阵发性运动源性运动障碍 四

1、阵发性运动源性运动障碍 四 【摘要】 阵发性运动源性运动障碍是一种运动诱发的以肢体和躯干阵发性舞蹈手足徐动症或肌张力障碍痉挛为特征的一种不常见的散发性、家族性或继发性疾病。家族性大部分呈常染色体显性遗传，少数也可隐形遗传。其基因定位及发病机制尚不清楚，可能是一种离子通道病。多见于儿童和青少年发病，PKD病程一般是非进展性的，预后相对较好,有年龄自限性。目前国内外有关报道较少，本文就其病因、发病机制、临床表现、诊断及鉴别诊断及其治疗预后等方面作一综述。【关键词】 发作性运动诱发性运动障碍; 阵发性运动障碍;运动障碍阵发性运动源性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskin

2、esia，PKD)也称为发作性运动诱发性舞蹈手足徐动症(Paroxysmal Kinesigenic Choreoathetosis，PKC)是阵发性运动障碍(paroxysmal dyskinesia，PD)的一个最常见类型，发作时意识清醒，发作间期意识无异常，以反复因突然的随意运动触发的一侧或双侧短暂运动障碍为特征，每天可发作数次到100次，随着年龄的增长而减少，男性多于女性，多见于儿童和青少年发病，表现为突然从静止到运动或改变运动形式，或被外界的一些刺激所诱发的不自主运动发作等锥体外系症状，累及头颈部、面部和肢体、躯干，多持续数秒钟自行缓解13。本病少见，由Lishman等于1962年首

3、先描述，Richards等1968年首次报道了家族性PKD。PKD可呈常染色体显性遗传或隐性遗传，亦可散发，可为特发性，也可继发于多发性硬化、原发性甲状旁腺功能低下、甲状腺功能亢进、糖尿病、脊髓炎、低钙、脑炎、外伤、HIV感染、丘脑梗死等疾病。1 病因与发病机制1.1 家族遗传性及离子通道病变 多数作者认为大部分PKD呈家族性分布，且多为常染色体显性遗传(AD)，致病基因位于16号染色体上，最新研究发现3号染色体上也存在PKD的致病基因。Kikuchi 等1通过对PKD的研究将基因定位于D16S3131和D16S408约24 CM的区域，而且还得出基因SCNN1G和ITGAL之中的一个可能是P

4、KD的致病基因。Du 等4将基因定位于16p12.1q13的19.34 CM内，并将CACNG3,IL4R 和 ABCC11基因位点排除是致病基因位点。Liu 等5通过对候选区域的全基因进行扫描，并通过参数检验和非参数分析将单纯性PKD的致病基因定位在3号染色体上，在3q2829上D3S1314 和 D3S1265之间的10.2 cM 区域之内。关于PKC/PKD的发病机制目前尚未明确，目前国内外比较新的观点认为PKD是一种离子通道病。已发现的责任基因位于的区带往往包含离子通道基因或与之相近, 但迄今却未能发现离子通道基因突变6。PKD的可能致病基因Episodi Kinesigenie Dy

5、skinesial1(EKD1)和Episodie Kinesigenie Dyskinesia2(EKD2)已 经确定位点定位于16号染色体上，但是确切的致病基因尚不明确，虽然家族性PKD的钠/氢交换基因(NHE5)编码区域基因序列已经明确，提示PKD属于离子通道病，但还不清楚是外显子、外显子/内含子交界区还是5和3UTR的突变导致。已经除外了编码NHE5基因的突变造成家族性PKD的可能，但是不能除外内含子或者调控区域序列突变的可能作用7。因为抗癫药治疗PKD有效，而大部分抗癫药有钠离阻滞作用，故认为PKD可能是钠离子通道障碍引起。Yulug 等8也曾报道1例颈椎间盘突出伴脊髓压迫所引发的P

6、KD患者，该患者用卡马西平治疗效果满意，其作用原理可能是改善了控制运动障碍的脊髓中的离子通道功能。See 等9也由所研究的病历的治疗与癫相似，推论出所研究的病例是由于炎症所致的离子通道病变所致。1.2 基底节区功能异常 有些学者认为PKD与基底节紊乱有关，因为当基底节丘脑皮层环路受损时基底节和丘脑发挥的运动调控功能就会发生障碍。PKD患者基底节功能的异常与基底节区的胆碱能系统功能障碍、基底节区的钙沉积、基底节的灌注量等有关。Tsai 等10对一组来自2 个家系7 例PKD患者进行脑的单光子发射计算机断层扫描，发现大部分患者都有基底节及(或)丘脑的灌注量异常，因此推测PKD与基底节区的和灌注量异

7、常有关，也许是椎体外系病变的一种形式。See 9曾报告过1例女性PKD患者头颅MRI，T2W见两侧内囊后部及苍白球高信号改变，提示为脱髓鞘或缺血性改变，提示病灶累及内囊及苍白球,后者损害可使丘脑抑制减弱，导致丘脑皮层的发放增多，使感觉输入敏感性增高从而引起PKD，还有实验表明PKD患者存在特殊类型的皮质脊髓抑制机制11。虽然许多学者在这方面做了许多研究，也付出许多努力;但是到目前为止基底节的病变而导致的PKD的原理还是不够明确，有待进一步的研究。1.3 PKD与癫的关系 关于PKD与癫的关系还存在争议，有些学者认为PKD是累及丘脑和基底节的反射性癫的一种形式。但有些学者认为PKD患者发作时和发

8、作间歇EEG无异常，而且PKD发作时无意识障碍，认为不是反射性癫。也有少数报道PKD患者的EEG，尤其是发作期有癫样波。也有人认为PKD虽不是癫，但有癫源基础的可能性。然而Mir 等12通过对11例原发性PKD患者电参数的评估，发现短暂的皮质内抑制降低，早阶段的胼胝体抑制减弱和第一阶段的脊髓相互抑制降低，皮质静息期、惊厥反应和脊髓相互抑制的第二、三阶段均正常，用卡马西平治疗对早阶段的胼胝体抑制异常起作用，对其他参数没有影响，这些PKD患者显示出一套不连续的皮质异常和脊髓抑制区别于癫的电 通路。另外还有些PKD病例同时合并癫，Ohmori 13在对同时患有PKD和癫的15例患者进行调查，随访17

9、个月到33年，做了163次EEG， 发现15例患者中的10例有短暂的癫样放电(66.7%)，认为同时患有PKD和癫的患者具有大脑皮层功能异常，特别是颞中央和额叶区。根据国内外文献报道：在PKD患者中癫的发病率明显高于正常人群的癫患病率，这也说明了PKD与癫之间存在一定联系，但具体存在某种关系还是需要继续研究的课题。2 临床表现、发病特点及与其他疾病的关系PKD发作时患者表现为肢体和躯干的肌张力障碍、舞蹈、手足徐动、肌痉挛等多种锥体外系运动增多症状，绝大多数病例发作时表现为单纯的肌张力障碍性姿势或是舞蹈手足徐动，个别家系中的患者表现为不完全的失张力状态。症状多为单侧，偏身，也可双侧交替或同时出现

10、，累及颈，面部、躯干及四肢;也可以出现偏头痛，关节痛疼，喉咙疼及及肌肉收缩伴疼痛;当面部和口颚肌肉受损时，可出现构音障碍。大部分病例发作持续时间短于1 min，但也有一部分持续5 min、10 min甚至更久，发作时无意识障碍，停止动作或减慢动作常可终止发作。每天发作的次数也不尽相同，可以每天发作几次，也可以十几次甚至上百次，发作常由突然的动作及各种刺激触发，如起立，转身，迈步，举手，下楼梯，焦虑，遇冷，遇热，解大小便，饥饿，也可由惊吓、转头，耸肩，过度换气诱发等。但是不易被疲劳，酒精，咖啡等诱发。有文献报道自主的旋转手腕，足踝等可诱发PKD发作，压力和焦虑是加剧因素，睡眠中无发作，发作可无先

11、兆，也可有肢体麻木僵硬等先兆10，1415。目前根据国内外的研究及报告PKD发作间期神经系统检查无异常，特发性病例EEG，颅脑MRI等神经电生理和影像学检查多无异常发现。常染色体隐性遗传与显性遗传，家族性及散发性患者的临床表现是相似的，本病多发于男性，女性较少而且女性的自然缓解年龄早。男女比例及发病年龄各家报道并不一致，多见于青少年，而且具有民族差异性。2009年Kang 等16对31例病例统计分析得出717岁占87.1%，大多数在1020岁发病，平均首次发病年龄为16.8岁。Tan 等17通过对15例病例的分析得出PKD的患病率与种族有关系，他们在研究组中得出中国人与马来人及印第安人的PKD

12、发病率比值为：1311，反映在总人口中的发病率比值为1121。PKD可并发神经系统的其他疾病和继发其他系统疾病，PKD常继发于或伴发于一些神经系统疾病或在这些疾病前发生，如多发性硬化、脊髓炎、椎间盘病变、ParryRomberg 综合征、Moyamoya病、产前脑损伤、额颞区蛛网 膜下腔囊肿、脑外伤、脑膜血管梅毒、Chiari畸形、Becker病等，其他系统疾病如高血压、糖尿病、心肌梗死病史，淋巴瘤，甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退，HIV等。Rollnik 等18首次报道了一例症状发作性运动障碍所致的原发性中枢神经系统淋巴瘤。Sumara 等19研究发P38deltaPKD通路的整合调节胰岛素

13、分泌能力和生存的胰腺细胞，在糖尿病的发中起到关键作用。de Seze 等20报道了一例PKD伴有多发性硬化的患者，患者颅脑MRI显示：T2WI示右侧内侧苍白球后部，内囊后部，侧前部丘脑及胼胝体区的异常信号。该患者伴有末端的非正常的非随意运动症状，该症状是多发性硬化的一个不常见的症状，在他们观察第一次输入皮质类固醇的迅速改善，有力地证明了水肿在异常不自主运动的发病机制中起到了重要作用。Yen 等14通过对已伴有甲状腺功能亢进的PKD患者发现，其对抗癫药无效，则对抗甲状腺药物反应良好，得出或许与甲状腺机能亢进相关的PKD是基底神经节电路的一个短暂干扰的作用而不是一个永久和不可逆变化。3 诊断与鉴别

14、诊断PKD的诊断一般根据临床表现，病史，发病特点，发病持续时间和对抗癫药物有效，排除其他器质性疾病等即可做出诊断。Bruno等212004年通过总结121例PKD患者的临床资料，制定了原发性PKD新的诊断标准：(1)发作由运动触发。(2)发作持续时间短，不超过1 min。(3)发作时意识清楚，无疼痛感觉。 (4)神经系统检查正常，排除其他器质性疾病。(5)抗癫药物有效;排除其他机体组织疾病。(6)无家族史者，多在120岁发病;若有家族史，发病年龄范围可放宽。本病还应该与以下疾病相鉴别：(1)发作性非运动性运动障碍：大多可以被饮酒、咖啡、茶、排卵、月经、疲劳所诱发或自然发生，但不被突然运动所诱发

15、，症状相似，持续时间可以数分钟到数小时，但发作频率较低。(2)夜间发作的肌张力障碍：在睡眠时出现不自主运动，经常被认为是夜间发作性额叶癫。(3)发作性过度运动所致肌张力障碍：它的产生与长时间或过量的运动有关，如长时间走路、跑步等，最常累及脚部及上肢的运动，此病的病理生理机制目前还不明确，抗癫药物治疗基本上是无效的。(4)辅助感觉运动区发作：属于癫范畴，已经有明确的证据表明其在皮质有癫样放电，治疗原则按照性发作的分类来选择抗癫药物。(5)癫: 癫发作时一般无运动因素诱发、表现为肢体抽搐,常伴有意识障碍,EEG可见尖波、棘慢波等癫样放电,可以鉴别22。4 治疗及预后目前多数学者对给予抗癫药物如卡马

16、西平、苯妥英钠或苯巴比妥等疗效已给予肯定。Chillag 等23通 过对4例原发性的PKD的治疗发现单药低剂量的奥卡西平治疗PKD获得满意效果，用药剂量为520mg/(kgd)，其中1例用药2周后出现过敏性皮疹，其余3例则无，由此认为奥卡西平可能是治疗PKD的有效药物。Karakurum 24等治疗了1例49岁伴有高血压颅内出血的PKD患者，治疗前发作78次/d，持续510 min，起初用2 mg氯硝西泮治疗，因不良反应明显而停药，改用卡马西平120 mg/d，发作次数减少至23次，但是3个月后病情反复，用利培酮2 mg/d，23 d后发作减少至23次/d，持续45 min。利培酮是一种新型的抗精神剂，主要通过对五