第9章 抗肿瘤药

1、 掌握掌握 熟悉熟悉 了解了解 掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨 蝶呤的化学结构、理化性质及用途。熟练蝶呤的化学结构、理化性质及用途。熟练 应用该类药物的结构特点和性质，解决药应用该类药物的结构特点和性质，解决药 物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉抗肿瘤药物的分类、生物烷化剂和抗熟悉抗肿瘤药物的分类、生物烷化剂和抗 代谢抗肿瘤药的结构类型，熟悉常用生物代谢抗肿瘤药的结构类型，熟悉常用生物 烷化剂和抗代谢抗肿瘤药的结构特点、作烷化剂和抗代谢抗肿瘤药的结构特点、作 用特点。用特点。 了解天然抗肿瘤药物和金属抗肿

2、瘤药物及了解天然抗肿瘤药物和金属抗肿瘤药物及 生物烷化剂、抗代谢抗肿瘤药的作用机理；生物烷化剂、抗代谢抗肿瘤药的作用机理； 学会认识药物的结构及疗效之间的关系。学会认识药物的结构及疗效之间的关系。 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 学以致用学以致用 重点重点 难点难点 环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲 氨蝶呤的名称、化学结构、理化性氨蝶呤的名称、化学结构、理化性 质、临床用途。质、临床用途。 典型药物的化学结构和结构特点。典型药物的化学结构和结构特点。 学习要求学习要求 授课内容授课内容

3、重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 概述概述 第一节第一节 第二节第二节 生物烷化剂生物烷化剂 抗代谢药物抗代谢药物 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用 第三节第三节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 第四节第四节 抗肿瘤植物药有效成抗肿瘤植物药有效成 分及其衍生物分及其衍生物 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 概述 严重威胁人类健严重威胁人类健 康的常见病和多康的常见病和多 发病；发病； 死亡率第二位死亡率第二位 -仅次于心脑仅次于心脑 血管疾病血管疾病 肿瘤定义肿瘤定义 肿瘤现状肿

4、瘤现状 肿瘤治疗肿瘤治疗 化疗作用化疗作用 药物分类药物分类 1、肿瘤定义 细胞或变异细胞的异常增殖细胞或变异细胞的异常增殖 形成的肿块；形成的肿块； 良性者称瘤：包在荚膜内，良性者称瘤：包在荚膜内， 增值慢，不转移；增值慢，不转移； 恶性肿瘤恶性肿瘤 ：不包在荚膜内，：不包在荚膜内， 增值快，转移；增值快，转移； CancerCancer：螃蟹（汉译）。异：螃蟹（汉译）。异 常细胞的失控生长，无限制常细胞的失控生长，无限制 地向外周扩散、浸润。地向外周扩散、浸润。 恶性肿瘤的一个定义特征是快速产生异常恶性肿瘤的一个定义特征是快速产生异常 细胞，这些细胞超越其通常边界生长，并细胞，这些细胞超越

5、其通常边界生长，并 可侵袭身体的比邻部位和扩散到其他器官。可侵袭身体的比邻部位和扩散到其他器官。 2、肿瘤现状 20202020年年全世界全世界癌症发病率将比现在癌症发病率将比现在增加增加50%50%。 新患者由每年新患者由每年10001000万增到万增到15001500万，死亡数由万，死亡数由 每年每年600600万增至万增至1000 1000 万。万。 目前目前我国我国每年癌症的发病人数约为每年癌症的发病人数约为200200万，死万，死 于癌症的人数超过于癌症的人数超过140140万。万。 我国我国恶性肿瘤排行恶性肿瘤排行：肺癌、肝癌、胃癌、食管肺癌、肝癌、胃癌、食管 癌、结直肠癌、乳腺癌

6、、宫颈癌及鼻咽癌。癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌及鼻咽癌。 每年的每年的4 4月月1515日到日到4 4月月2222日是日是“全国抗癌宣传周全国抗癌宣传周” 3、肿瘤治疗 手手 术术 治治 疗疗 化化 学学 治治 疗疗 放放 射射 治治 疗疗 生生 物物 治治 疗疗 其其 它它 治治 疗疗 肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法 4、化学治疗的作用 用用化学药物化学药物治疗肿瘤。治疗肿瘤。 强调综合治疗，主要作用有以下三方面：强调综合治疗，主要作用有以下三方面： 1 1、根治性治疗手段；根治性治疗手段； 2 2、术后辅助化疗；术后辅助化疗； 3 3、晚期肿瘤病人姑息性治疗手段。晚期肿瘤病人姑息性治疗手段。

7、 5、药物分类 一）一）. .生物烷化剂生物烷化剂：氮芥：氮芥 二）二）. .抗代谢药物：氟尿嘧啶抗代谢药物：氟尿嘧啶 三）三）. .抗肿瘤抗生素：阿霉素抗肿瘤抗生素：阿霉素 四）四）. .抗肿瘤的植物药有效成分及其抗肿瘤的植物药有效成分及其 衍生物：紫杉醇衍生物：紫杉醇 按照作用原理和来源分为：按照作用原理和来源分为： 一）一）. .干扰干扰DNADNA合成的药物：合成的药物：5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 二）二）. .直接作用于直接作用于DNADNA的药物：环磷酰胺的药物：环磷酰胺 三）三）. .作用于作用于RNARNA合成的药物：放线菌素合成的药物：放线菌素D D 四）四）. .干扰微管蛋白

8、合成的药物：紫杉醇干扰微管蛋白合成的药物：紫杉醇 五）五）. .基于肿瘤信号传导分子为靶点的药物：喜树碱基于肿瘤信号传导分子为靶点的药物：喜树碱 六）六）. .表观遗传学类抗肿瘤药物：地西他滨表观遗传学类抗肿瘤药物：地西他滨 按照作用机制分为：按照作用机制分为： 药物在体内能形成药物在体内能形成缺电子活缺电子活 泼中间体或其他具有活泼的亲泼中间体或其他具有活泼的亲 电性基团电性基团的化合物，进而与肿的化合物，进而与肿 瘤细胞的生物大分子（，瘤细胞的生物大分子（， ，酶）中富电子基团，酶）中富电子基团 （氨基，巯基，羟基等）发生（氨基，巯基，羟基等）发生 共价结合，使其丧失活性，致共价结合，使其

9、丧失活性，致 肿瘤细胞死亡肿瘤细胞死亡 属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物. . Bioalkylating Agents 烷化剂的不良反应烷化剂的不良反应 C 按照化学结构分为：按照化学结构分为： N Cl Cl S Cl Cl 芥子气芥子气盐酸氮芥盐酸氮芥 结结 构构 通通 式式 NR CI CI 载体部分载体部分 烷化剂部分烷化剂部分 双双- -（ - -氯乙氯乙 基）氨基基）氨基 R=R=脂烃基，脂烃基，脂肪氮芥脂肪氮芥；R=R=芳烃基，芳烃基，芳香氮芥芳香氮芥。 -氯乙胺类氯乙胺类 盐酸氮芥盐酸氮芥 N-N-甲基甲基- N- N-（2-2-氯乙基）氯乙基）-2-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐

10、酸盐 （N-Methyl- N-N-Methyl- N-（2-chloroethyl2-chloroethyl）2- 2- chloroethylaminehydrochloridechloroethylaminehydrochloride） MeN CH2CH2Cl CH2CH2Cl HCl. 理化性质：易溶于水和乙醇理化性质：易溶于水和乙醇, ,有腐蚀性；有腐蚀性； 临床用途：第一个在临床中使用的抗肿瘤药，临床用途：第一个在临床中使用的抗肿瘤药， 选择性差，毒性很大。选择性差，毒性很大。 稳定性：稳定性：PH7PH7时时 ( (注射剂水剂注射剂水剂PH3.0-5.0)PH3.0-5.0)

11、N Cl Cl N OH OH H2O pH7 N CH2CH2Cl CH2CH2Cl HOOC NH2 N CH2CH2Cl CH2CH2Cl HOOC NH O (Formylmerphalan) (+/-)-N-(+/-)-N-甲酰基甲酰基- -对对- -双双( ( - -氯乙基氯乙基)- )-氨基氨基 苯丙氨酸苯丙氨酸 N,N-N,N-双双-(-( - -氯乙基氯乙基)-N-(3-)-N-(3-羟丙基羟丙基) )磷酰二胺内酯磷酰二胺内酯一水合一水合 物物 化学名化学名： 结构特点结构特点 N H P O O NCl Cl .H2O 作用机理作用机理 临床用途临床用途 A.分子中氮芥基连

12、在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子 的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性 B.进入体内后，在进入体内后，在正常组织正常组织中的代谢产物是无毒的中的代谢产物是无毒的4-酮酮 基环磷酰胺和羧基化合物，在基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织肿瘤组织中的代谢产物是中的代谢产物是 丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂，丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂， 所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小 在在正常组织正常组织中中 进行酶催化反应生成进行酶催化反应生成无毒无毒

13、化合物化合物 在在肿瘤组织肿瘤组织中中 缺乏正常组织所具有的酶缺乏正常组织所具有的酶 异环磷酰胺 Ifosfamide N P O N H CH2CH2Cl O CH2CH2Cl 前体药物前体药物 毒性小于环磷酰胺毒性小于环磷酰胺 二、亚乙基亚胺类 设计依据设计依据: : P S N N N P O N N N Thio-TEPATepa 三.甲磺酸酯及多元醇类 例如例如白消安白消安（Busulfan,Busulfan,又称马利兰又称马利兰MyleranMyleran），）， 化学名为化学名为 1,4-1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于丁二醇二甲磺酸酯。临床用于 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血

14、病的治疗。的治疗。 临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇。 白消安 Busulfan O O S S O O O O 分子中含有磺酸酯基分子中含有磺酸酯基 本品为白色结晶性粉末，在碱性条件下水解成本品为白色结晶性粉末，在碱性条件下水解成 丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃 作用机理作用机理: : 临床用途临床用途: : 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化消化 道反应及骨髓抑制道反应及骨髓抑制 四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类 用于用于临床临床的例如：的例如：卡莫司汀

15、卡莫司汀，洛洛 莫司汀莫司汀( (环己亚硝脲环己亚硝脲) )，司莫司汀司莫司汀 ( (甲环亚硝脲甲环亚硝脲) )，尼莫司汀尼莫司汀等。等。 具有具有-氯乙基亚硝基脲结构氯乙基亚硝基脲结构 卡莫司汀卡莫司汀 Carmustine,BCNU，卡氮芥卡氮芥 1,3-1,3-双双(2-(2-氯乙基氯乙基)-1-)-1-亚硝基脲亚硝基脲 Cl N N H ON O Cl 临床用途临床用途: : 结构中的结构中的-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑 屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋

16、巴瘤等，其副作用其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用 为迟发性和累积性骨髓抑制为迟发性和累积性骨髓抑制 作用机理作用机理: : 由于由于N-N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键 变得不稳定，在生理变得不稳定，在生理pHpH值环境下分解，生成亲核性试剂值环境下分解，生成亲核性试剂 与与DNADNA组分发生烷基化，达到治疗作用组分发生烷基化，达到治疗作用 Cl N N H ON O 洛莫司汀洛莫司汀 Lomustine 疗效不如卡莫司汀疗效不如卡莫司汀 五.金属铂配合物 Pt NH3 NH3 CI CI Z-Z-二氨二氯铂，二氨二氯铂，19

17、691969 用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部 癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等。癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等。 为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物, ,但伴有但伴有 严重的肾毒性严重的肾毒性 顺铂顺铂 Cisplatin 性质：性质： 1 1顺铂为顺铂为亮黄色亮黄色或橙黄色结晶性粉末，对光及空或橙黄色结晶性粉末，对光及空 气不敏感，室温下稳定。气不敏感，室温下稳定。 2 2顺式异构体有效，反式异构体无效。顺式异构体有效，反式异构体无效。 3 3顺铂微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转顺铂微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解

18、和转 化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生 成有毒的低聚物。但在成有毒的低聚物。但在0.9%0.9%氯化钠液中，低聚氯化钠液中，低聚 物可迅速转化为顺铂，因此不会导致中毒。物可迅速转化为顺铂，因此不会导致中毒。 顺铂是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良顺铂是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良 反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒 性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物，例如卡铂性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物，例如卡铂 肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高

19、。肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。 Pt O O H3N H3N O O Z-Z-二氨络二氨络(1(1，1 1环丁二羧酸环丁二羧酸) )铂铂 小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌 和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性；和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性； 肾毒性小，主要为肾毒性小，主要为骨髓抑制骨髓抑制 单项选择题单项选择题 1 1下列药物中不属于烷化剂类抗肿瘤药物的是下列药物中不属于烷化剂类抗肿瘤药物的是 A A环磷酰胺环磷酰胺 B B塞替派塞替派 C C氟尿嘧啶氟尿嘧啶 D D白消安白消安 2. 2. 下列药物中，哪些药物不是前体药物：下列药物中，哪些

20、药物不是前体药物： A A紫杉醇紫杉醇 B B贝诺酯贝诺酯 C C环磷酰胺环磷酰胺 D D异环磷酰胺异环磷酰胺 3 3白消安属哪一类抗癌药白消安属哪一类抗癌药 A A抗生素抗生素 B B烷化剂烷化剂 C C金属络合物金属络合物 D D抗代谢类抗代谢类 C A B 5 5环磷酰胺在肿瘤组织中生成的具有烷化作用的代谢产物是环磷酰胺在肿瘤组织中生成的具有烷化作用的代谢产物是 A A4-4-羟基环磷酰胺羟基环磷酰胺 B B4-4-酮基环磷酰胺酮基环磷酰胺 C C醛基磷酰胺醛基磷酰胺 D D磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥 6 6烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括烷化剂类抗肿瘤药物的

21、结构类型不包括 A A氮芥类氮芥类 B B乙撑亚胺类乙撑亚胺类 C C亚硝基脲类亚硝基脲类 D D硝基咪唑类硝基咪唑类 D D 1 1下列描述与环磷酰胺性质不相符的是下列描述与环磷酰胺性质不相符的是 A.A.水溶液稳定水溶液稳定 B. B. 失去结晶水即液化失去结晶水即液化 C. C. 对热不稳定对热不稳定 D. D. 淡黄色结晶或结晶性粉末淡黄色结晶或结晶性粉末 E. E. 水解产物显氯化物和磷酸盐的反应水解产物显氯化物和磷酸盐的反应 多项选择多项选择 题题 ACD 1 1. 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构由哪两部分氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构由哪两部分 组成？写出氮芥

22、类药物的结构通式，并简述各部分的主要组成？写出氮芥类药物的结构通式，并简述各部分的主要 作用。作用。 2. 2. 写出环磷酰胺的化学结构，并说明它属于哪一类型的抗肿写出环磷酰胺的化学结构，并说明它属于哪一类型的抗肿 瘤药物。瘤药物。 问答题问答题 第二节 抗代谢药物 干扰代谢物的合成或阻止代谢物利用的物质称为干扰代谢物的合成或阻止代谢物利用的物质称为抗代谢物抗代谢物。抗代谢。抗代谢 药通过干扰药通过干扰DNADNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶的利用途径，从而抑制生合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶的利用途径，从而抑制生 长较快的肿瘤细胞的生存和复制所需的代谢途径，从而导致肿瘤细胞长较快的肿瘤细胞的生存和

23、复制所需的代谢途径，从而导致肿瘤细胞 死亡。死亡。 由于正常细胞与肿瘤细胞之间存在生长分数的不同，所以理论由于正常细胞与肿瘤细胞之间存在生长分数的不同，所以理论 上抗肿瘤药物能较好的杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。但本类药物上抗肿瘤药物能较好的杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。但本类药物 对肿瘤细胞的选择性较差，对增殖较快的正常细胞如骨髓、消化道粘对肿瘤细胞的选择性较差，对增殖较快的正常细胞如骨髓、消化道粘 膜也具有一定的毒性。膜也具有一定的毒性。 抗代谢抗肿瘤药可分为三类：抗代谢抗肿瘤药可分为三类： 一、嘧啶拮抗物 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU） 氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体

24、肿瘤有氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有 良好疗效，但毒副作用较大。良好疗效，但毒副作用较大。 化学名化学名：5-5-氟氟-2,4(1-2,4(1H H,3,3H H)-)-嘧啶二酮嘧啶二酮 HN N H O O F 本品为白色结晶或结晶性粉末。可溶于稀盐酸或氢本品为白色结晶或结晶性粉末。可溶于稀盐酸或氢 氧化钠溶液中。氧化钠溶液中。 本品结构中有不饱和双键，遇溴试液可发生加成反本品结构中有不饱和双键，遇溴试液可发生加成反 应，使溴试液褪色。应，使溴试液褪色。 盐酸阿糖胞苷 化学名化学名：1-D-1-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-4- 氨基氨基-2(1H)-2(1H)-嘧

25、啶酮盐酸盐嘧啶酮盐酸盐 。 本品为白色细小针状结晶或结晶性本品为白色细小针状结晶或结晶性 粉末。粉末。 阿糖胞苷在体内转化为活性的阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷三磷 酸阿糖胞苷酸阿糖胞苷，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞 苷口服吸收较差，需注射给药。由于该苷口服吸收较差，需注射给药。由于该 药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作 用脱氨，因此需要静脉连续滴注给药。用脱氨，因此需要静脉连续滴注给药。 盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞 白血病。白血病。 N N H2N O O HO OH HO 含有嘧啶酮结构和含有嘧啶酮结构和

26、 阿拉伯呋喃糖的结构，阿拉伯呋喃糖的结构， 易水解失效易水解失效 二、嘌呤拮抗物 巯嘌呤巯嘌呤 6-Mercaptopurine 化学名化学名：6-6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物 ，为，为黄色黄色 结晶性粉末，在水和乙醇中极微溶解，结晶性粉末，在水和乙醇中极微溶解， 性质不稳定，遇光易变色。化学结构与性质不稳定，遇光易变色。化学结构与 黄嘌呤类似，黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的在体内转变为有活性的6-6- 巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸）， 抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶 ，从而抑制，从而抑制DNADNA和和RNA

27、RNA的合成，的合成，可用于各可用于各 种急性白血病的治疗。种急性白血病的治疗。 N H N N N SH (6-MP) 结构改造 N H N N N SH N H N N N SSO3Na 6-Mercaptopurine Tisupurine 巯嘌呤,6-MP 磺硫嘌呤钠(Tisupurine) 水溶性好，选择性高水溶性好，选择性高 水溶性差水溶性差 三、 叶酸拮抗物 叶酸叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育 的重要因子，临床上常用于抗贫血。当叶酸缺乏时白的重要因子，临床上常用于抗贫血。当叶酸缺乏时白 细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病

28、。细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。 用于临床的例如用于临床的例如甲氨喋呤，主要用于银屑病的治疗甲氨喋呤，主要用于银屑病的治疗。 N NN N N H N H OH O O H2N OH O OH 化学名化学名：L-(+)-N-4-(2L-(+)-N-4-(2，4-4-二氨基二氨基-6-6-蝶啶基蝶啶基) ) 甲基甲基 甲胺基甲胺基 苯甲酰基苯甲酰基 谷氨酸谷氨酸 N NN N N N H OH O O H2N NH2 O OH 性质性质： 1 1甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。 具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。具酸、碱两性，

29、可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。 2 2在强酸性溶液中不稳定。在强酸性溶液中不稳定。 用途用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用 于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与 亚叶酸钙合用降低毒性。大剂量引起中毒时亚叶酸钙合用降低毒性。大剂量引起中毒时 用亚叶酸钙解救。孕妇禁用（引起胎儿唇裂、颅面用亚叶酸钙解救。孕妇禁用（引起胎儿唇裂、颅面 畸形）。畸形）。 第三节第三节 抗生素抗肿瘤药抗生素抗肿瘤药 （一）多肽类（一）多肽类 博莱霉素博莱霉素(Bleomycin)(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，属于多肽类抗

30、肿瘤抗生素， 直接作用于肿瘤细胞的直接作用于肿瘤细胞的DNADNA，使，使DNADNA链断裂最终导链断裂最终导 致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素D D，又称，又称 更生霉素。更生霉素。 放线菌素D 1.1.结构特点结构特点 含有吩噁嗪结构和两个多肽链含有吩噁嗪结构和两个多肽链 2.2.作用机制作用机制 直接作用于直接作用于DNADNA，与，与DNADNA结合能力强，通过抑制以结合能力强，通过抑制以 DNADNA为模板的为模板的RNARNA多聚酶，从而抑制多聚酶，从而抑制RNARNA的合成的合成 3.3.临床用途临床用途 用于肾母细胞癌、恶性淋巴癌、绒毛膜

31、上皮癌等用于肾母细胞癌、恶性淋巴癌、绒毛膜上皮癌等 （二）蒽醌类（二）蒽醌类 阿霉素（多柔比星）与柔红霉素是蒽醌类抗阿霉素（多柔比星）与柔红霉素是蒽醌类抗 生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水 。是。是酸碱两性酸碱两性化合物。阿霉素的抗瘤谱广，化合物。阿霉素的抗瘤谱广， 但对心脏毒性大；柔红霉素用于白血病治疗但对心脏毒性大；柔红霉素用于白血病治疗, , 也有心脏毒性。其衍生物表阿霉素较低。也有心脏毒性。其衍生物表阿霉素较低。 多柔比星Doxorubicin O OH OO O OH OH OH O O OHNH2 蒽醌环和糖基，易溶蒽醌环和糖基，易溶 于

32、水，是酸碱两性物于水，是酸碱两性物 阿霉素阿霉素 天然抗肿瘤药物天然抗肿瘤药物 作用机制：作用机制： 结构中的蒽醌嵌合到结构中的蒽醌嵌合到DNADNA中，每中，每6 6个碱基对嵌入个碱基对嵌入2 2个个 蒽醌环，蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，蒽醌环，蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向， 氨基糖位于氨基糖位于DNADNA的小沟处，的小沟处，D D环插到大沟部位。这种环插到大沟部位。这种 嵌入作用使碱基对之间的距离增大，引起嵌入作用使碱基对之间的距离增大，引起DNADNA的裂解的裂解 临床用途：临床用途： 主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细

33、胞 白血病，但有骨髓抑制和心脏毒性的毒副作用白血病，但有骨髓抑制和心脏毒性的毒副作用 米托蒽醌 OH OH O O HN HN H N OH N H OH 2HCl 1.1.结构特点结构特点 含有蒽醌环、含有蒽醌环、1,4-1,4-苯二酚的结构，是全合成苯二酚的结构，是全合成 的蒽醌类抗肿瘤药的蒽醌类抗肿瘤药 1,4-1,4-二羟基二羟基-5,8-5,8-双双2-2-（2-2-羟乙基）氨基羟乙基）氨基 乙基乙基 氨基氨基-9,10-9,10-蒽二酮蒽二酮 2.2.性质性质 固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解 3.3.临床用途临床用途 用于治疗晚期乳腺癌，非

34、霍奇金病淋巴癌和成人用于治疗晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴癌和成人 急性非淋巴细胞白血病复发。抗肿瘤作用是多柔急性非淋巴细胞白血病复发。抗肿瘤作用是多柔 比星的比星的5 5倍，心脏毒性较小。倍，心脏毒性较小。 第四节 抗肿瘤植物药有效成分 （一）喜树碱和羟基喜树碱（一）喜树碱和羟基喜树碱 是从中国特有珙桐科植物喜是从中国特有珙桐科植物喜 树中分离得到的两种生物碱，作用树中分离得到的两种生物碱，作用 于于DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶I I，对肝癌、大肠，对肝癌、大肠 癌、白血病等有效，但副作用较大癌、白血病等有效，但副作用较大 。 羟喜树碱 Hydroxycamptothecin O N N O

35、 OH O OH 10-10-羟基喜树碱羟基喜树碱 五环稠合形成内酯生物碱，天然的抗肿瘤生物碱五环稠合形成内酯生物碱，天然的抗肿瘤生物碱 1.1.性质性质 （1 1）本品为黄色柱状结晶，不溶于水，具有酚羟基）本品为黄色柱状结晶，不溶于水，具有酚羟基 而溶于碱性水溶液中，有黄色荧光而溶于碱性水溶液中，有黄色荧光 （2 2）分子中两个氮原子碱性都弱，不能与酸成稳定的盐）分子中两个氮原子碱性都弱，不能与酸成稳定的盐 2.2.临床用途临床用途 用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治疗，用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治疗， 毒性小于喜树碱毒性小于喜树碱 3.3.结构衍生物结构衍生物 伊立替

36、康伊立替康 Irinotecan,CPT-11 分子中引入碱性的哌嗪结构，可和盐酸成盐，增加了分子中引入碱性的哌嗪结构，可和盐酸成盐，增加了 药药 物的水溶性，对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病物的水溶性，对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病 有显著疗效，但有使中性粒细胞减少和腹泻的副作用。有显著疗效，但有使中性粒细胞减少和腹泻的副作用。 拓扑替康拓扑替康 Topotecan 分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水 溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗。溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗。 4.4.作用机制作用机制 喜树碱类药物

37、是喜树碱类药物是TopoTopo抑制剂，其抗癌机制并非由于抑制剂，其抗癌机制并非由于 抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNADNA反应的最后反应的最后 一步，即单链或双链一步，即单链或双链DNADNA在切口部位的重新结合，从而导在切口部位的重新结合，从而导 致致DNADNA断裂和细胞死亡。断裂和细胞死亡。 长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱(VCR)(VCR)用于用于 急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合 成成长春地辛长春地辛(VDS)(VDS)和和长春瑞滨长春瑞滨(N

38、RB)(NRB)。 与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微 管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞 停止于分裂中期，从而阻止肿瘤细胞分裂繁殖。停止于分裂中期，从而阻止肿瘤细胞分裂繁殖。 （二）长春碱（二）长春碱(Vinblastine,VLB) (Vinblastine,VLB) 和长春新碱和长春新碱 天然的抗肿瘤生物碱，结构中含有吲哚环天然的抗肿瘤生物碱，结构中含有吲哚环 长春花长春花 （三）（三） 鬼臼毒鬼臼毒(Podophyllotoxin)(Podophyllotoxin)及其衍生物及其衍生物 鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于 毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物毒性大不能用于