支气管哮喘的发病机制、临床表现、诊断与治疗

1、 邵逸夫医院 洪武军 贝多芬贝多芬 1770-1827 一一 代代 歌歌 后后 邓邓 丽丽 君君 全球哮喘患病率差异大：全球哮喘患病率差异大： l新西兰新西兰:11%:11% l欧洲欧洲 : 13.5% : 13.5% l太平洋岛屿：太平洋岛屿：65%65% l中国中国:1%-4%:1%-4%* * 普遍规律：普遍规律： l城市高于农村城市高于农村* * l儿童多于成人儿童多于成人* * l中国估计有哮喘患中国估计有哮喘患 者约者约15001500万万# # l全球保守估计至少全球保守估计至少 有哮喘患者有哮喘患者1 1亿以亿以 上上 l支气管哮喘(bronchial asthma，简 称哮喘

2、)是由多种细胞(如嗜酸性 粒细胞、肥大细胞、T细胞、中 性粒细胞、气道上皮细胞等)和 细胞组分参与的气道慢性炎症性 疾病。 l这种慢性炎症导致气道反应性的 增加，通常出现广泛多变的可逆 性气流受限，并引起反复发作性 的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症 状，常在夜间和(或)清晨发作、 加剧，多数患者可自行缓解或经 治疗缓解。 l全球哮喘防治创议 l(global initiative for lasthma，GINA)。 lGINA目前已成为防 l治哮喘的重要指南。 l1.遗传因素 多基因遗传 l2.吸入变应原 花粉 、尘螨 、 l 真菌 、皮毛 l3.呼吸道感染 l4.有害气体 油漆 l5.职业性因

3、素 化工 l6.饮食因素 鱼、虾、蟹、蛋、 l 牛奶 l7.药物因素 阿司匹林 l8.空气因素 二氧化硫 l9.冷空气 l10.运动过度 l11.气候改变 l12.精神因素 忧郁 、生气、恐慌 l13.内分泌因素 月经 、妊娠 l (一)免疫学机制 l (二)气道炎症 气道慢性炎症被 认为是哮喘的本质 l(三)气道高反应性 (AHR) l airway hyperresponsiveness l(四)神经机制 （一）免疫与变态反应 抗原- 激活T细胞，产生白细胞介素(IL-4， IL-5，IL-10和IL-13) 激活B淋巴细胞 -IgE-多种细 胞产生介质 -气道收缩 、炎症 Immedia

4、te asthmatic response l(二）气道炎症 l肥大细胞 、嗜酸性粒细胞 、T淋 巴细胞 ,50多种炎症介质 、 20多 种细胞因子。 相互作用构成复杂 的网络 ，使气道反应性增高 、 气道收缩 、粘液分泌增加 、血 管渗出增多 。 lLate asthmatic response l如组胺、前列腺素(PG)、白三烯 (LT)、血小板活化因子(PAF)；嗜 酸性粒细胞趋化因子(ECFA)、 中性粒细胞趋化因子(NCFA)、 血栓素(TX)、内皮素1及基质 金属蛋白酶(MMP)、转移生长因 子(TGF- ）、粘附分子(AMs) 嗜中性细胞 T 淋巴细胞 嗜酸性细胞 抗原抗原 图：

5、新型平喘药研制途径 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断剂 钾通道开放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂 巨噬细胞 肥大细胞 . . . . 感觉神经 传导神经 上皮脱落 上皮下纤维化 平滑肌 粘液栓 血管扩张 新血管形成 血浆渗漏 l是指在吸入少量刺激物或变应原 后 ，正常人的气道并不发生收缩 反应或仅发生微弱的反应 ，而某 些病人的气道则发生异常性的过 度收缩反应 ，引起气道的管腔狭 窄和气道阻力的明显增加 ，这就 是气道高反应性 。 l2肾上腺素受体功能低下 l胆碱能神经功能亢进 l非肾上腺素能非胆碱能 (NANC) 神经失调 平

6、滑肌平滑肌 上皮上皮 肺泡隔肺泡隔 健康人的气道健康人的气道 上皮脱落，受损上皮脱落，受损 炎症，水肿炎症，水肿 粘液，血浆渗出粘液，血浆渗出 哮喘病人的气道哮喘病人的气道 Barnes PJ 平滑肌痉挛平滑肌痉挛 l支气管壁增厚、粘膜肿胀充血，纤毛 上皮细胞脱落，杯状细胞增殖及支气 管分泌物增加。气道上皮下有肥大细 胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、 淋巴细胞与中性粒细胞浸润。 l支气管平滑肌肌层肥厚，气道上 皮细胞下纤维化、基底膜增厚等， 导致气道重构 l 一、症状 l为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸 困难或发作性胸闷和咳嗽。 l哮喘症状可在数分钟 l内发作，经数小时至 l数天，用支气管舒张

7、l药或自行缓解。 l有时咳嗽可为唯一的症状(咳嗽 l变异型哮喘)。 l在夜间及凌晨发作和加重常是哮 喘的特征之一。 l有些表现为运动时出现胸闷、咳 嗽和呼吸困难。(运动性哮喘)。 l有广泛的哮鸣音，呼气音延长; l非常严重哮喘发作，哮鸣音可不 出现，称为寂静胸(silent chest)。 心率增快、奇脉、胸腹反常运动 和发绀。非发作期体检可无异常。 l(一)痰液检查 较多嗜酸性粒细胞。 l(二)呼吸功能检查 l.通气功能检测：在哮喘发作时呈阻 塞性通气功能障碍， 2支气管激发试验，激发剂为乙 酰甲胆碱、组胺, 如FEV1下降 20，可诊断为激发试验阳性。 l3支气管舒张试验 沙丁胺 醇等，

8、如FEVl较用药前增加15 ，且其绝对值增加200ml，可 诊断为舒张试验阳性。 l4PEF及其变异率测定 l若昼夜(或凌晨与下午)PEF变异率 20， l(三)动脉血气分析 l严重发作时可PaO2降低。PaC02下 降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。 l如重症哮喘，病情进一步发展，气 道阻塞严重，缺氧加重并出现C02 潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸 中毒。 l(四)胸部X线检查 l 在哮喘发作早期可见两肺透亮 度增加, 呈过度充气状态；要注 意气胸或纵隔 l气肿等并发症 l的存在。 l(五)特异性变应原的检测 l1.体外检测 可检测患者的特异性IgE l2.在体试验 l皮肤变应原测试：用于

9、指导避 免变应原接触和脱敏治疗 l吸入变应原测试：该检验有一 定的危险性，在 l体试验应尽量防 l止发生过敏反应。 l一、诊断标准 l 1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽， 多与接触变应原、冷空气，物理、化 学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运 动等有关。 l 2发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、 以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 l 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 l4除外其他疾病所引起的喘息、气 急、胸闷和咳嗽。 l5临床表现不典型者(如无明显喘 息或体征)至少应有下列三项中的一 项：支气管激发试验或运动试验 阳性；支气管舒张试验阳性； 昼夜PEF变异率20。 符合l4 条或4、5条者，

10、可以诊断为支气管 哮喘。 l1急性发作期 是指气促、咳嗽、 胸闷等症状突然发生或加剧，常 有呼吸困难，常因接触变应原等 刺激物或治疗不当所致。 l 2慢性持续期 在相当长的时 间内仍有不同频度和(或)不同程 度地出现症状(喘息、咳嗽、胸 闷等） l3缓解期 系指经过治疗或未经 治疗症状、体征消失，肺功能恢 复到急性发作前水平，并维持4 周以上 l轻度 l中度 l重度 l危重度（频临呼吸停止） (GINA 2002) 临床特点 轻度 中度 重度 危重 气促 走路/ 可平卧 讲话/ 喜坐 休息/ 端坐呼吸 讲话方式 连续成句 常有中断 单字 精神状态 可有烦躁 常有烦躁 常有烦躁 嗜睡或模糊 呼吸

11、频率 增加 增加 常30 次/分 辅 助 呼 吸 肌 肉 和 三 凹征 多无 常有 常有 反常呼吸 喘鸣 中度，常在 呼气末 响亮 通常响亮 消失 哮喘急性发作分度的诊断标准(1) 临床特点 轻度 中度 重度 危重 脉率(BPM) 120 次 变慢 奇脉 无（25 mmHg） 消失，提示呼 吸肌肉疲劳 使用2激动 剂后 PEF 占正 常预计值或本 人平素最高值 % 80% 60%80% 60%或 100LPM 或维持作 用时间60 (mmHg) 60, 可有发绀 PaCO2 45 (mmHg) 45,可能 有呼衰 SaO2%(空气) 95% 91%-95% 90% 哮喘急性发作分度的诊断标准(

12、2) Classification of Asthma Severity by Clinical Features Before Treatment Intermittent Symptoms less than once a week Brief exacerbations Nocturnal symptoms not more than twice a month FEV1 or PEF 80% predicted PEF or FEV1 variability 20% Mild Persistent Symptoms more than once a week but less than

13、 once a day Exacerbations may affect activity and sleep Nocturnal symptoms more than twice a month FEV1 or PEF 80% predicted PEF or FEV1 variability 30% Severe Persistent Symptoms daily Frequent exacerbations Frequent nocturnal asthma symptoms Limitation of physical activities FEV1 or PEF 60% predic

14、ted PEF or FEV1 variability 30% l第1级：间歇发作 出现症状小于每周1次；短暂加重；夜间症 状每月小于2次；PEF或FEV1大于/等于80% 预计值，PEF/FEV1变异率小于20% l第2级：轻度持续 症状大于/等于每周1次，但小于每天1次； 可影响运动和睡眠，夜间症状大于每月2 次；PEF或FEV1大于/等于80%预计值， PEF/ FEV1变异率20-30% l第3级：中度持续 每日有症状；加重影响活动/睡眠；夜间 症状大于每周1次;PEF或FEV1为预计值 的60-80%，PEF/ FEV1变异率30% l第4级：重度持续 每日有症状；频繁加重；夜间症状

15、频繁； 体力活动受限,PEF或FEV1 预计值的 60%，PEF/ FEV1变异率30% l一、心源性哮喘 常见于左心衰竭 l二、喘息型慢性支气管炎 l 实际上为慢性支气管炎合并哮喘 l三、支气管肺癌 l四、变态反应性肺浸润 见于 热带嗜酸性粒细胞增多症、单纯性 肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性变 应性肺泡炎等。 l并发症 : l气胸、纵隔气肿、肺不张； l慢性支气管炎、肺气肿和肺源性 心脏病； l长期反复发作 l病情逐渐加重 l常需要急诊或住院 l肺功能逐渐下降 l药物的不良反应 最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状 最少的(不常有的)哮喘发作(加重) 无急诊就医 最少(或无)需用 2激动剂

16、 无活动受限，包括运动 PEF变异率20% (接近)正常PEF 最少的(或无)药物副作用 Global Initiative for Asthma 2002 l一、脱离变应原 l二、药物治疗 治疗哮喘药物 主要分为两类： l (一)缓解哮喘发作 此类药的 主要作用为舒张支气管，故也称 支气管舒张药。 l 1 2 2 肾上腺素受体激动剂(简 称： 2 2受体激动剂) 2 2受体激动 剂主要通过作用于呼吸道的 2 2受 体，激活腺苷酸环化酶，使细胞 内的环磷腺苷(cAMP)含量增加， 游离Ca2+减少，从而松弛支气管 平滑肌，是控制哮喘急性发作症 状的首选药物。 交感神经释放去甲肾上腺素交感神经释

17、放去甲肾上腺素 去甲肾上腺素激活去甲肾上腺素激活- -肾上腺素能受体肾上腺素能受体 腺苷酸环化酶释放腺苷酸环化酶释放 催化催化ATP 转变成转变成 cAMP 增加了增加了cAMP含量含量 抑制肥大细胞脱颗粒抑制肥大细胞脱颗粒 松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌 增强粘液的清除功能增强粘液的清除功能 抑制炎症抑制炎症 支气管舒张支气管舒张 2. 2 2激动剂激动剂 的作用机理的作用机理 l常用的短效 2 2 受体激动剂有 l沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林 (terbutaline),作用时间约为4-6小时。 l长效 2 2受体激动剂有 l福莫特罗(formoterol)、沙美特罗 (s

18、almeferol)及丙卡 l特罗(procaterol)，作 l用时间为1012小时。 l用药方法可采用吸入，包括定量 气雾剂(MDl)吸入、干粉吸入、 持续雾化吸入等，也可采用口服 或静脉注射。 l首选吸入法， l不良反应： l心悸、 l骨骼肌震颤等 l2抗胆碱药 吸入抗胆碱药(异丙 托溴胺，ipratropine bromide）为胆碱能 l（M受体)拮抗剂，可以阻断节后迷走 神经通路，降低迷走神经兴奋性而起 舒张支气管作用， l并有减少痰液 l分泌的作用， l 3茶碱类 茶碱类抑制磷酸 二酯酶，提高平滑肌细胞内的 cAMP浓度，松弛支气管平滑肌， l 口服给药：包括氨茶碱和控(缓) 释

19、茶碱， l其安全有效浓度 l为6-15ugm1 l静脉注射氨茶碱首次剂量为4-6mg/kg 注射速度不超过0.25mg(kgmin)， 静脉滴注维持量为0.60.8mg(kgh) 日注射量一般不超过1.0g。 l不良反应为恶心、呕吐、心动过速、 心律失常、血压下降及多尿，偶可兴 奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至 死亡。 l (二)控制哮喘发作 此类药物主 要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗 炎药 l1糖皮质激素 当前控制哮喘发 作最有效的药物。主要作用机制 是抑制炎症细胞的迁移和活化； 抑制细胞因子的生成；抑制炎症 介质的释放；增强平滑肌细胞 2 2 受体的反应性。 l常用吸人药物有 倍氯米 松(b

20、eclomethasone，BDP)、布地 奈德(budesonide)、氟替卡松 (fluticasone)、 l口服剂：强的松、 l强的松龙。 静脉 l用药：氢化可的松， l甲泼尼龙 l2白三烯（LT）调节剂 通过调节 LT的生物活性而发挥抗炎作用。同 时也具有舒张支气管平滑肌的作用。 常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎 鲁司特(zafirlukast)20mg、每日2次， 或孟鲁司特(montelukast) l10mg、每天1次。 l3色苷酸钠及尼多酸钠 是非糖皮质 激素抗炎药物。可部分抑制IgE介导的 肥大细胞释收介质，对其他炎症细胞 释放介质亦有选择性抑制作用。 l4其他药物 酮替酚

21、(ketotifen)和新一 代组胺Hl受体拮抗剂 l阿司咪唑、曲尼斯特、 l氯雷他定 l 1.轻度 每日定时吸人糖皮质 激素(200500ug BDP)。出现症 状时吸入短效 2 2受体激动剂，可 间断吸人。效果不佳时可加用口 服 2 2受体激动剂控释片或小量茶 碱控释片(200mgd)或加用抗胆 碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。 l2中度 吸人剂量一般为 每日500-1000 ug BDP；规则吸入 2 2受体激动剂或联合抗胆碱药吸 入或口服长效 2 2受体激动剂。亦 可加用口服LT拮抗剂，若不能缓 解，可持续雾化吸人 2 2受体激动 剂(或联合用抗胆碱药吸入)，或口 服糖皮质激素(60mgd

22、)。必要 时可用氨茶碱静脉注射。 l 3重度至危重度 持续雾化吸人 2 2 受体激动剂，或合并抗胆碱药；或静 脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇，加用口服 LT拮抗剂。静脉滴注糖皮质激素如 琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞 米松(剂量见前)。待病情得到控制和 缓解后(一般35天)，改为口服给药。 l注意维持水、电解质平衡，纠正 酸碱失衡，当pH值1000 g BDP或等剂量或等剂量) 或吸入激素或吸入激素(500-1000 g BDP或等剂量或等剂量)加上白三烯加上白三烯 调节剂调节剂 哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年 Step4 重度持续重度持续 吸入激素吸入激素(1000 g BDP或等剂量或等剂量)加上长效加上长效 吸入型吸入型 2受体激动剂受体激动剂 根据病情需要，加用以根据病情需要，加用以 下一种或几种药物下一种或几种药物 缓释茶碱缓释茶碱 白三烯调节剂白三烯调节剂 长效口服长效口服 2受体激动剂受体激动剂 口服激素口服激