糖尿病治疗历史及糖尿病重要指南解读

1、消渴症 黄帝内经（400 B.C.） 糖尿病（Diabetes Mellitus） Thomas Willis （英格兰，1674 ） 高血糖 Claude Bernard （法国，1859） 胰岛素的发现Jeande Meyer （比利时，1909） 胰岛素提取成功 J.J.R.Macleod&Fredrick Banting （加拿大）（1923年诺贝尔奖） Fredrick Banting 糖尿病的历史 J.J.R.Macleod 新英格兰医学杂志发表中国糖尿病调查结果 2010年5月，新英格兰医学杂志发表中 华医学会糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢 综合征研究组”关于我国糖尿病患病率调查

2、 的结果 我国20岁以上人群中男性 和女性糖尿病的患 病率分别达10.6% 和8.8% 总体患病率已达9.7% 同期糖尿病前期的患病率高达15.5% 我国总糖尿病患病人数达9千2百万以上 糖尿病前期人数达1亿4千8百万以上 糖尿病是一种可防和可治的疾病 落实对糖尿病高危人群的筛查 对糖尿病前期的患者进行生活方式干预 加强对糖尿病的早期诊治和管理 中华医学会认为 糖尿病已经在我国成为一个达到广泛流行 程度的疾病 该调查给我们的启示 ADA指南的糖尿病全面治疗内容 起始评估 糖尿病的管理 血糖控制 综合药物治疗 自我管理 医学营养治疗 体育锻炼 心理评估与治疗 难控血糖的处理 低血糖的治疗 并发症

3、的处理 肥胖的手术治疗 免疫接种 Standards of Medical Care in Diabetes 2011 American Diabetes Association Diabetes Care, volume 34, Supplement1, January 2011 A1C7%应作为一个开始用药或者改变治疗方案的分水岭 A1C控制目标一般推荐7% 应当根据实际情况权衡利弊进行个体化治疗并确定A1C控制目标 考虑预期寿命、低血糖风险、是否存在心血管系统病变（CVD）等情况 制定治疗目标和计划 治疗的目标A1C7% 慢性微血管和神经并发症发病率 降糖目标 （A1C7%） 美国糖尿病

4、控制 与并发症研究 （DCCT） 英国糖尿病前 瞻性研究 （UKPDS） 斯德哥尔摩糖尿 病研究 （Stockholm） 熊本研究（ Kumamoto） ADA/EASD在最新的共识中指出 糖尿病的治疗必须从确诊时立即开始 初始治疗为生活方式干预的同时服用二甲双胍 当无法达到目标A1C水平时，其它药物必须在基础治疗的基石 上加用 2型糖尿病的综合药物治疗原则 Standards of Medical Care in Diabetes 2011 American Diabetes Association Diabetes Care, volume 34, Supplement1, January

5、 2011 ADA/EASD共同指南认为 优秀的降糖药除了具有降糖效果，还应具有以下效果 减少慢性并发症 安全性高 耐受性好 AACE/ACE Diabetes Algorithm ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 No.6 September/October 2009 ADA/EASD指南对优秀降糖药的标准 使用方便 价格低廉 首选治疗 充分验证的核心治疗 l第一步：初始治疗 改变生活方式 二甲双胍 l第二步：辅助治疗 胰岛素 磺脲类药物 ADA/EASD指南的序列用药方案 尚未充分验证的治疗 l胰岛素增敏剂(格列酮类) lGLP-1激动剂 次选治疗 l糖苷酶抑制剂 l格列

6、奈类 l普兰林肽 lDPP-4抑制剂 其他治疗 ADA/EASD指南的序列用药方案流程图 首选方案：充分验证的核心治疗 第一步第二步 次选方案：尚未充分验证的治疗 生活方式 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 生活方式+二甲双胍 + 磺脲类药物 生活方式+二甲双胍 + 胰岛素强化治疗 第三步 生活方式 + 二甲双胍 + 吡格列酮 无低血糖 水肿 骨质流失 生活方式+二甲双胍 + GLP-1激动剂 无低血糖 体重降低 恶心/呕吐 生活方式+二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类药物 生活方式+二甲双胍 + 基础胰岛素 确诊时 生活方式 + 二甲双胍 方法 效果 （降低A1C%） 优势缺点 大血管保护 作用

7、 无低血糖维持体重耐受性好方便实行 生活方式 1.0-2.0效果宽泛 二甲双胍 1.0-2.0不影响体重胃肠道刺激 肾功能不全慎用 磺酰脲类 1.0-2.0起效快引起体重增加 易发生低血糖 胰岛素1.5-3.5无剂量限制 起效快 需多次注射和检测 血糖 易致低血糖 价格昂贵 首选治疗方案的优劣比较 二甲双胍相关的临床经验及科研结果 主要作用：降低肝糖输出，同时降低空腹血糖 单独使用二甲双胍可以将A1C水平降低1.5% 单独使用二甲双胍治疗通常不会发生低血糖 二甲双胍在患有糖尿病前期患者中也能安全使用 英国糖尿病前瞻性研究显示，二甲双胍治疗可改善心血管系统疾病的预后 由于肾功能不全的患者服用二甲

8、双胍可增加乳酸中毒的风险，所以它被认 为是二甲双胍的一个禁忌证，但研究发现其发生的几率为1/10万 只有当肾小球滤过率降至30ml/min以下时，二甲双胍才可能产生危害 二甲双胍（Metformin）的历史 由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸 2002 二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化NIDDK的DPP 2004 欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童 2005二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石IDF 2006 二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药ADA/EASD 1998“二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖 尿病并发

9、症及死亡率。” UKPDS 1957二甲双胍首次在临床上使用 1918提取胍类物质 山羊豆（Galega），法国紫丁香（French Lilac） 中世纪 在治疗伊始，二甲双胍就应当和改变生活方式一同进行 在没有特殊禁忌证的情况下，二甲双胍应当成为首选治疗 二甲双胍的用量应当在耐受的前提下，在1-2个月内加量至其产生最大效果 初始剂量为500mg 每日12次(随早餐或晚餐服用)，也可以服用850mg 1次/日 如果没有出现胃肠道症状，5-7天后可增加剂量至850mg或500mg2片 2次/日，随早餐和晚餐服用 当出现胃肠道症状时，可将服用剂量减回原剂量，以后再考虑加量 最佳服用剂量可达1,00

10、0mg 2次/日，但通常服用量为850mg 2次/日 降糖治疗之 二甲双胍的用药原则及加量方法 主要的副作用是低血糖，持续时间较长且有生命危险 刚开始使用磺脲类药物通常会增加2kg的体重 单独使用后降糖效果快，但持续时间不如单独使用二甲双胍 美国大学组糖尿病研究（UGDP）指出磺脲类药物具有潜在增加 心血管疾病死亡率的作用，但之后UKPDS和ADVANCE研究未 证实 半足量即可获得最大降糖效果，所以应当避免更高的使用剂量 降糖治疗之 磺脲类药物 只要用量足，可将任何水平A1C降至目标水平 可使体重增加约24kg，该副作用可能与血糖的回落成正比，是尿糖减少 所致 在大量临床试验中，为了达到正常

11、血糖并使A1C接近7%，严重低血糖的发 病率为每100人每年发生13例 在美国糖尿病控制与并发症研究（DCCT）的强化治疗组中，低血糖发病率 为每100人每年发生61例 当开始使用胰岛素治疗时，应立即或逐渐停用胰岛素促泌剂（磺脲类和格列 奈类药物） 降糖治疗之胰岛素 SMBG是指从治疗开始每天检测空腹和餐前血糖水平 SMBG对调整用药具有极其重要的指导作用，其在摸索胰岛素用 量时的作用尤其突出 使用胰岛素治疗时，每天SMBG的次数应当在3次以上 如果口服降糖药中不含有磺脲类及格列奈类药物，因不易引起 低血糖，所以通常不需要SMBG 胰岛素治疗的前提自我监测血糖 (SMBG) 二甲双胍 首选方案

12、中三种药物导致低血糖的风险比较 结论：磺脲类药物能显著提高发生低血糖的风险，与使用二甲双胍的优势比为2.79 Metformin, Sulfonylureas, or Other Antidiabetes Drugs and the Risk of Lactic Acidosis or Hypoglycemia Diabetes Care, volume 31, number 11, November 2008 降糖药 试验组 样本量 对照组 样本量 原始OR ( 95% C I ) 校正后OR ( 95% C I ) P值 磺脲类二甲双胍胰岛素 392(19.4)1213(16.7)2.86

13、(2.31-3.55) 2.79(2.23- 3.50) 0.0001 151(7.5)1383(19)1.0(基准)1.0(基准) 7(0.4)4(0.1)14.9(4.1-54.5)16.5(4.2-65.0)0.0001 526(26.0)1194(16.4)4.07(3.33-4.98) 4.04(3.27- 4.98) 0.0001 17(0.8)3(0.04)50.5(14.4-176) 39.0(11.2- 142) 0.0001 53(2.6)54(0.7)8.72(5.63-13.5) 8.73(5.49- 13.9) 0.0001 19(0.9)22(0.3)8.61(4.

14、47-16.6) 8.86(4.47- 17.6) 9%的降糖治疗 AACE/ACE Diabetes Algorithm ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 No.6 September/October 2009 二 甲 双 胍 + GLP-1激动剂 GLP-1激动剂+磺脲类 DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂+磺脲类 TZD TZD+磺脲类 GLP-1激动剂 +TZD DPP-4抑制剂 联合用药 lA1C9%未使用降糖药的患 者使用1种、2种甚至3种口 服 药 物 都 不 可 能 达 到 A1C7.0%)则进入下一步治疗则进入下一步治疗 主要治疗路径主要治疗路径 备选治疗路

15、径备选治疗路径 中国中国2 2型糖尿型糖尿 病防治指南病防治指南 20102010版版 中华医学会糖尿病学分会 二甲双胍：起始首选 贯穿始终 2型糖尿病药物治疗的首选药物 应是二甲双胍 如果没有二甲双胍的禁忌症， 该药物应该一直保留在糖尿病 的治疗方案中 2010年中国年中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 20102010版版 中华医学会糖尿病学分会 35 2010年中国2型糖尿病防治指南 二甲双胍在治疗路径中地位提高的原因 许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中，推荐二甲双胍作为2型糖 尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药 临床

16、试验显示，二甲双胍： 使HbA1c下降1-2% 使体重下降 减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡 单独使用不导致低血糖 2010年中国年中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 36 2010年中国2型糖尿病防治指南 中国中国2 2型糖尿型糖尿 病防治指南病防治指南 20102010版版 中华医学会糖尿病学分会 另有研究表明，在高血糖环境 中，不仅增加心血管系统病变（ CVD）的风险，其他疾病的发生率 也大大增加 高血糖对心血管系统病变的影响 一项多因素干预的12年随访 研究发现，在任意水平总胆固醇的 人群中，糖尿病患者发生心血管系 统病变（CVD）的风险比非糖尿病 人群高3倍 Diabete

17、s Care February 1993 vol. 16 no. 2 434-444 两手抓，两手都要硬 降 糖心血管系统病变 （CVD） 二甲双胍 二甲双胍在治疗糖尿病的同时对心血管系统有保护作用 Effect of intenslve blood-glucose control with metformin oncompllcatlons in overwelght patlents with type 2 diabetes The lancet vo1352 September 12, 1998 结论：其它治疗相比，二甲双胍在糖尿病相关终点、以及大血管病变(MI、猝死、心绞痛 、中风、周

18、围血管病变)中具有优势 终点事件 二甲双胍对其它 治疗的P值 发生终点事件患者数绝对风险（每1000患者每年发生次数） 对常规组 RR(95%CI) 对二甲双胍 或强化治疗 有利 对常规 治疗有 利 二甲双胍或强化治疗 常规治疗二甲双胍或强化治疗 常规治疗 任何糖尿病相关终点P=0.0034 二甲双胍9816029.80.0023 0.68(0.53- 0.87) 强化治疗35016040.10.46 0.93(0.77- 1.12) 糖尿病相关死亡P=0.11 二甲双胍28557.50.017 0.58(0.37- 0.91) 强化治疗1035510.30.19 0.80(0.58- 1.1

19、1) 任何原因死亡P=0.021 二甲双胍508913.50.011 0.64(0.45- 0.91) 强化治疗1908918.90.49 0.92(0.71- 1.18) 心肌梗死P=0.12 二甲双胍3973110.01 0361(0.41- 0.89) 强化治疗1397314.40.11 0.79(0.60- 1.06) 中风P=0.032 二甲双胍12233.30.13 0.59(0.29- 1.18) 强化治疗60236.20.6 1.14(0.70- 1.84) 周围血管病P=0.62 二甲双胍691.60.57 0.74(0.26- 2.09) 强化治疗1291.20.18 0.

20、56(0.24- 1.33) 微血管病变P=0.39 二甲双胍24386.70.19 0.71(0.43- 1.19) 强化治疗74387.70.38 0.64(0.57- 1.24) 二甲双胍联合其他药物的强化治疗 糖尿病的治疗 治疗的目标是A1C7% 所有药物治疗均应以调整生活方式和二甲双胍为基础 二甲双胍是所有口服降糖药中疗效和副作用最平衡的一种药品 AACE/ACE认为口服降糖药无法达到治疗目标时方可使用胰岛素 在所有国际权威指南中，二甲双胍都位于糖尿病治疗基石的地位，原因在于 降糖效果有力明确 副作用少且发生率低 低血糖发生率低 患者耐受良好 可自身加量以治疗糖尿病的进展 可治疗心血

21、管系统疾病 剂型多，用药方便，依从性好 总 结 谢 谢 谢 谢 方法 效果 （降低A1C%） 优势缺点 大血管保护 作用 无低血糖维持体重耐受性好方便实行 生活方式 1.0-2.0效果宽泛 二甲双胍 1.0-2.0不影响体重胃肠道刺激 肾功能不全慎用 磺酰脲类 1.0-2.0起效快引起体重增加 易发生低血糖 胰岛素1.5-3.5无剂量限制 起效快 需多次注射和检测 血糖 易致低血糖 价格昂贵 首选治疗方案的优劣比较 二甲双胍相关的临床经验及科研结果 主要作用：降低肝糖输出，同时降低空腹血糖 单独使用二甲双胍可以将A1C水平降低1.5% 单独使用二甲双胍治疗通常不会发生低血糖 二甲双胍在患有糖尿

22、病前期患者中也能安全使用 英国糖尿病前瞻性研究显示，二甲双胍治疗可改善心血管系统疾病的预后 由于肾功能不全的患者服用二甲双胍可增加乳酸中毒的风险，所以它被认 为是二甲双胍的一个禁忌证，但研究发现其发生的几率为1/10万 只有当肾小球滤过率降至30ml/min以下时，二甲双胍才可能产生危害 只要用量足，可将任何水平A1C降至目标水平 可使体重增加约24kg，该副作用可能与血糖的回落成正比，是尿糖减少 所致 在大量临床试验中，为了达到正常血糖并使A1C接近7%，严重低血糖的发 病率为每100人每年发生13例 在美国糖尿病控制与并发症研究（DCCT）的强化治疗组中，低血糖发病率 为每100人每年发生

23、61例 当开始使用胰岛素治疗时，应立即或逐渐停用胰岛素促泌剂（磺脲类和格列 奈类药物） 降糖治疗之胰岛素 易与细胞上的GLP-1受体紧密结合，增强葡萄糖介导的胰岛素分泌，主 要降低餐后血糖 有关的数据较少，该药物降糖效果为降A1C 0.51% 代表药物为艾塞那肽，可抑制胰高血糖素分泌并降低胃动力 该药无低血糖副作用，但与胃肠功能紊乱高度相关，3045%使用该药 的患者出现恶心、呕吐、腹泻等症状；依泽那太在用药6个月后可使体重 降低23kg ，其中部分原因可能与胃肠道副作用有关 可能与胰腺炎相关 降糖治疗之 GLP-1激动剂 降糖效果为降低A1C约0.50.8% 由于大量碳水化合物流向结肠，通常可导致大量产气和胃肠道症状 25%45%的临床试验对象因此而停止服用糖苷酶抑制剂 降糖治疗之 糖苷酶抑制剂 Available at