生物药剂与药物动力学

1、本章要求本章要求 1 1掌握掌握多剂量函数、稳态血药浓度、稳态平均血药浓度、多剂量函数、稳态血药浓度、稳态平均血药浓度、 达坪分数、蓄积系数、波动度的定义与计算方法。达坪分数、蓄积系数、波动度的定义与计算方法。 2 2熟悉熟悉重复给药的给药剂量或血药浓度计算方法。重复给药的给药剂量或血药浓度计算方法。 3 3了解了解间歇静脉滴注血药浓度的经时变化及各种参数的计间歇静脉滴注血药浓度的经时变化及各种参数的计 算。算。 n重复给药有两种情况重复给药有两种情况 7 t7 t1/2 1/2 实质上是 实质上是单剂量给药单剂量给药 较小较小 药物在体内不断积累，经过一药物在体内不断积累，经过一 定时间达到

2、稳态，规定在定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔等剂量、等间隔” 的条件下讨论的条件下讨论 第一节第一节 血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系 一、单室静注一、单室静注 二、单室模型间歇静脉滴注给药二、单室模型间歇静脉滴注给药 三、利用叠加原理预测重复给药血药浓度三、利用叠加原理预测重复给药血药浓度 （一）多剂量函数（一）多剂量函数 相同剂量、相等给药间隔相同剂量、相等给药间隔 n第一次静脉注射（第一次静脉注射（00t t） t t=0=0，体内最大药物量，体内最大药物量 t t= =，即经过一个给药周期时，体内最小药物量，即经过一个给药周期时，体内最小药物量 kt eXX - 01 0

3、max1 =)(XX k eXX - 0min1 =)( 一、单室静注一、单室静注 n第二次给药第二次给药 体内最大药物量为体内最大药物量为 体内最小药物量为体内最小药物量为 0 - 0max2 +=)(XeXX k )+1 (=)( - 0max2 k eXX kk eeXX - 0min2 )+1 (=)( )+(=)( 2 - 0min2 kk eeXX n第三次给药第三次给药 体内最大药物量为体内最大药物量为 体内最小药物量为体内最小药物量为 )+1 (=)( 2- 0max3 kk eeXX )+(=)( 3-2- 0min3 kkk eeeXX n第第n n次给药次给药 体内最大药

4、物量为体内最大药物量为 体内最小药物量为体内最小药物量为 令： （10-1） )+1 (=)( ) 1 -( -2 - 0max knkk n eeeXX )+(=)( -) 1 -( -2 - 0min nkknkk n eeeeXX knkk eeer )1 -( -2- +1= nkknkkk eeeeer )1(2 i i 1 1 nk k e r e （10-3） k nk n e e XX 1 1 )( 0max （10-4） min0 1 () 1 nk k n k e XXe e （10-5） 多剂量函数多剂量函数 1 1 nk k e r e （10-2） （二）重复给药血药

5、浓度与时间的关系（二）重复给药血药浓度与时间的关系 kt k nk n e e e CC 1 1 0 （10-6） 单剂量： C=C0e-kt （三）稳态血药浓度（三）稳态血药浓度 ) 1 1 (limlim 0 kt k nk n n n e e e CC kt k ss e e CC 1 1 0 (10-7) kt kss e eV X C - - 0 )-1( = (10-8) （四）稳态最大血药浓度（四）稳态最大血药浓度 n稳态时，稳态时，t=0t=0时血药浓度最大时血药浓度最大 )-1 ( = - 0 maxk ss eV X C (10-9) （五）稳态最小血药浓度（五）稳态最小血

6、药浓度 n达到稳态后，达到稳态后，t=t=时，血药浓度最小时，血药浓度最小 k k ss e eV X C - - 0 min . )-1 ( = （10-10） （六）坪幅（六）坪幅 n坪浓度的波动幅度坪浓度的波动幅度 k kk ssss e eV X eV X CC - - 0 - 0 minmax . )-1 ( - )-1 ( - V X CC ssss 0 minmax =-（10-11 ) （七）达坪分数（七）达坪分数 nn n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于 坪浓度的分数坪浓度的分数 n ( ) 1 nk ss n ss C fe C

7、（10-12） 21 693. 0 )( 1 tn nss ef （10-13） )1lg( 303.2 )(nss f k n （10-14） )1lg(32.3 )(21nss ftn （10-15） 二、单室模型间歇静脉滴注给药二、单室模型间歇静脉滴注给药 （一）间歇静脉滴注给药的特点（一）间歇静脉滴注给药的特点 n每次固定滴注时间每次固定滴注时间T T，然后停止滴注，然后停止滴注- -T T时间，给时间，给 药间隔时间为药间隔时间为，如此反复进行。，如此反复进行。 n在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药 浓逐渐下降，由于第二次再滴注时

8、，体内药物量未浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未 完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲 线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相 应时间上相等的血药浓度水平。应时间上相等的血药浓度水平。 （二）静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度（二）静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度 第第1 1次滴注过程中次滴注过程中 )1 ( 0 1 kt e kV k C )1 ()( 0 max1 kT e kV k C t kkT ee kV k C )1 ( 0)(0 min1 )1 ()( TkkT

9、ee kV k C 第第2 2次滴注过程中次滴注过程中 )1 ()( 0 min12 ktkt e kV k eCC )1 () 1( 0)(0kttkkT e kV k ee kV k t kkkT eee kV k C ) 1)(1 ( 0 2 ) 1)(1 ()( 0 max2 kkT ee kV k C )( max2min2 )()( Tk eCC )(1( 20kkkT eee kV k 第第n n次给药，推得函数次给药，推得函数r r为为 k nk e e r 1 1 )1() 1 1 )(1( 0)(0kttk k nk k n e kV k e e e e kV k C (1

10、0-16) ) 1 1 )(1()( 0 max k nk kT n e e e kV k C (10-17) t k k nk kT n e e e e kV k C ) 1 1 )(1( 0 (10-18) tk k nk kT n e e e e kV k C ) 1 1 )(1()( 0 min (10-19) （三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 达稳态时（达稳态时（00t tT T）的血药浓度）的血药浓度C Css ss为 为 达稳态（达稳态（n n）停止滴注给药后）停止滴注给药后tt时的血药浓度时的血药浓度 为为 ss C )1 (

11、) 1 )(1( 00ktkt k k kT ss e kV k e e e e kV k C (10-20) t k k kT ss e e e kV k C ) 1 1 )(1 ( 0 （10-22） （四）稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度（四）稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度 ) 1 1 )(1 ( 0 max k kTss e e kV k C (10-23) k k kTss e e e kV k C ) 1 1 )(1( 0 min (10-24) ss ss C C k T min max ln 1 （10-25） ss Cmax ss Cmin若以若以 和和 作为治疗浓度的

12、上、下限范围，则根据此式，作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式， 当当T T与与k k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间 隔隔的取值应小的取值应小 。 三、利用叠加原理预测重复给药血药浓度三、利用叠加原理预测重复给药血药浓度 n适用于线性动力学特征的药物适用于线性动力学特征的药物 n前提：前提： 每一剂量不受其他任何剂量的影响而每一剂量不受其他任何剂量的影响而独立发挥作用独立发挥作用 每个给药间隔内药物吸收的每个给药间隔内药物吸收的速度与程度速度与程度以及平均全身以及平均全身 清除率清除率相同相同 一次给药后，血药浓度一次给药后，血药浓度

13、- -时间曲线图有比较时间曲线图有比较完整的性质完整的性质 n优点：优点： 该法该法不需作动力学模型假设不需作动力学模型假设 可估算可估算剂量间隔相等剂量间隔相等及及剂量间隔不相等剂量间隔不相等的重复给药的重复给药 第二节第二节 平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度 n多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间 内（内（t t = 0= 0），血药浓度），血药浓度- -时间曲线下面时间曲线下面 积除以间隔时间积除以间隔时间所得的商称为所得的商称为平均稳态血平均稳态血 药浓度药浓度 tC C SS ss d 0 (10-35) ssC注：注： 不等于不等于 的算术平

14、均值或几何平均值的算术平均值或几何平均值 ssss CC minmax 、 一、单室模型平均稳态血药浓度一、单室模型平均稳态血药浓度 二、双室模型平均稳态血药浓度二、双室模型平均稳态血药浓度 三、给药第三、给药第 n n 次的平均血药浓度次的平均血药浓度 一、单室模型平均稳态血药浓度一、单室模型平均稳态血药浓度 （一）静脉注射给药平均稳态血药浓度（一）静脉注射给药平均稳态血药浓度 tCtCSSdd 00 - 0 00 - 1 d()d 1- kt SS k X Ctet Ve ). 1 - 1 ( -1 1 - - 0 k k e kkeV X Vk X 0 = （二）血管外给药平均稳态血药浓

15、度（二）血管外给药平均稳态血药浓度 t e e e e kkV FXktC C k tk k kt SS ssd) -1 - -1 ( )( 1d a a - - - - 0 a 0a0 Vk FX Css 0 (10-40) 二、双室模型平均稳态血药浓度二、双室模型平均稳态血药浓度 n双室模型静注给药双室模型静注给药 n双室模型血管外给药双室模型血管外给药 00 ) 11 ( 11 dt e Be e Ae dtCC tt ss ss V X kV X c 0 10 0 00 ) 111 ( 11 dt e Ne e Me e Le dtCC ka kattt ss ss V FX kV F

16、X c 0 10 0 三、给药第三、给药第 n n 次的平均血药浓度次的平均血药浓度 0 dtC C n n 第三节第三节 重复给药体内药量的蓄积重复给药体内药量的蓄积 血药浓度波动程度血药浓度波动程度 一、重复给药体内药量的蓄积一、重复给药体内药量的蓄积 二、血药浓度波动程度二、血药浓度波动程度 一、重复给药体内药量的蓄积一、重复给药体内药量的蓄积 n蓄积系数：蓄积系数： 又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药 浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以R R表表 示。以下几种方法计算：示。以下几种方法计算： 1. 1. 以

17、稳态最小血药浓度与第一次给药后的最以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最 小血药浓度的比值表示小血药浓度的比值表示 ss min 1min () C R C v单室静注单室静注 ss min 1 min 1 ()1 k C R Ce v 单室血管外给药单室血管外给药 ss min 1 min 1 ()(1)(1) a kk C R Cee 若若k ka ak k, , 且且 值较大，则值较大，则0e ak 1 1 k R e 2 2以平均稳态血药浓度与第一次给药后的以平均稳态血药浓度与第一次给药后的 平均血药浓度的比值表示平均血药浓度的比值表示 1C C R ss v 单室静注单室静注 0 ss

18、 10 1 1 (1) k k X C Vk R X eC e Vk 当当=1/2 t1/2时，时，R=3.4 当当=t1/2时，时， R=2 当当=2 t1/2时，时， R=1.33 R v 单室血管外给药单室血管外给药 ss 1 1 1 k C R eC a ss a - 1 a (1)(1) kk kkC R kekeC 若若k ka ak k, , 且且值较大，则值较大，则 v 单室静注单室静注 3 3以稳态最大血药浓度与第一次给药后的以稳态最大血药浓度与第一次给药后的 最大血药浓度的比值表示最大血药浓度的比值表示 max1 max )(C C R ss 0 - max - 0 1ma

19、x 1(1-) ()1- ssk k X CVe R X Ce V 4. 4.以达稳态时体内平均药量与剂量计算蓄积程度以达稳态时体内平均药量与剂量计算蓄积程度 单室静注单室静注 0 0 X VC X X ssss 0 1/2 0 00 1 1.44 ssss X V tXC V Vk XXkX 二、血药浓度波动程度二、血药浓度波动程度 （一）波动百分数（一）波动百分数 n稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差，与稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差，与 稳态最大血药浓度的百分比稳态最大血药浓度的百分比 %100 max minmax ss ssss C CC 波动百分数 （二）波动度（二）波

20、动度（DFDF） n稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差， 与平均稳态血药浓度的比值，用与平均稳态血药浓度的比值，用DFDF表示。表示。 ss ssss C CC DF minmax （三）血药浓度变化率（三）血药浓度变化率 n稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差， 与稳态最小血药浓度的百分数，即与稳态最小血药浓度的百分数，即 ss ssss C CC min minmax 血药浓度变化率=100% i i 1 1 nk k e r e （10-3） k nk n e e XX 1 1 )( 0max （10-4） m

21、in0 1 () 1 nk k n k e XXe e （10-5） 多剂量函数多剂量函数 1 1 nk k e r e （10-2） （三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 达稳态时（达稳态时（00t tT T）的血药浓度）的血药浓度C Css ss为 为 达稳态（达稳态（n n）停止滴注给药后）停止滴注给药后tt时的血药浓度时的血药浓度 为为 ss C )1 () 1 )(1( 00ktkt k k kT ss e kV k e e e e kV k C (10-20) t k k kT ss e e e kV k C ) 1 1 )(1 ( 0 （10-22） ss ss C C k T min max ln 1 （10-25） ss Cmax ss Cmin若以若以 和和 作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式， 当当T T与与k k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间恒定时，对于治疗浓