配液、灌封系统清洁验证报告

1、厂标*有限公司*Pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁验证报告部 门大容量注射剂含冲洗剂*线文件编号：VR-*版本号/修订次：01/00第 26 页 共 26 页大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁验证报告目 录1 验证目的3 2 验证范围33 验证组织成员及职责34 验证方法45 验证周期 146 工作表 157 附表 258 最终审核和批准 259 变更历史 261 验证目的确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品注册标准，并不使患者承受安全、质量和疗效风险。降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险。从而验证清洁程序的合

2、理性、有效性和稳定性。本次验证的原因，根据生产流程及生产需求变更过滤设备而进行清洁验证，确认变更后的设备清洁后无前品种活性成分污染及清洁剂残留污染。2 验证范围2.1验证适用范围适用于大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统所用设备、管道、过滤器材等的清洁验证。2.2 验证依据验证主计划药品生产验证指南中国药典2015年版3 验证组织成员及职责部门姓名职务验证职责综合行政部质量管理负责人负责验证方案的审核与批准；负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审核与批准综合行政部生产管理负责人负责验证方案及验证报告的审核与批准生产部部长负责验证方案

3、及报告的起草；负责监督方案的实施；按验证方案对有关人员进行培训职员设备部部长助理确保设备正常运行；确保仪器、仪表的校正在合格范围内；设负责备维护、维修。质量管理部部长负责验证过程监督，方案的审核，确保按批准的方案执行；负责核对和本验证方案有关的设备验证报告；供应商的确认、审计及评价；负责对工艺验证实施过程中出现的变更和偏差的评价和处理部长助理监督验证实施QA负责验证过程的取样，监督清洁按拟定方案实施中心化验室副主任负责确定本验证方案的检验方法；负责本验证方案所需检验的技术支持和指导QC负责本验证方案涉及的微生物限度、细菌内毒素、不溶性微粒的检验、总有机碳检验的准备及测试工作，并提供检验记录，填

4、写相关验证报告。大容量注射剂车间总工艺负责培训SOP相关文件，复核相关检验数据并填写相关验证报告，协调、实施本验证方案配料岗位负责设备的清洗，填写清洁记录工艺员负责监督设备清洁按验证方案程序执行，负责验证所需文件、仪器仪表的检查与核对。4 验证方法4.1 人员培训4.1.1 目的确保验证人员熟悉本方案，能够准确地执行本方案而不会产生错误。4.1.2 确认步骤在验证实施前，由二分厂生产部对所有参与验证的人员进行方案的培训，培训应该有记录。4.1.3 记录确认结果记录到工作表1“人员确认”。4.2 文件确认4.2.1 目的生产该品种所需的标准操作规程已得到审核和批准。4.2.2 确认步骤在验证开始

5、前，确认在本次工艺验证中将要用到的设备操作规程、工艺、检验操作规程均已得到批准。4.2.3 记录确认结果记录到工作表2“文件确认”4.3 验证所需仪器仪表确认4.3.1 目的确保本次验证中所涉及设备上的仪器仪表及检验用仪器仪表已经行了校验，且是在经过允许的校验有效期内。4.3.2 确认步骤检查仪器仪表校验记录及其校验合格证，确定仪器仪表经过校验，且都在校验期内、校验结果为合格。4.3.3 记录确认结果记录到工作表3“仪器仪表确认”4.4 设备设施的确认4.4.1 目的确保验证所需公用系统设施、设备符合工艺要求。4.4.2 确认步骤确保验证所需公用系统设施、设备符合工艺要求。4.4.3 记录确认

6、结果记录到工作表4“生产设施、设备确认”。4.5 验证样本的选择4.5.1 大容量注射剂含冲洗剂*线生产的品种及药物溶解性4.5.1.1 大容量注射剂含冲洗剂*线目前共生产9个品种，配料、灌封系统多产品共线生产。4.5.1.2 清洁产品的分组及活性成分的浓度及溶解性根据药物的特性，将车间产品清洁分成2组：第一组为生产前配液、灌封系统清洗水不加依地酸二钠络合管道金属离子；第二组为生产前配液、灌封系统清洗水加依地酸二钠络合管道金属离子。4.5.1.2.1 第一组制剂浓度及活性成分的溶解性品种制剂规格活性成分的溶解性氯化钠注射液250ml：2.25g500ml：4.5g1000ml：9g氯化钠易溶于

7、水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。生理氯化钠溶液250ml：2.25g500ml：25g氯化钠易溶于水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸葡萄糖氯化钠注射液250ml：葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g500ml：葡萄糖25g与氯化钠4.5g500ml：葡萄糖25g与氯化钠2.25g1000ml：葡萄糖50g与氯化钠9g葡萄糖易溶于水；氯化钠易溶于水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸葡萄糖注射液250ml：12.5g250ml：25g500ml：25g500ml：50g葡萄糖易溶于水乳酸钠林格注射液250ml：乳酸钠0.8g、氯化钠1.5g、氯化钾0.1g、氯化钙(CaCl22H

8、2O) 0.0675g（BP）250ml：乳酸钠0.775g、氯化钠1.5g、氯化钾0.075g、氯化钙(CaCl2.2H2O) 0.05g（USP）500ml：乳酸钠1.6g、氯化钠3g、氯化钾0.2g、氯化钙(CaCl2.2H2O) 0.135g（BP）500ml：乳酸钠1.55g、氯化钠3g、氯化钾0.15g、氯化钙(CaCl2.2H2O) 0.1g（USP）氯化钠：易溶于水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。氯化钾：易溶于水和甘油，难溶于醇，不溶于醚和丙酮。氯化钙：水中极易溶解，在乙醇中易溶。乳酸钠：能与水、乙醇或甘油任意混合复方氯化钠注射液250ml：氯化钠2.15g，氯化钾0.

9、075g，氯化钙0.0825g（USP）500ml：氯化钠4.3g，氯化钾0.15g，氯化钙0.165g（USP）500ml：氯化钠4.25g，氯化钾0.15g，氯化钙0.165g氯化钠：易溶于水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。氯化钾：易溶于水和甘油，难溶于醇，不溶于醚和丙酮。氯化钙：水中极易溶解，在乙醇中易溶。平衡盐冲洗液500ml：氯化钠2.63g、葡萄糖酸钠2.51g、醋酸钠1.84g、氯化钾0.185g、氯化镁0.15g氯化钠：易溶于水、甘油，微溶于乙醇、液氨;不溶于浓盐酸。氯化钾：易溶于水和甘油，难溶于醇，不溶于醚和丙酮。氯化镁：溶于水(放出大量热)、乙醇、丙酮、醋酸、甲酸、

10、阱、吡啶和乙酰胺,不溶于醚。醋酸钠：易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。葡萄糖酸钠：极易溶于水，略溶酒精，不溶于乙醚。甘油果糖氯化钠注射液250ml：甘油25g，果糖12.5g，氯化钠2.25g甘油：和水任意比互溶。果糖：果糖极易溶于水，尤其在热水中的溶解度极大。氯化钠：易溶于水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。4.5.1.2.2 第二组制剂浓度及活性成分的溶解性品种制剂规格活性成分的溶解性甲硝唑氯化钠注射液250ml：甲硝唑0.5g与氯化钠2.25g甲硝唑：在乙醇中略溶，在水或三氯甲烷中微溶，在乙醚中极微溶解。氯化钠：易溶于水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。4.5.2 验证样本选

11、择根据上述分析，第一组活性成分均为为水溶性，以生产品种浓度最大的葡萄糖注射液（500ml：50g）作为目标化合物，实施清洁验证；第二组以甲硝唑氯化钠注射液(250ml：甲硝唑0.5g与氯化钠2.25g)作为目标化合物，实施清洁验证。本次验证验证第一组，以葡萄糖注射液（500ml：50g）作为目标化合物。4.6 验证时间的安排本次验证实施日期：*年*月*日4.7 验证内容4.7.1 清洁标准操作4.7.1.1 清洁程序分组4.7.1.1.1 同品种更换批次、不同品种（注：下一品种包含上一品种全部成分）更换时。4.7.1.1.2 同品种连续生产，每天生产结束清洁。4.7.1.1.3 更换品种（注：

12、下一品种不包含或不完全包含上一品种全部成分）、同品种连续生产72小时、停产48小时及以上恢复生产前，按即将生产的产品分组进行清洁。4.7.1.1.3.1 生产第一组产品前进行清洁。4.7.1.1.3.2 生产第二组产品前进行清洁。4.7.1.1.4 重大检修，根据清洁情况，确定是否钝化，按更换品种程序进行清洁。4.7.1.1.5 特殊情况随时清洁。4.7.1.2 有效期：清洁消毒有效期48小时。4.7.1.3 合格标准4.7.1.3.1 配料罐及灌封系统清洗后罐内壁、搅拌桨、进料口、出料口应清洁、光亮、目测无污迹，外表面清洁、光亮、无污迹。4.7.1.3.2 卫生泵、过滤器内壁、进料口、出料口

13、应清洁、光亮、无污迹，无存水。外表面清洁、光亮、无污迹。4.7.1.3.3 清洁消毒后，淋洗水微生物限度2cfu/100ml，细菌内毒素0.125 EU/ml。4.7.1.4 清洗剂及络合剂种类：注射用水、0.1mol/L的NaOH溶液、0.1mmol/L的HCl溶液、万分之二依地酸二钠溶液。4.7.1.5 消毒剂种类：75%的乙醇溶液、0.1mol/L的NaOH溶液。4.7.1.6 清洁工具：灭菌后的洁净布。4.7.1.7 清洁时限：浓配系统预清洁应在浓配结束6小时内完成，浓配系统彻底清洁应在浓配结束24小时内完成。稀配及灌封系统清洁应在灌封结束6小时内完成。4.7.1.8 清洁程序4.7.

14、1.8.1 同品种更换批次、不同品种（注：下一品种包含上一品种全部成分）更换时的清洁。4.7.1.8.1.1 更新生产及设备状态标识牌内容至清洁状态。4.7.1.8.1.2 将剩余在稀配过滤器和管道中的药液用压缩空气吹入灌注机高位槽，灌装高位槽中药液时，不断调整灌装设置，确保灌装装量在工艺要求范围内。4.7.1.8.1.3 用洁净布蘸取纯化水擦拭各配药罐和输送管道外壁及其附件等。4.7.1.8.1.4 更新生产及设备状态标识牌内容。4.7.1.8.2 同品种连续生产，每天生产结束的清洁。4.7.1.8.2.1 更新生产及设备状态标识牌内容至清洁状态。4.7.1.8.2.2 出料完成后，打开卫生

15、泵泵头排污口阀门，收集泵头内残留药液，废液收集后，关闭泵头阀门（废液放在不锈钢废物桶中，传出洁净区交综合部分类处理）4.7.1.8.2.3 钛棒清洗：在生产结束后打开钛棒下排污口，将钛棒中积液收集放入收集桶中，拆开钛棒壳，取出钛棒，将钛棒放入洁净的不锈钢桶中运至器具清洗间，用不锈钢料铲将钛棒壳中残存的药用炭铲出，并入收集桶。钛棒壳中残存的少量药用炭用注射用水冲洗，通过钛棒下排污口排出。用不锈钢料铲将沾附在钛棒上的药用炭铲下，并入收集桶中，交综合部处理。用注射用水冲洗钛棒外表面，分别用注射用水、压缩空气交替反冲（吹）每根钛棒2分钟，气水交替冲洗三次，目测钛棒外表面无积炭，冲洗水澄清，流畅，再将钛

16、棒安装到钛棒罐中，上好钛棒壳，参与输药系统清洗。4.7.1.8.2.4 终端滤芯完整性检测：药液灌装完毕，将滤芯在线整套按大容量注射剂过滤器完整性测试标准操作规程（文件号：*）检测滤芯完整性合格，（滤芯起泡点应相应产品终端滤芯泡点），若不合格，全天产品做报废处理，取出滤芯，进行单根测试，不合格滤芯做报废处理。4.7.1.8.2.5 配药罐及灌封输药系统的清洗4.7.1.8.2.5.1 清洗流程图 7芯0.45m聚醚砜滤芯罐20芯5m钛棒罐浓配罐1 灌封7芯0.45m聚醚砜滤芯稀配罐27芯0.22m聚醚砜滤芯7芯0.45m聚醚砜滤芯稀配罐17芯0.22m聚醚砜滤芯滤芯 7芯0.45m聚醚砜滤芯罐

17、20芯5m钛棒罐浓配罐24.7.1.8.2.5.2 每天生产结束后用注射用水在线清洁6次，每次在浓配罐加入500L注射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，循环清洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌封头处排放，关闭灌注头的气动阀，分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.2.5.3 清洗完毕开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，关闭配料罐上的呼吸器阀门，开启

18、配料罐及滤芯罐上的压缩空气，将配料罐及过滤器中残存的水分吹至无水分流出，灌注机高位槽中的清洗水排放干净。关闭配料罐及滤芯罐的放液阀，关闭压缩空气阀门。4.7.1.8.2.5.4 用洁净布蘸取纯化水、消毒液擦拭各配药罐和输送管道外壁及其附件等。4.7.1.8.2.5.5 更新生产及设备状态标识牌内容。4.7.1.8.3 更换品种（下一品种不包含或不完全包含上一品种全部成分）、同品种连续生产三天、停产48小时及以上，生产第一组产品前的清洁。4.7.1.8.3.1 4.7.1.8.2.1至4.7.1.8.2.4的操作4.7.1.8.3.2 用注射用水在线清洁2次配料灌封系统，每次在浓配罐加入500L

19、注射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，循环清洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌封头处排放，关闭灌注头的气动阀，分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.3.3 在浓配罐加入1000L注射用水，加入4kg氢氧化钠，搅拌溶解，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，开启浓配罐的卫生泵，将浓配罐中的氢氧化钠溶液打入稀配罐约500L。关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀

20、门，分别开启浓配、稀配的循环喷淋系统，用氢氧化钠溶液循环清洗30分钟，关闭浓配、稀配的循环喷淋系统。开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的氢氧化钠溶液打入稀配罐，将氢氧化钠溶液从灌注机灌注头处排放，关闭灌注头的气动阀，分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，氢氧化钠溶液交综合部处理。4.7.1.8.3.4 用注射用水在线清洁2次配料灌封系统，每次在浓配罐加入500L注射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。

21、开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，循环清洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌封头处排放，关闭灌注头的气动阀。分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.3.5 在浓配罐加入1000L注射用水，加入9ml浓盐酸，搅拌均匀，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，开启浓配罐的卫生泵，将浓配罐中的盐酸溶液打入稀配罐约500L。关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，分别开启浓配、稀配的循环喷淋系统，用盐酸溶液循环清洗30分钟，关闭浓配、稀配的循环系统。开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的盐酸溶液打入稀配罐，将盐酸溶液从灌注

22、机灌注头处排放，关闭灌注头的气动阀。分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.3.6 用注射用水在线清洁6次配料灌封系统，每次在浓配罐加入500L注射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，循环清洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌封头处排放，关闭灌注头的气动阀。分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。

23、4.7.1.8.3.7 清洗完毕开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，关闭配料罐上的呼吸器阀门，开启配料罐及滤芯罐上的压缩空气，将配料罐及过滤器中残存的水分吹至无水分流出，灌注机高位槽中的清洗水排放干净。关闭配料罐及过滤器的放液阀，关闭压缩空气阀门。4.7.1.8.3.8 检测浓配罐、稀配罐、钛棒罐、滤芯罐排放口及灌注机灌封头处的清洗水PH值、电导率与相应管道注射用水PH值、电导率相同，细菌内毒素、总有机碳、不溶性微粒、可见异物符合规定。4.7.1.8.3.9 用洁净布蘸取纯化水、消毒剂擦拭各配药罐和输送管道外壁及其附件等，用洁净布蘸取消毒剂擦拭灌注机外壁及灌注机台面。4.7.1.8.3.10

24、更新生产及设备状态标识牌内容。4.7.1.8.4 更换品种（下一品种不包含或不完全包含上一品种全部成分）、同品种连续生产三天、停产48小时及以上，生产第二组产品前的清洁。4.7.1.8.4.1 更新生产及设备状态标识牌内容至清洁状态。4.7.1.8.4.2 重复4.7.1.8.3.1至4.7.1.8.3.4的操作。4.7.1.8.4.3 在浓配罐加入1000L注射用水，加入9ml浓盐酸，加入0.2Kg依地酸二钠，搅拌溶解，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，开启浓配罐的卫生泵，将浓配罐中的盐酸溶液打入稀配罐约500L。关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，分别开启浓配、稀配的循环喷淋系统，用盐酸溶液

25、循环清洗30分钟，关闭浓配、稀配的循环系统。开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的盐酸溶液打入稀配罐，将盐酸溶液从灌注机灌注头处排放。分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.4.4 用注射用水在线清洁6次配料灌封系统，每次在浓配罐加入500L注射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，循环清洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌注头处排放，分别开启配

26、料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.4.5 清洗完毕开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，闭配料罐上的呼吸器阀门，开启配料罐及滤芯罐上的压缩空气阀门，将配料罐及过滤器中残存的水分吹至无水分流出，灌注机高位槽中的清洗水排放干净。关闭配料罐及过滤器的放液阀，关闭压缩空气阀门。4.7.1.8.4.6 检测浓配罐、稀配罐、钛棒罐、滤芯罐排放口及灌注机灌封头处的清洗水PH值、电导率与相应管道注射用水PH值、电导率相同，细菌内毒素、总有机碳、不溶性微粒、可见异物符合规定。4.7.1.8.4.7 用洁净布蘸取纯化水、消毒剂擦拭各配药罐和输送管道

27、外壁及其附件等，用洁净布蘸取消毒液擦拭灌注机外壁及灌注机台面。4.7.1.8.4.8 更新生产及设备状态标识牌内容。4.7.2 取样4.7.2.1 取样工具：经清洗灭菌的具塞250ml输液瓶。4.7.2.2 取样点的选择：在清洁过程中，排液口的阀门处、灌封头处较难清洁，以上述点为取样点。取样地点分别为：卫生泵泵头、浓配罐、稀配罐、钛棒罐、滤芯罐、灌注机排放口。4.7.2.3 取样方法的选择4.7.2.3.1 淋洗水法4.7.2.3.2 表面擦拭法4.7.2.3.3 模拟清洁回收率应大于90%4.7.2.3.4 淋洗水法回收率实验4.7.2.3.4.1 准备一洁净的316L不锈钢板，用1.0ml

28、的移液管吸取葡萄糖注射液（500ml：50g）1.0ml，均匀涂抹于不锈钢板上，涂抹面积25cm2，自然晾干，7小时后进行清洁。4.7.2.3.4.2 用注射用水淋洗不锈钢表面2次，每次15ml，收集淋洗水。4.7.2.3.4.3 用0.1mol/L氢氧化钠溶液淋洗不锈钢表面1次，每次15ml，收集淋洗水。4.7.2.3.4.4 用注射用水淋洗不锈钢表面2次，每次15ml，收集淋洗水。4.7.2.3.4.5 用0.1mmol/L盐酸溶液淋洗不锈钢表面1次，每次15ml，收集淋洗水。4.7.2.3.4.6 用注射用水淋洗不锈钢表面6次，每次15ml，收集淋洗水。4.7.2.3.4.7 将淋洗水合

29、并，定容至200ml，精密量取1.0ml，加入50ml容量瓶中，加入新鲜的注射用水，定容，摇匀，精密量取1.0ml，加入100ml容量瓶中，加入新鲜的注射用水，定容，摇匀，作为样品溶液。4.7.2.3.4.8 取1.0ml葡萄糖注射液（500ml：50g），加入100ml容量瓶中，加入新鲜的注射用水，定容，摇匀，精密量取1.0ml，加入100ml容量瓶中，加入新鲜的注射用水，定容，摇匀，精密量取1.0ml，加入100ml容量瓶中，加入新鲜的注射用水，定容，摇匀，作为对照溶液。4.7.2.3.4.9 依照Sievers 500RL总有机碳（TOC）分析仪操作规程进行操作，分别检测淋洗水样品及对照

30、溶液的TOC含量。淋洗水样品TOC：*PPb对照溶液TOC：*PPb* 回收率=100%=95.5% * 4.7.2.3.5 配料罐首次清洁验证，黑光灯实验表明，喷淋球能全部覆盖配料罐的内表面，本次验证不采用表面擦拭法。4.7.2.3.6 通过上述实验，采用淋洗水法回收率清洁，回收率大于90%，本次清洁验证取样采用淋洗水法。4.7.2.3.7 取样方法：取样前排放清洗水30秒以上，用取样瓶接取样点之水，冲洗瓶内2次，每取样点装取所需水量10瓶（250ml/瓶），立即加塞密封。4.7.3 检测方法4.7.3.1 目测法4.7.3.2 PH值测定法4.7.3.3 电导率测定法4.7.3.4 微生物

31、限度检测法4.7.3.5 可见异物检测法4.7.3.6 不溶性微粒检测法4.7.3.7 内毒素检测法4.7.3.8 清洗水中药物活性成分残留检测方法及标准的确定4.7.3.8.1 活性成份残留量计算本次验证选取品种葡萄糖注射液（500ml：50g）为能量及体液补充剂，没有明确治疗剂量设定，不含有高活性、高敏感性成分，故不计算日最低治疗剂量千分之一限度，直接采用10ppm的限度标准作为活性成份残留量检测的标准根据残留限度标准计算取样淋洗水中活性成份浓度限度 10ppm下批品种生产最小批量回收率淋洗水中活性成份浓度限度= 取样淋洗水总量安全因子 10ppm* = = 4.0ppm *注：清洁后生产

32、产量最大、批量最小的氯化钠注射液（250ml：2.25g），最小批量*瓶（*L）4.7.3.8.2 对照品溶液的制备：精密称取无水葡萄糖原料40mg/湿品含量0.91（含葡萄糖40mg），置100ml容量瓶中，加注射用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0ml，置100ml容量瓶中，加注射用水稀释至刻度，摇匀，配制成4.0ppm的溶液，备用。4.7.3.8.3 取样及检测方法配液灌封系统清洁消毒后，在浓配罐加入注射用水约500L，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，打开浓配罐至稀配罐的阀门，将浓配罐中注射用水打入稀配罐约250L。分别开启浓配罐、稀配罐自循环喷淋系统，循环清

33、洗5-10分钟，再将浓配罐中清洗水打入稀配罐，清洗水从灌注机灌注机灌注头处排放。各取样点取样前排放清洗水30秒以上，用无菌输液瓶从各取样点取清洗水10瓶/取样点，每瓶250ml，密封。立即检测性状、可见异物、PH、电导率，并送化验室检测不溶性微粒、微生物限度、细菌内毒素、TOC。其中TOC检测分别取淋洗水样品及对照品溶液，用新鲜注射用水稀释40倍（5200）依照Sievers 500RL总有机碳（TOC）分析仪操作规程进行操作，检测淋洗水样品及对照品溶液的TOC含量。4.7.4 可接受标准控制项目接受标准物理指标目测配液系统内表面光洁，无可见残留物清洗水性状无色的澄明液体清洗水PH同相应管道注

34、射用水PH清洗水电导率同相应管道注射用水电导率清洗水可见异物不得检出微生物限度需氧菌总数2CFU/100ml内毒素0.125EU/ml清洗水TOC含量对照品溶液4.0ppm的TOC含量清洗水不溶性微粒10um微粒不得过20粒/ml25um微粒不得过2粒/ml清洗水检测结果汇总表见工作表5。4.7.5 结论确认人： 日期： 复核人： 日期：4.8 偏差处理验证过程中发现的所有偏差，记录在生产过程偏差处理表中，由QA人员进行审批和批准解决方案及其实施结论。发现偏差或怀疑可能存在偏差时，应立即对可疑偏差记录进行调查，直至确认该偏差发生的位置和原因，再对偏差进行分析。该偏差是否为正常情况所允许的，在可

35、接受范围内的，是否对验证结果有影响。如对验证结果有影响，则需要对该偏差进行修正，再对修正过的验证结果进行评估，对于无法修正的或修正后也无法评估影响的偏差，甚至更严重的情况则需要重新实施验证。对于验证实施过程中发现的偏差必须进行记录和分析。并将偏差描述及纠正措施等记录于工作表6“偏差报告”。5 验证周期5.1 此次验证有效期为 3 年。5.2 发生下列情况时需进行再验证，验证合格后方可继续使用。5.2.1 引入新产品或取消现有产品。5.2.2 设备、生产工艺或清洁规程变更。5.2.3 清洁/污染设备保留时间变更。5.2.4 清洁剂变更。5.2.5 产品处方变更。6 工作表 目录描述页数工作表1人

36、员确认1工作表2文件确认1工作表3仪器仪表确认1工作表4生产设施、设备确认1工作表5清洗水检测结果汇总表3工作表6滤芯起泡点检测结果汇总表1工作表7葡萄糖注射液模拟清洁记录1工作表8偏差报告1本次确认活动填写工作表共 9 页工作表1 人员确认目的参与此方案的操作人员及QA、QC人员均都已经过培训，熟悉此方案的内容，且直接与药品接触的人员均已经过健康体检，具有职工健康档案。步骤确认所有执行本方案的人员均在人员培训登记表中签字并进行了方案的培训并确认直接与药品接触人员的健康档案是否符合要求。是否有员工健康档案是否已经过培训是 否是 否结 论合格 不合格确认人/日期复核人/日期 备注：工作表2 文件

37、确认序号文件名称文件编号是否可用与已批准1大容量注射剂 * 线配药及灌封输药系统清洁消毒标准操作规程*是 否2大容量注射剂 * 线 *型洗灌封一体机清洁标准操作规程*是 否3大容量注射剂 * 线过滤器材清洁灭菌标准操作规程*是 否4大容量注射剂*线配药罐标准操作与维护保养规程*是 否5大容量注射剂*线*型洗灌封一体机标准操作与维护保养规程*是 否6内毒素检查法标准操作规程*是 否7微生物限度检查标准操作规程*是 否8pH测定法标准操作规程*是 否9可见异物检查标准操作规程*是 否10FE30电导率仪操作规程*是 否11*线FE20酸度计标准操作规程 *是 否12Sievers 500RL 总有

38、机碳(TOC)分析仪操作规程*是 否所有的参考文件是否是适用的和已批准的是 否确认人/日期复核人/日期备注：工作表3 仪器仪表确认目 的确保本次验证中所涉及设备上的仪器仪表及检验用仪器仪表已经行了校验，且是在经过允许的校验有效期内步 骤检查仪器仪表校验记录及其校验合格证，确定仪器仪表是否经过校验，且都在校验期内、校验结果为合格仪表名称量程/精度是否有校验合格证是否在效期内*浓配罐滤芯压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*浓配罐滤芯后压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*浓配罐滤芯压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*浓配罐滤芯后压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*-*稀配罐精滤压力表

39、0-1MPa/2.5是 否是 否*稀配罐精滤后压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*稀配罐精滤压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*稀配罐精滤后压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*洗灌封机注射用水压力表0-0.6MPa/2.5是 否是 否*洗灌封机注射用水温度表0-120/1.5是 否是 否*洗灌封机压缩空气滤后压力表0-1.6MPa/2.5是 否是 否仪器名称型号是否有校验合格证是否在效期内微粒分析仪GWJ-16是 否是 否酸度计FE20是 否是 否电导率仪FE30是 否是 否总有机碳检测仪Sievers 500RL是 否是 否结 论合格 不合格确认人及日期复核人及日期备注：工作表4

40、 生产设施、设备确认验证名称验证报告编号是否可用大容量注射剂纯化水制备系统性能确认报告*是 否大容量注射剂*生产线纯化水系统储存与分配性能确认报告*是 否大容量注射剂*生产线注射用水储存与分配系统性能确认报告*是 否大容量注射剂压缩空气系统性能确认报告*是 否大容量注射剂*线注塑空调机组性能再确认报告*是 否大容量注射剂*线吹瓶空调机组性能再确认报告*是 否大容量注射剂*线四联空调机组性能再确认报告*是 否大容量注射剂*线浓配系统1性能再确认报告*是 否大容量注射剂*线浓配系统2性能再确认报告*是 否大容量注射剂*线稀配系统1性能再确认报告*是 否大容量注射剂*线稀配系统2性能再确认报告*是 否大容量注射剂*线洗灌封机性能再确认报告*是 否结 论合格 不合格确认人及日期复核人及日期备注：工作表5 清洗水检测结果汇总表目 的确保按验证方案规定程序进行清洁后，清洁效果符合验证方案要求步骤系统清洁完成后，按验证取样方案在各取样点取样，检测性状、可见异物、PH、电导率、吸收度，并送化验室检测不溶性微粒、微生物限度、细菌内毒素。（其中性状、可见异物、细菌内毒素符合规定划“”，不符合规定划“”）批号取样位置检测项目性状可见异物PH值电导率（S/cm）TOC细菌内毒素需氧菌总数（个/100ml）不溶性微粒（粒/ml）10um25um