第二章药物合成工艺路线的设计和选择

1、（一）工艺路线（一）工艺路线 l一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径 制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该 药物的工艺路线。药物的工艺路线。 l在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。线。 第一节第一节 概述概述 （二）工艺路线设计与选择的研究对象（二）工艺路线设计与选择的研究对象 l即将上市的新药即将上市的新药 在 新 药 研 究 的 初 期 阶

2、段 ， 对 研 究 中 新 药在 新 药 研 究 的 初 期 阶 段 ， 对 研 究 中 新 药 （investigational new drug，IND）的成本等经济问）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加在临床试验中显示出优异性质之后，便要加 紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确 定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、 最优化和降低生产成本放在首位。最优化和降低生产成

3、本放在首位。 l专利即将到期的药物专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺 路线显得尤为重要。路线显得尤为重要。 l产量大、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、 提高产

4、品质量、降低生产成本、减少环境污染，可提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可 为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 （一）合成路线设计的基本策略（一）合成路线设计的基本策略 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个 分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成 和半合成两类和半合成两类 。 l半合成（半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的）：由具有一定基本结构的 天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂天然产物经化学结构改造

5、和物理处理过程制得复杂 化合物的过程。化合物的过程。 l全合成（全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工）：以化学结构简单的化工 产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理 过程制得复杂化合物的过程过程制得复杂化合物的过程 。 第二节第二节 药物合成工艺路线的设计药物合成工艺路线的设计 一、合成路线设计的相关概念一、合成路线设计的相关概念 与此相应，合成路线的设计策略也分为两类与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。 l由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化

6、合物的衍生物时，通常根据原料合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线来制定合成路线 。 l由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略 N S H N O NH2 O COOH CH3 H H 头孢拉定 COOH H3CO H3C H 萘普生 （二）逆合成分析方法（二）逆合成分析方法 逆合成（逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行）的过程是

7、对目标分子进行 切断（切断（disconnection），寻找合成子（），寻找合成子（synthon）及）及 其合成等价物（其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。该）的过程。该 方法，由方法，由E.J. Corey于于1964年正式提出。年正式提出。 l切断（切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一）：目标化合物结构剖析的一 种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形 成碎片，进而推出合成所需要的原料。成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式切断的方式有均裂和异裂两

8、种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能能合的地方才能 切切”，合是目的，切是手段，与，合是目的，切是手段，与200余种常用的有余种常用的有 机反应相对应。机反应相对应。 l合成子（合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。元，包括电正性、电负性和自由基形式。 l合成等价物（合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。

9、功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例：以抗真菌药物克霉唑为例： N PhPh Cl N PhPh Cl + N N - PhPh Cl Cl HN N （三）逆合成方法的基本过程（三）逆合成方法的基本过程 l化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定 采用全合成或半合成策略。采用全合成或半合成策略。 l化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架） 和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引 入或转化的可能性之后，确定目标分子

10、的基本骨架，入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架， 这是合成路线设计的重要基础。这是合成路线设计的重要基础。 l目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本 骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转 化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整 个合成路线的设计关键步骤。个合成路线的设计关键步骤。 l合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，择合适的合成等价物

11、，再以此为目标分子进行切断， 寻找合成子与合成等价物。寻找合成子与合成等价物。 l重复上述过程，直至得到可购得的原料。重复上述过程，直至得到可购得的原料。 (2-10) 4 % HCl/NH4OH NH2 O HH H COOH O CH3 NS N . H2O . 2DMF TEA/CH3OH NH2 O H HH COOH O CH3 NS N NH2 O OOSi(CH3)3 H HH O CH3 NS N Cl O NH2 . HCl (CH3)3SiNH2CO N SN CH3 O HH (CH3)3Si H OSi(CH3)3O (2-11) (2-9) N SH2N CH3 O

12、COOH HH 吡啶 / l克霉唑的合成工艺路线设计：克霉唑的合成工艺路线设计： N Ph Ph Cl N PhPh Cl + PhPh Cl Cl Ph Ph Cl OH Cl OH + Ph-PhMgBr Cl OEt O l克霉唑中间体的其它合成路线：克霉唑中间体的其它合成路线： PCl5 C6H6/AlCl3 Cl Ph O PhCl Cl Cl C 6H6/AlCl3 Cl Cl O SOCl2 COOH Cl (2-6) PhPh Cl Cl l在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种 构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换构建

13、骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换 和消除，官能团的保护与去保护等；和消除，官能团的保护与去保护等； l若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。在整个工艺路线中的位置等问题。 l合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯 求源法；求源法； l在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类 型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原 料。料。 （一）追溯求源法的基本内容与基本步骤

14、（一）追溯求源法的基本内容与基本步骤 l追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化 学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法， 又称倒推法或逆向合成分析。又称倒推法或逆向合成分析。 l常见的切断部位：药物分子中常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳等碳 -杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。 在在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近 的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是的部位作为切

15、断部位，由于该基团的活化作用，是 合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形 成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独 立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运 用才能装配起来。用才能装配起来。 一、追溯求源法一、追溯求源法 （二）追溯求源法的实例分析（二）追溯求源法的实例分析（1） 抗真菌药益康唑（抗真菌药益康唑（econazole, 2-29） l益康唑分子中有益康唑分子中有C-O和和C-N两个碳两个碳-杂键的部位，可从杂键的部位，可从 a、b两处追

16、溯其合成的前一步中间体。两处追溯其合成的前一步中间体。 l按虚线按虚线a处断开，前体为对氯甲基氯苯和处断开，前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯二氯 苯基苯基)-2-(1-咪唑基咪唑基)乙醇（乙醇（2-30）；）； l剖析（剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开）的结构，进一步追溯求源，断开C-N 键，（键，（2-30）的前体为）的前体为1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-氯代乙醇氯代乙醇 （2-31）和咪唑。）和咪唑。 l按虚线按虚线b处断开，（处断开，（2-29）的前体则为）的前体则为2-(4-氯苯甲氯苯甲 氧基氧基)-2-(2,4-二氯苯二氯苯) 氯乙烷（氯乙烷（2-32）和咪

17、唑，（）和咪唑，（2- 32）的前体为对氯甲基氯苯和（）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。）。 l这样（这样（2-29）的合成有）的合成有a、b两种连接方法；两种连接方法； C-O键键 与与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。 若用上述若用上述b法拆键，（法拆键，（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性）与对氯甲基氯苯在碱性 试剂存在下反应制备中间体（试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免）时，不可避免 地将发生（地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；从）的自身分子间的烷基化反应；从 而使反应复杂化，降低（而使反应复杂化，降低（2-

18、32）的收率。因此，采）的收率。因此，采 用先形成用先形成C-N键，然后再形成键，然后再形成C-O键的键的a法连接装配法连接装配 更为有利。更为有利。 l再剖析（再剖析（2-31），它是一个仲醇，可由相应的酮还），它是一个仲醇，可由相应的酮还 原制得。故其前体化合物为原制得。故其前体化合物为a-氯代氯代-2,4-二氯苯乙酮二氯苯乙酮 （2-33），它可由），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经二氯苯与氯乙酰氯经Friedel- Crafts反应制得。反应制得。 l而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经 重氮化、重氮化、Sandmeyer反应制得反应

19、制得 。 l对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以 间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的）的 合成路线可设计如下：合成路线可设计如下： （三）追溯求源法的实例分析（三）追溯求源法的实例分析（2） N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂 l血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一类安全有效）是一类安全有效 的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，大多数属于的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，大多数属于 N-羧烷基二肽结构。羧烷基二肽结构。 lN-羧烷基

20、二肽型羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物，抑制剂都是多手性中心化合物， 其中其中N-羧烷基部分中的手性中心为（羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。）构型。 l根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合 成策略的中心，对成策略的中心，对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成羧烷基二肽有两种基本的逆合成 分析切断法。按切断法分析切断法。按切断法a可得到可得到N-羧烷基和二肽两部羧烷基和二肽两部 分，核心反应是构建分，核心反应是构建N-羧烷基中（羧烷基中（S）构型的手性中）构型的手性中 心。按切断法心。按切断法b可得到可得到2-氨基氨基-4-苯丁

21、酸或苯丁酸或2-氨基戊酸氨基戊酸 与与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸 残基中的（残基中的（S）构型的手性中心。）构型的手性中心。 l切断法切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立 体选择性反应构建新手性中心；而按切断法体选择性反应构建新手性中心；而按切断法b涉及涉及2- 氨基氨基-4-苯丁酸或苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促 反应，因此，反应，因此，ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆抑制剂的合成策略绝大多数采用逆 合成分析切断法合成分析切断法a。 l切

22、断法切断法a合成合成N-羧烷基二肽型羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法抑制剂的具体方法 有以下四种方法：有以下四种方法： （1）对映选择性）对映选择性Michael加成反应合成法加成反应合成法 lMichael加成得到（加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度）构型产物（优势），溶解度 不同分离。不同分离。Pd-C催化氢化转化为化合物（催化氢化转化为化合物（2-49），光），光 气作用与气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。）。 （2）非对映选择性还原胺化反应）非对映选择性还原胺化反应 l2-氧代氧代-4-苯丁酸乙酯（苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的

23、二肽（）和光学纯的二肽（2-53） 在在3分子筛和分子筛和Raney镍催化下，经镍催化下，经Schiff碱进行还原碱进行还原 胺化制备（胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（）构型的赖诺普利（2-41）的前体）的前体 （2-54），（），（S,S,S）：（）：（R,S,S）= 95：5。 （3）立体特异性的）立体特异性的SN2 N-烷化反应烷化反应 l利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型）构型 a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（）与（S,S）-二二 肽（肽（2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性）在三乙胺存在下

24、进行立体特异性SN2 N-烷烷 化反应，使（化反应，使（2-55）的（）的（R）构型手性中心基本实现）构型手性中心基本实现 完全的构型翻转，构建完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（羧烷基中手性所需的（S） 构型，再经脱叔丁基得到（构型，再经脱叔丁基得到（S,S,S）构型的依那普利）构型的依那普利 （2-40）。）。 （4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构 l消旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物消旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物 （2-59），转化为盐酸盐（），转化为盐酸盐（2-60），并利用溶解度的），并利用溶解度

25、的 差异分离出所需的（差异分离出所需的（S,S）异构体，经中和和重结晶）异构体，经中和和重结晶 得到重要中间体（得到重要中间体（2-49）。）。 （一）分子对称法的基本内容与基本步骤（一）分子对称法的基本内容与基本步骤 l分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析 时 ， 常 发 现 存 在 分 子 对 称 性 （时 ， 常 发 现 存 在 分 子 对 称 性 （ m o l e c u l a r symmetry），具有分子对称性的化合物往往可由），具有分子对称性的化合物往往可由 两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同两个相同的分子经化学

26、合成反应制得，或可以在同 一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 l分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合 成工艺路线设计中可采用的方法。成工艺路线设计中可采用的方法。 l常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切 断。断。 二、分子对称法二、分子对称法 （二）分子对称法的实例分析（二）分子对称法的实例分析（1） 骨骼肌松弛药肌安松（骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22） l内消旋内消旋3,4-双双(对对-二甲胺基苯基二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐已

27、烷双碘甲烷盐 （三）分子对称法的实例分析（三）分子对称法的实例分析（2） 川芎嗪（川芎嗪（ligustrazine，2-23） l从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾 病、冠心病、心绞痛。病、冠心病、心绞痛。 l根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基氨基 丁酮丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式）为原料，经互变异构两分子烯醇式 原料自身缩合，再氧化制得（原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。）。 （四）分子对称法的实例分析（四）分子对称法的实例分析（3） 姜黄素（姜黄素（curcum

28、in，2-38） l食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 l2,4-戊二酮（戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用）和香兰醛在硼酐催化下，应用 Claisen-Schmidt反应一步合成。反应一步合成。 谢谢 谢谢 （一）模拟类推法的基本内容与注意事项（一）模拟类推法的基本内容与注意事项 l模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难 的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路 线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进线设计。从初步的设想开始，通过文献

29、调研，改进 他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设 计。计。 l在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必 须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学 活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和 对有关化学反应的了解。对有关化学反应的了解。 三、模拟类推法三、模拟类推法 （二）模拟类推法的实例分析（二）模拟类推法的实例分析（1） 喹诺酮类抗菌药的合成工艺喹诺酮类抗菌药的合成工艺 l喹诺酮类药物是极为重要合成抗

30、菌药，其发展十分喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分 迅速。迅速。 l喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯 胺为原料，构建吡酮酸环。胺为原料，构建吡酮酸环。 l构建方法是在诺氟沙星（构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环）和环 丙沙星（丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成）等早期品种的合成 经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应 用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星 （fleroxacin，

31、2-87）和加替沙星（）和加替沙星（gatifloxacin，2- 88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两 种主要方法。种主要方法。 l诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： l氟罗沙星和加替沙星的类比分析：氟罗沙星和加替沙星的类比分析： N OH OO F N HN N OH OO F N HN norfloxacinciprofloxacin N OH OO F N N N OH OO F N HN fleroxacingatifloxacin FFO l取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法取代芳胺与乙氧基

32、亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法 合成诺氟沙星和氟罗沙星：合成诺氟沙星和氟罗沙星： F NN COOH O C2H5NH (2-85) (2-89) (2-90) C2H5Br/K2CO3/DMF F ClN OH COOC2H5 (C6H5)2O F Cl NH2 N EtOOCCOOEt H F Cl EMME F ClN COOH O C2H5 N N H H / NaOH 吡啶 诺氟沙星：诺氟沙星： 氟罗沙星：氟罗沙星： l取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和 加替沙星：加替沙星： 环丙沙星（环丙沙星（1）：）： 吡啶 (2-92) NH

33、/ /DMFHN CF3COOH/HCl NaH SOCl2 COOH Cl Cl F COCl Cl Cl F COOCH3 N H ClCl FCO2CH3 O N H F ClN O CO2CH3 F ClN O COOH (2-93) F NN COOH O NH (2-86) 加替沙星（加替沙星（1）：）： 加替沙星（加替沙星（2）：）： （二）模拟类推法的实例分析（二）模拟类推法的实例分析（2） 祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺 l祛痰药杜鹃素（祛痰药杜鹃素（farreol，2-70）和紫花杜鹃素）和紫花杜鹃素 （matteucinol，2-71

34、）都属于二氢黄酮类化合物。）都属于二氢黄酮类化合物。 因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设 计。计。 l结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前 就已具备的。就已具备的。 l它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进 行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中 间体（间体（2-72）制备（）制备（2-70）和（）和（2-71） 杜鹃素和紫花杜鹃素：杜鹃素和紫花杜鹃素： ROCHO/H3BO3 CH3CN/

35、ZnCl2 CH3 H3C OH HOO O OR (2-70): R = H (2-71): R = CH3 CH3 H3C OH HOOH O OR (2-72) CH3 H3C OH HOOH CH3 O CH3 H3C OH HOOH RO COCl /AlCl3 or RO COOH / 多聚磷酸 （一）理想工艺路线的特点：（一）理想工艺路线的特点： l化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线 要简短；要简短； l所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供 应；应； l中间体容易提纯，质量符

36、合要求，最好是多步反应中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应 连续操作；连续操作； 第三节第三节 药物合成工艺路线的评价药物合成工艺路线的评价 与选择与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准一、药物合成工艺路线的评价标准 l反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； l设备条件要求不苛刻；设备条件要求不苛刻； l“三废三废”少且易于治理；少且易于治理； l操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； l收率最佳、成本最低、经济效益最好。收率最佳、成本最低、经济效益最好。 （二）实例分析：（二）实例分析： l非甾体抗炎

37、镇痛药布洛芬（非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，）的合成工艺路线， 按照原料不同可归纳为按照原料不同可归纳为5类类27条。条。 （1）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：条： 第3条路线 第3条路线 路线-3: Darzens反应 （1）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：条： 路线-7: 绿色路线 路线-10: 简便 （2）以异丁基苯为原料直接形成）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有键，共有7条路线条路线 ： （3）以）以4-异丁基苯丙酮的异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：条路线，需特殊试

38、剂： （4）以）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂： （5）以）以4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原异丁基甲苯为原 料料 ： l六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合个化合 物都是以它为原料合成的。物都是以它为原料合成的。 l从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯直接形成碳异丁基苯直接形成碳-碳键的第碳键的第3条路线最为简洁。条路线最为简洁。 l从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁

39、基苯为原料的第丁基苯为原料的第3条路线被确认为工业化路线。条路线被确认为工业化路线。 l总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。材料供应等问题。 l通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合

40、理的合成路线，并制合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。定出具体的实验室工艺研究方案。 l当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 l在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。评价与选择有一定的指导意义。 二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的

41、选择 （一）化学反应类型的选择（一）化学反应类型的选择 ： l在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的 合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应 组成，因此首先要了解化学反应的类型。组成，因此首先要了解化学反应的类型。 l例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列 化学反应可能被采用：化学反应可能被采用： （1）Gattermann 反应反应 （2）Gattermann-Koch反应反应 （3）Friedel-Crafts反应反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟

42、化甲酰氯为酰化剂，在三氟化 硼催化下向苯环上引入醛基，收率在硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。之间。 （4）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel- Crafts反应，收率约在反应，收率约在60%左右。左右。 （5） Vilsmeier反应，收率反应，收率70%80%。 （6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率 仅仅30%35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本 身易聚合的缘故。身易聚合的缘故。 （7）应用）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。反应在酚类

43、化合物的苯环上引入醛基。 甲酰化发生在羟基的邻位或对位。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。 l在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有 不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个 官能团也可有不同的方法。官能团也可有不同的方法。 l同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即 “平顶型平顶型” 反应和反应和“尖顶型尖顶型”反应。反应。 l对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化 就会使收率下降，副反应增

44、多；尖顶型反应往往与安就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安 全生产技术、全生产技术、“三废三废”防治、设备条件等密切相关。防治、设备条件等密切相关。 l如上述例（如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基， 反应时间需反应时间需20 h以上，副反应多、收率低、产品又以上，副反应多、收率低、产品又 易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。 工业生产倾向采用工业生产倾向采用“平顶型平顶型”类型反应，工艺操作类型反应，工艺操作 条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严

45、重影响产 品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。 l例（例（7）应用）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产反应合成香兰醛，这是工业生产 香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个 “平顶型平顶型”反应的例子。反应的例子。 l因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究 方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设 计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底 属于属于“平顶

46、型平顶型”还是属于还是属于“尖顶型尖顶型”，为工艺设备，为工艺设备 设计积累必要的实验数据。设计积累必要的实验数据。 l当然这个原则不是一成不变的，对于当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型尖顶型”反反 应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。 例（例（2）Gattermann-Koch反应，属反应，属“尖顶型尖顶型”反反 应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料 低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制， 已为工业生产所采用。已为工业生产所采用。

47、 l氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对 硝基苯乙酮的反应也属于硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型尖顶型”反应，也已成反应，也已成 功地用于工业生产。功地用于工业生产。 （二）合成步骤和总收率（二）合成步骤和总收率 ： l理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作 简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反 应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线 效率的最直接的方法。这里有效率的最直接的方法。这里有“直线方

48、式直线方式”和和“汇汇 聚方式聚方式”两种主要的装配方式。两种主要的装配方式。 l在在“直线方式直线方式”（linear synthesis 或或 sequential approach）中，一个由）中，一个由A、B、C、J等单元组等单元组 成的产物，从成的产物，从A单元开始，然后加上单元开始，然后加上B，在所得的，在所得的 产物产物A-B上再加上上再加上C，如此下去，直到完成。，如此下去，直到完成。 l由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 %，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤 多的直线方式，必

49、然要求大量的起始原料多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。当。当A 接上分子量相似的接上分子量相似的B得到产物得到产物A-B时，即使用重量时，即使用重量 收率表示虽有所增加，但越到后来，当收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的的 分子量变得比要接上的分子量变得比要接上的E、F、G大得多时，产大得多时，产 品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得 量非常少。量非常少。 l另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的 加入，产物加入，产物AJ将会变得愈来愈珍贵。将会变得愈来愈珍贵。 l因此，通

50、常倾向于采用另一种装配方式即因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方汇聚方 式式”（convergent synthesis或或 parallel approach） 。 l先以直线方式分别构成先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等等 各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策 略就有可能分别积累相当数量的略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等 等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时， 可望获得良好收率。可望获得良好收率。 l汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶

51、然损失一个汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个 批号的中间体，比如批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个单元，也不至于对整个 路线造成灾难性损失。路线造成灾难性损失。 l在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两 个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们 结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合 成路线有利得多。成路线有利得多。 l同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。 l假定每步的收率都为假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率时的两种方式的总收率 ， 经过经过9步直线式路线，总收率为步直线式路线，总收率为(0.90)9 100% = 38.74% 。 l 如采用如下的汇聚式路线仅有如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应，总收步连续反应，总收 率为率为(0.90)5100% = 59.05%。 （三）原辅材料供应（三）原辅材料供应 ： l没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。没有稳