第九章_杂环类药物的分析

1、 杂环类药物的分析 杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳素杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳素 原子（如原子（如O、S、N等）的化合物等）的化合物，主要包括以下两类，主要包括以下两类 1、天然有活性的，例如生物碱、抗生素和维生素类、天然有活性的，例如生物碱、抗生素和维生素类 2、化学合成的，含、化学合成的，含O（呋喃），含（呋喃），含N（吡啶、嘧啶），（吡啶、嘧啶）， 含含S（吩噻嗪）（吩噻嗪） 本章主要介绍含氮和含硫的杂环类药物本章主要介绍含氮和含硫的杂环类药物 共性共性: (1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大 类药物。

2、类药物。 (2)多为五元环或六元环，单环或并合环。多为五元环或六元环，单环或并合环。(?) (3)杂环结构一般稳定杂环结构一般稳定，不易开环，其性质受杂原子，不易开环，其性质受杂原子 种类、数目、位置影响。种类、数目、位置影响。 (4)杂环上取代基性质较活泼，常用于分析。杂环上取代基性质较活泼，常用于分析。(?) (5)含氮杂环，其碱性的强弱往往用于分析。含氮杂环，其碱性的强弱往往用于分析。 本章内容 第一节 吡啶类药物分析 第二节 酚噻嗪类药物分析 第三节 苯并二氮杂卓类药物的分析 第四节 喹诺酮类药物的分析 第五节 咪唑类药物的分析 第一节 吡啶类药物分析 一、结构特点和典型药物 吡啶 吡

3、啶吡啶（pyridine） 第一节第一节 吡啶类药物吡啶类药物 结构与化学性质结构与化学性质 含有含有N原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平 N N NH N H NH2 O N CH3 CH3 O H3CO OCH3 CH3 COOCH3 NO2 异烟肼 (isoniazid) 尼克刹米 (nikesethamide) 硝苯地平 (nifedipine) N O N H NH2 异烟肼异烟肼Isoniazid 异烟肼与其它抗结核药联合，异烟肼与其它抗结核药联合， 适用于各型结核病的适用于各型结核病的治疗治疗 异烟肼单用适用于各型结核

4、病异烟肼单用适用于各型结核病 的的预防预防 开环反应开环反应 酰肼基结构具有较强酰肼基结构具有较强 的还原性，可与不同的还原性，可与不同 的氧化剂反应的氧化剂反应 可以和含有羰可以和含有羰 基的化合物发基的化合物发 生缩合反应生缩合反应 水解反 应 尼克刹米尼克刹米 Nikethamide 用于用于中枢性呼吸中枢性呼吸抑制及抑制及 循环衰竭，对苯巴比妥循环衰竭，对苯巴比妥 类药的解救效力较好。类药的解救效力较好。 可用于阿片类药物如吗可用于阿片类药物如吗 啡中毒，严重传染病所啡中毒，严重传染病所 致的呼吸衰竭的解救致的呼吸衰竭的解救 酰胺基碱性可水解，生酰胺基碱性可水解，生 成成NH(C2H5

5、)2,用于鉴别用于鉴别 和凯氏定氮和凯氏定氮 硝苯地平硝苯地平 Nifedipine 1心绞痛：变异型心心绞痛：变异型心 绞痛；不稳定型心绞痛；绞痛；不稳定型心绞痛； 慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛 2高血压（单独或与高血压（单独或与 其它降压药合用）。其它降压药合用）。 二氢吡啶环：见光易分解二氢吡啶环：见光易分解 苯硝基：具有还原性苯硝基：具有还原性 N COOH 烟酸烟酸有较强的扩张周围血管作有较强的扩张周围血管作 用，临床用于治用，临床用于治 疗头痛、偏疗头痛、偏 头痛、耳鸣、内耳眩晕症等头痛、耳鸣、内耳眩晕症等 碘解磷定 治疗有机磷毒物中毒 N CONHNCH OH OCH3 异烟

6、腙（异烟腙（ftivazide）(补充内容补充内容) 为二线抗结核药，当用异烟肼为二线抗结核药，当用异烟肼 产生不良反应时可改该品。产生不良反应时可改该品。 二、主要化学性质 （1）吡啶环上吡啶环上N原子原子：弱碱性弱碱性 pKb8.8， 可用非水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀可用非水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀 反应鉴别反应鉴别 （2）吡啶环可发生开环反应吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类，可用于吡啶类 药物的鉴别药物的鉴别 （3）共轭结构共轭结构：UV（紫外吸收）紫外吸收） 、IR（红红 外外吸收吸收） 紫外吸收光谱鉴别紫外吸收光谱鉴别 药物药物 溶剂溶剂 max (nm) max

7、(nm)E 1 异烟肼异烟肼 HCl (0.01mol/L) 265约约420 水水 266378 尼克刹米尼克刹米 HCl (0.01mol/L) 263285 NaOH 255260840/860 硝苯地平硝苯地平 无水乙醇无水乙醇 237333-/140 3. 取代基：取代基： （1）异烟肼异烟肼 位上酰肼基位上酰肼基 a还原性还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定鉴别或氧化还原滴定法含量测定 b与某些羰基试剂发生缩合反应与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别或比色鉴别或比色 法含量测定法含量测定 c酰胺键易水解酰胺键易水解引入特殊杂质引入特殊杂质游离肼游离肼 （2）尼可刹米尼可刹米 位上酰胺基

8、位上酰胺基 易水解，易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二遇碱水解后，释放出具有碱性的二 乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以 此进行鉴别。此进行鉴别。 4. UV和和IR 三、鉴别试验 （一）异烟肼的鉴别 1.制备衍生物测定熔点（缩合反应） l 缩合反应缩合反应 + + 异烟腙异烟腙（黄色结晶黄色结晶） 香草醛香草醛 酰肼基酰肼基与芳醛缩合成与芳醛缩合成腙腙， 具有固定的具有固定的熔点熔点。 熔点为熔点为228231 l Chp（2005年版）：年版）：异烟肼异烟肼 取本品约取本品约0.1g，加水，加水5ml溶解溶解 后，加后，加10香草醛的乙

9、醇溶液香草醛的乙醇溶液 1ml，摇匀，微热，放冷，即析，摇匀，微热，放冷，即析 出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重 结晶，在结晶，在105 干燥后，依法干燥后，依法 测定（附录测定（附录 C），熔点为），熔点为 228 231 ，熔融时同时分，熔融时同时分 解。解。 三、鉴别试验 2.酰肼基反应 银镜反应银镜反应 异烟肼异烟肼+氨制氨制AgNO3Ag+N2 N O N H NH2 原理：原理： l Chp（2005年版）：年版）： 取本品约取本品约10mg，置试管中，置试管中， 加水加水2ml溶解后，加氨制硝溶解后，加氨制硝 酸银试液酸银试液1ml，即发生气泡，即发生气泡

10、 与黑色浑浊，并在试管壁上与黑色浑浊，并在试管壁上 生成银镜。生成银镜。 l 吡啶环的特性：吡啶环的特性：（开环反应开环反应）(补充内容）补充内容） l 二硝基氯苯二硝基氯苯反应（反应（Vongerichten反应）：在无水反应）：在无水 的条件下，吡啶及其衍生物与的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混二硝基氯苯混 合共热或加热至熔融，冷却后，加合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾醇制氢氧化钾 溶液溶液将残渣溶解，溶液呈将残渣溶解，溶液呈紫红色紫红色。 l 异烟肼异烟肼氧化成羧基；氧化成羧基；尼克刹米尼克刹米水解成羧基水解成羧基 异烟肼的红外光谱图异烟肼的红外光谱图 3.红外光谱

11、法鉴别红外光谱法鉴别 （二）尼可刹米的鉴别（二）尼可刹米的鉴别 l 戊烯二醛反应戊烯二醛反应（开环反应开环反应） l 方法：取本品方法：取本品1 滴，加水滴，加水50ml，摇匀，分取，摇匀，分取2ml ，加，加 溴化氰溴化氰试液试液2ml 与与2.5苯胺苯胺溶液溶液3ml ，摇匀，溶液渐，摇匀，溶液渐 显显黄色黄色。 l 2005版中国药典采用此法鉴别尼可刹米及其注射液版中国药典采用此法鉴别尼可刹米及其注射液 l 若用此法鉴别若用此法鉴别异烟肼异烟肼时时，应先用应先用高锰酸钾高锰酸钾或或溴水氧化溴水氧化 为为异烟酸异烟酸后再进行上述反应后再进行上述反应 （二）尼可刹米的鉴别（二）尼可刹米的鉴别

12、 水解反应水解反应 尼可刹米 二乙胺 （臭气） 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝能使湿润的红色石蕊试纸变蓝 中国药典中国药典2005年版采用此法鉴别尼可刹米年版采用此法鉴别尼可刹米 及其注射液及其注射液 NaOH 3、沉淀反应沉淀反应 l 可与重金属盐类或苦味酸重金属盐类或苦味酸形成沉淀 尼可刹米尼可刹米及其注射液及其注射液 ChP ChP（20052005） 【鉴别】【鉴别】（3）取本品）取本品 2 滴，加水滴，加水 1 ml ，摇匀，摇匀， 加加硫酸铜硫酸铜试液试液 2 滴与硫氰酸胺试液滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成滴，即生成 草绿色沉淀草绿色沉淀。 异烟肼异烟肼 与与硫酸铜硫酸铜-枸橼酸枸橼

13、酸试液（碱性）作用，产生试液（碱性）作用，产生淡绿色异烟铜沉淡绿色异烟铜沉 淀淀，加热得到，加热得到红棕色氧化亚铜沉淀红棕色氧化亚铜沉淀。 鉴别试验小结鉴别试验小结 1.吡啶环的反应吡啶环的反应 开环反应开环反应:戊烯二醛反应，二硝基氯苯反应戊烯二醛反应，二硝基氯苯反应 沉淀反应：氯化汞，硫酸铜沉淀反应：氯化汞，硫酸铜 2.异烟肼特性反应异烟肼特性反应 还原性（氨制硝酸银）、芳醛缩合反应还原性（氨制硝酸银）、芳醛缩合反应 3.尼克刹米特性尼克刹米特性 （与碱加热水解产生二乙胺，显碱性与碱加热水解产生二乙胺，显碱性） 四四、杂质杂质检查检查 异烟肼不稳定，游离肼即异烟肼不稳定，游离肼即 可能在可

14、能在原料原料中引入，又可中引入，又可 能在能在贮藏贮藏过程中降解过程中降解 诱变剂和致癌物诱变剂和致癌物 l 1、TLC （薄层色谱）：（薄层色谱）： 供试品溶液：供试品溶液： 取本品，加水制成每取本品，加水制成每1ml 中含中含50mg的溶液。的溶液。 对照溶液：对照溶液： 取硫酸肼取硫酸肼 加水制成每加水制成每1ml 中含中含0.20mg（相当于游离肼（相当于游离肼 50g ）的溶液。）的溶液。 l 吸取供试品溶液吸取供试品溶液10l 与与 对照溶液对照溶液2l，分别点于，分别点于 同一硅胶薄层板上，以同一硅胶薄层板上，以 异丙醇丙醇异丙醇丙醇(3:2) 为为 展开剂展开。展开剂展开。 l

15、 检视检视 喷以乙醇制对二甲喷以乙醇制对二甲 氨基苯甲醛试液，氨基苯甲醛试液， 15min后检视。在供后检视。在供 试品试品主斑点主斑点前方与前方与硫硫 酸肼斑点酸肼斑点相应的位置相应的位置 上，不得显上，不得显黄色黄色斑点。斑点。 杂质限量：杂质限量：0.02% 尼可刹米中有关物质的检查尼可刹米中有关物质的检查 ChP（2005） TLC 主要是合成的副产物乙基烟酰胺乙基烟酰胺 采用采用高低浓度对比高低浓度对比法检查法检查 无杂质对照品无杂质对照品高低浓度对比法高低浓度对比法（TLCTLC） l 取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每 1ml中含中含40mg的溶液，作的溶液，作 为为供试品

16、溶液供试品溶液；精密量取；精密量取 供试液适量，加甲醇分别供试液适量，加甲醇分别 稀释成每稀释成每1ml中含中含0.4mg 和和40g的溶液，作为对照的溶液，作为对照 溶液溶液(1)和和(2) 。 l 吸取上述三种溶液各吸取上述三种溶液各 10l，分别点于同一硅，分别点于同一硅 胶胶GF254薄层板上，以氯薄层板上，以氯 仿丙醇仿丙醇(75:25)为展开为展开 剂，展开后，晾干，置剂，展开后，晾干，置 紫外光灯紫外光灯(254nm)下检视。下检视。 l 供试品溶液如显供试品溶液如显杂杂 质斑点质斑点，与对照溶，与对照溶 液液(2)的主斑点比的主斑点比 较，不得更深；如较，不得更深；如 有有1点

17、超过时，应点超过时，应 不深于对照溶液不深于对照溶液(1) 的主斑点。的主斑点。 供供12 2.易氧化物易氧化物 取本品取本品1.2g，加水，加水5ml与高锰酸钾与高锰酸钾 滴定液（滴定液（0.002mol/L）0.005ml，摇匀，摇匀，粉粉 红色红色在在2分钟内不得消失分钟内不得消失 3.水分水分 取本品取本品0.5g，加二硫化碳，加二硫化碳5ml，立即，立即 摇匀观察，溶液应摇匀观察，溶液应澄清澄清。 五、含量测定（P124） （一）异烟肼原料药及其制剂含量测定 1.异烟肼原料药异烟肼原料药 中国药典中国药典2005版：版： 异烟肼原料药异烟肼原料药 制剂 溴酸钾法溴酸钾法 原理：异烟肼

18、具有还原性，在强酸性介质中可被原理：异烟肼具有还原性，在强酸性介质中可被 溴酸钾氧，溴酸钾被还原为溴化钾。终点时微过溴酸钾氧，溴酸钾被还原为溴化钾。终点时微过 量的溴酸钾可将粉红色的甲基橙指示剂氧化，以量的溴酸钾可将粉红色的甲基橙指示剂氧化，以 粉红色消失指示终点的到达粉红色消失指示终点的到达。 CONHNH2 N 3 + 2KBrO3 COOH N 3 +3N2+3H2O+2KBr 测定方法：测定方法：取本品约取本品约0.2g，精密称定，置，精密称定，置100ml 量瓶中，加水使溶量瓶中，加水使溶 解并稀释至刻度。摇匀；精密量取解并稀释至刻度。摇匀；精密量取25ml，加水，加水50ml、盐酸

19、、盐酸20ml与甲与甲 基橙指示液基橙指示液1 滴，用溴酸钾滴定液滴，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定（温度缓缓滴定（温度 保持在保持在1825）至粉红色消失。每）至粉红色消失。每1ml溴酸钾滴定液溴酸钾滴定液 (0.01667mol/L)相当于相当于3.429mg 的的C6H7N3O 。 注意事项：注意事项： 1.温度应控制在温度应控制在1825（？），缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓，缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓 度过高终点提前；度过高终点提前； 2.甲基橙为不可逆的氧化还原指示剂，到终点后，补加一滴指示剂，如甲基橙为不可逆的氧化还原指示剂，到终点后，补加一滴指示剂，如

20、颜色褪去即可，否则未到终点；颜色褪去即可，否则未到终点； 3.加入加入盐酸盐酸（？）（？）是滴定反应的基本条件。是滴定反应的基本条件。 （二）尼可刹米原料药及其制剂含量 测定 中国药典2005版： 原料药 非水滴定法 尼可刹米注射液 紫外分光光度法 1.原料药含量测定原料药含量测定： 原理：原理：尼可刹米分子中的吡啶环具有碱性，在冰醋酸溶液中与高 氯酸定量反应生成高氯酸盐，以结晶紫为指示剂指示终点 。 方法：方法：取本品约0.15g ，精密称定，加冰醋酸10ml与结晶紫指示液1滴， 用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白 试验校正。每1ml 高氯酸滴定液(0

21、.1mol/L)相当于17.82mg 的C10H14N2O 。 2.尼可刹米注射液的含量测定：尼可刹米注射液的含量测定： 原理：原理：为避免注射液中的水分对非水滴定法的干扰，尼可刹米分子中的 吡啶环为共轭体系，故采用吸收系数吸收系数测定含量。 方法：方法：用移液管精密量取本品2ml ，置200ml 量瓶中，用0.5硫酸溶 液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5硫酸溶液稀释至 刻度，摇匀；精密量取适量，加0.5硫酸溶液定量稀释成每1ml 中约 含尼可刹米20g的溶液，照紫外-可见分光光度法，在263nm 的波长 处测定吸光度，按C10H14N2O 的吸收系数（1%1cm）为292 计算， 即得。 尼