糖尿病卒中与溶栓

1、糖尿病患者脑卒中的发病率增高 CCHS、GCNKSS表明糖尿病患者卒中风险约为 非糖尿病人群的1.53倍 英国的一项包括4I 799例2型糖尿病患者及202 733名非糖尿病为对照的大型队列研究发现，糖 尿病患者卒中的发生率为11.9/千人年，非糖尿病 组的卒中发生率则为5.5/千人年 中国的资料2.94%vs0.19% 糖尿病与脑卒中关系的流行病学 卒中患者中糖尿病患病率高 约有37%42%的缺血性卒中患者患有糖尿病 急性卒中后仍存活的患者中2/3有糖尿病、糖耐量 减低或高血糖 在卒中急性期后，应推荐所有没有糖尿病病史的 患者行口服葡萄糖耐量试验进行诊断是否有糖尿 病 糖尿病与脑卒中关系的流

2、行病学 糖尿病是多种导致动脉粥 样硬化危险因素的聚集体 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 糖尿 病 高血糖 胰岛素 抵抗 高血压 血脂代 谢异常 氧化应 激异常 凝血机 制异常 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 高血糖 长期高血糖影响血管壁的弹性和硬度 影响血管内皮功能与微循环的功能，影响梗死区 侧支循环，使脑梗死面积扩大 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 脑梗死时糖的无氧酵解增加，在高血糖状态下其 乳酸的产生增多，造成局部脑组织酸中毒，破坏 血脑屏障，加重脑水肿，加速脑细胞死亡 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 高血压 高血压是卒中最重要的独立危险因素 糖尿病患者高血压病的高发已被众多研究所

3、证实 合并高血压的糖尿病患者卒中发病率更高 在2型糖尿病患者中降压治疗可显著降低卒中风险， 无论是初发性还是复发性卒中 血管紧张素转换酶抑制剂及钙拮抗剂的效果较显 著 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 脂代谢异常 大约50%的糖尿病患者合并血脂异常 典型的脂谱表现为高甘油三酯血症、低的高密度 脂蛋白胆固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇 ( LDL-c) 水平升高，构成导致动脉粥样硬化的病 理改变，对糖尿病患者合并大血管病变贡献巨大 一项纳入14项他汀类试验的Meta分析显示，在糖 尿病患者中，LDL-c每降低1mmol/L，卒中的相对 危险显著下降21% 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制

4、胰岛素抵抗 Bravata等的研究显示，胰岛素抵抗是卒中的独立 危险因素 ( OR=1.06) PROactive研究显示吡格列酮可使糖尿病患者卒 中风险降低19%，使卒中复发风险降低41% 提示吡格列酮有可能通过改善胰岛素抵抗降低卒 中发生及复发的风险 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 氧化应激 糖尿病患者存在明显的氧化应激异常 高血糖状态下产生大量活性氧簇，活性氧簇促进 低密度脂蛋白氧化，激活蛋白激酶C、核因子KB、 多元醇途径、氨基己糖途径及糖基化终末产物及 其受体，引起糖尿病大血管及微血管并发症 但是目前抗氧化剂在大规模的临床研究中并未显 示出心血管保护性作用 糖尿病导致脑卒中发病率增

5、高的机制 高凝状态 糖尿病时具有抑制血小板聚集活性的前列环素(PGl 2)合成 减少 血小板源性致聚集物质如二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2 （TXA2）等上调，导致血小板的粘附性和聚集性增强 高胰岛素血症及血脂代谢异常导致纤溶酶原激活物抑制物 -1( PAI -1) 活性增高，机体纤溶系统被抑制 血黏度增加，出现高凝、高脂和高黏状态，造成血流相对 减慢，血液淤滞、组织缺氧，有助于血栓的形成 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 糖尿病患者发生缺血性卒中的风险明显高于非糖 尿病患者( 92.1%vs71.3%) ,尤其是腔隙性脑梗死 ( 41.2%vs35.2%) 而发生出血性卒中的风险则低于非糖

6、尿病患者 ( 4.2%vs18.1%) 糖尿病与缺血性卒中的病因分型有无关系，目前 尚存有争议 糖尿病合并脑卒中的临床特点 对于急性缺血性卒中/TIA患者，应尽快测量并监 测血糖，当血糖高于10.0mmol/L时应该给予降糖 治疗，急性期首选胰岛素，并注意防止低血糖发 生 缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 高血糖 糖尿病应激加重 应激性高血 糖 2015年5月8日，由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的中国脑卒中血糖管理指 导规范。 高血糖的危害 卒中后神经功能恢复更加缓慢 并发症更多 再发急性心脑血管疾病意外的风险更大 溶栓后症状性颅内出血风险和不良预后的概率均 高 缺血性卒中/TIA

7、急性期的血糖管理 血糖超过10mmol/L时可给予胰岛素治疗。应加 强血糖监测，血糖值可控制在7.710mmol/L 血糖低于3.3mmol/L时，可给予10%20%葡萄 糖口服或注射治疗，目标是达到正常血糖 缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014在线发表于中华神经科杂志2015 年第4期 降糖方式选择 强化降糖、标准管理 2008年和2009年的两项较小样本（n=46，n=74） 的临床随机对照研究表明，在脑梗死急性期（分 别为发病12h内和24h内）进行强化降糖安全可行， 尽管前一项研究中强化降糖组有11例（35%）患 者发生低血糖，但并无不良反应发生

8、缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 强化降糖治疗对脑卒中预后的影响 GIST-UK研究旨在探明在缺血性卒中发病24h内应用胰岛 素治疗能否降低患者3个月死亡率 933名发病24h内的急性缺血性卒中患者（血浆葡萄糖水 平为6-17mmol/L）被随机分为葡萄糖-钾-胰岛素治疗组和 生理盐水对照组 治疗组目标指尖血糖浓度为4-7mmol/L，治疗持续时间为 24h 结果表明，两组间3个月死亡率和不良预后无显著差别 缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 尽管未得出阳性结论，但是该研究有几点设计缺陷需要注 意： 该研究未达到预先设计的2355例的样本量，可能由于样本 量少而未显示出两组的显著性差异 该研

9、究两组患者治疗期间血糖差异较小，且对照组在治疗 后624h的平均血糖也显示为低于7.0mmol/L 该研究平均接受治疗的时间为发病后13小时（可能越早治 疗效果越好），因此，部分病例可能错过了最佳治疗时机 缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 正在进行的SHINE研究计划纳入1400例发病12h的急性脑 梗死合并高血糖的患者 入组患者将被随机分为强化降糖组（4.4-7.2mmol/L）或 标准血糖管理组（80岁 严重卒中(NIHSS25) 口服抗凝剂,无论INR数值为何 同时具有糖尿病史和缺血性卒中史 糖尿病与溶栓 糖尿病与溶栓 溶栓患者应控制高血糖，血糖控制目标应遵循急 性缺血性卒中中国指南(

10、2010 版)(IV 级推荐，D 级证据) 2010版溶栓禁忌症：C.严重心、肝、肾功能不全 或严重糖尿病患者；F血糖2.7mmol/L 2 2014014版版3小时溶栓没有再列出，34.5小时列为相 对禁忌症（同2013AHA/ASA指南） 糖尿病与溶栓 2015-05-08中国缺血性脑卒中血管内治疗指导 规范国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会 （4）血糖 22.0mmmol/L 糖尿病与溶栓 糖尿病与溶栓 胰岛素控制血糖+rt-PA溶栓显著减少脑梗死及脑水肿 美国哈佛医学院麻省总院神经与影像学科神经保护研究所 通过糖尿病鼠模型研究发现的 试验组局部栓塞1小时后rt-PA溶栓+胰岛素治疗，对

11、照组 在卒中发生后1.5小时输入盐水。在卒中后24小时检测死 亡率、梗死面积、半球水肿、出血性转化和灌注缺陷等指 标 通过 ELISA 法检测卒中发生前、卒中发生后 1.5 小时、 3 小时和 6 小时后总血浆纤维酶原激活物抑制剂1抗原和 激活水平 早期胰岛素血糖控制联合rt-PA 显著减少脑梗死和水肿面 积 减轻rt-PA 相关出血性转化 改善卒中后 24 小时脑灌注 联合治疗显著降低卒中发生后 6 小时血浆纤溶酶原激活剂 1 抗原水平以及卒中发生后 1.5 小时和 6 小时纤溶酶原激 活物抑制剂 1 活性 糖尿病与溶栓 Early insulin glycemic control comb

12、ined with tPA thrombolysis reduces acute brain tissue damages in a focal embolic stroke model of diabetic rats. Fan X, Ning M, Lo EH, Wang X. Stroke. 2013 Jan;44(1):255-9. 多次皮下注射胰岛素:基础+餐时胰岛素每日1-3次 注射 血糖监测方案需每周至少3天,每天3-4点血糖监测 根据睡前和三餐前血糖水平分别调整睡前和三餐 前的胰岛素用量,每3-5天调整1次,根据血糖水平 每次调整的剂量为1-4U,直到血糖达标 中国2型糖尿病防

13、治指南(2013年版) 中华内分泌代谢杂志2014-10 中华医学会糖尿病分会 短期胰岛素强化治疗方案 预混胰岛素每日2次，预混胰岛素类似物每日23次 血糖监测方案需每周至少3天，每天34点血糖监测 根据睡前和餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每 35天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为 14 U，直到血糖达标 CSII:血糖监测方案需每周至少3天,每天57点血糖 监测。根据血糖水平调整剂量直至血糖达标 中国2型糖尿病防治指南(2013年版) 中华内分泌代谢杂志2014-10 中华医学会糖尿病分会 短期胰岛素强化治疗方案 总之，对于急性缺血性卒中患者来说，最佳的降 糖治疗时机、目标血糖浓度及

14、降糖治疗方法等仍 不确切 对接受溶栓的患者是否需要特殊的目标血糖也不 得而知 但是需注意的是，过于激进的降糖治疗可能导致 低血糖发生的风险增加 卒中血糖管理的总结 低血糖的心血管效应 低血糖-交感肾上腺系统兴奋-释放大量儿茶酚胺-自主 神经系统症状-血液动力学改变 心脏负担增加导致心肌缺血或心力衰竭 发生低血糖时患者的血管反应会变差 心律失常-房颤最为常见，还可导致心动过速、心动过缓， 有时还伴有房性或室性早搏 低血糖可影响心脏复极化和电生理活动，可导致心电图改 变，包括ST段和T波改变，以及QT间期延长。 低血糖对心血管的主要影响 低血糖对脑的主要影响 脑的供能：血糖、酮体。脑没有糖原储备，

15、不 能利用游离脂肪酸，且酮体生成需要一定时间， 因此依赖于血糖。即使是低血糖时，中枢神经 每小时仍需要葡萄糖6g 低血糖引起的神经损害取决于：低血糖的程度、 持续的时间和机体的反应性 脑组织对糖的敏感性：大脑皮层、海马、小脑、 尾状核和苍白球最敏感，其次是颅神经核、丘 脑、下丘脑和脑干，最后为脊髓 低血糖的分级 轻度：仅有饥饿感，可伴一过性出汗、心悸， 可自行缓解 中度：心悸、出汗、饥饿明显，有时可发生手 抖、头昏，需补充含糖食物方可纠正 重度：是在中度低血糖症状的基础上出现中枢 神经供能不足的表现，如嗜睡、意识障碍、胡 言乱语、甚至昏迷，死亡 低血糖概述: 美国糖尿病学会工作小组界定了多种形

16、式的低血 糖症，并将低血糖症定义为血糖低于3.9mmol/L （70mg/dl） 将血糖在3.23.9mmol/L（5870mg/dl）之间定 义为生化低血糖症（biochemical hypoglycaemia） 区别：低血糖症：血糖低，有症状 低血糖：血糖低，有或无症状 低血糖反应：有症状，有或无血糖低 低血糖的临床表现 低血糖的病理和临床表现（1） 低血糖 交感神经兴奋，儿茶酚胺升高，刺激胰高 糖素分泌和血糖增高 表现为B肾上腺能受体兴奋症状：心动过速、烦躁不 安、面色苍白、大汗淋漓、血压增高等 激素释放的血糖阈值： 70-65mg/dl: 肾上腺素、胰升糖素、GH 55-60mg/dl

17、：皮质醇 50mg/dl：去甲肾上腺素 低血糖的病理和临床表现（2） 低血糖 脑组织缺糖：充血、多发出血性瘀斑； 脑水肿、点状坏死；神经细胞坏死、脑软化 临床表现为： 大脑皮质受抑制：意识朦胧、定向力与识别力障 碍、嗜睡、多汗、肌张力下降、震颤、精神失常 等 皮质下中枢受累（基底节、下丘脑、自主神经）： 骚动不安、痛觉过敏、阵挛性或舞蹈样动作或幼 稚动作(鬼脸)、瞳孔散大、强直性惊厥、锥体束 阳性 中脑受累：痉挛、惊厥、眼轴歪斜、病理征等 延髓受累：昏迷、去大脑强直、反射消失、瞳孔 缩小等 低血糖的病理和临床表现（2） 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0 静 脉 血 糖 水 平 (m

18、mol /L) 抑制内源性胰岛素分泌 4.6mmo/L 拮抗激素分泌 胰高血糖素 肾上腺素 3.8mmo/L 开始出现症状 自主神经症状 神经低血糖 3.2- 2.8mmol/L 神经生理功能异常 唤起反应 3.0-2.4mmol/L 认知功能异 常: 不能完成 复杂任务 2.8mmol/L 脑电图开 始发生变 化 2.0mmol/L 发生意识障碍发生意识障碍、惊、惊 厥及昏迷厥及昏迷 1.5mmol/L 对于无糖代谢异常病史的缺血性卒中/TIA患者， 应该做到尽早筛查血糖，应尽早查空腹血糖和糖 化血红蛋白，对空腹血糖小于7mmol/L的患者急 性期后应做OGTT试验，保证对糖尿病或糖尿病 前

19、期的尽早发现 在缺血性卒中/TIA患者的长期血糖管理中，建 议将糖化血红蛋白控制在小于7.0%（平均血浆葡 萄糖为8.6mmol/L）水平 缺血性卒中缺血性卒中/TIA/TIA二级预防中的血糖管理二级预防中的血糖管理 2015年5月8日，由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的中国脑卒中血糖管理指 导规范 在保证不发生低血糖或其它严重不良反应的情况下，一 些患者可选择更加严格的标糖化血红蛋白水平（6.5%） （平均血浆葡萄糖为7.8mmol/L），这些患者可能也括糖 尿病病史短，预期寿命长及无严重心血管疾病的患者 对于有严重低血糖亊件发生史，预期寿命短，存在严重 的微血管或大血管并发症，存在

20、其他严重并发症，以及糖 尿病病史长且应用包括胰岛素在内的多种药物都难以控制 血糖的患者，可考虑将目标糖化血红蛋白水平提高为 8.0%（平均血浆葡萄糖为10.2 mmol/L） 缺血性卒中缺血性卒中/TIA/TIA二级预防中的血糖管理二级预防中的血糖管理 2015年5月8日，由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的中国脑卒中血糖管理指 导规范 无论是对于一级预防还是二级预防，至今均无充 分的循证医学证据证明严格的血糖管理能降低糖 尿病患者卒中发生或卒中再发的风险 1998年的英国UKPDS研究 2008年发表的ACCORD研究 PROactive研究 缺血性卒中缺血性卒中/TIA/TIA二级预

21、防中的血糖管理二级预防中的血糖管理 对于脑出血患者，应尽快测量并监测血糖，对 于血糖低于3.3mmol/L的患者应该尽快给予补糖治 疗，纠正血糖的目标为正常血糖即可，避免血糖 过高，当血糖大于10.0mmol/L时应选择降糖治疗， 并注意避免低血糖发生 对于脑出血急性期过后的患者，可参考缺血性 卒中/TIA二级预防中的血糖管理部分指导规范的 自发性脑出血的血糖管理 2015年5月8日，由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的中国脑卒中血糖管理指 导规范 对于任何类型的重症脑卒中患者，推荐当血糖持 续大于10.0mmol/L时应该给予持续静脉泵入胰岛 素治疗，推荐目标血糖浓度为7.8-10.0

22、mmol/L 目标血糖越接近以上范围低值可能获益越大 对于部分患者，只要不发生严重低血糖，6.1- 7.8mmol/L的血糖可能是合理的 重症脑卒中患者的血糖管理 2015年5月8日，由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的中国脑卒中血糖管理指 导规范 THANK YOU 糖尿病患者脑卒中的发病率增高 CCHS、GCNKSS表明糖尿病患者卒中风险约为 非糖尿病人群的1.53倍 英国的一项包括4I 799例2型糖尿病患者及202 733名非糖尿病为对照的大型队列研究发现，糖 尿病患者卒中的发生率为11.9/千人年，非糖尿病 组的卒中发生率则为5.5/千人年 中国的资料2.94%vs0.19%

23、糖尿病与脑卒中关系的流行病学 糖尿病患者发生缺血性卒中的风险明显高于非糖 尿病患者( 92.1%vs71.3%) ,尤其是腔隙性脑梗死 ( 41.2%vs35.2%) 而发生出血性卒中的风险则低于非糖尿病患者 ( 4.2%vs18.1%) 糖尿病与缺血性卒中的病因分型有无关系，目前 尚存有争议 糖尿病合并脑卒中的临床特点 降糖方式选择 强化降糖、标准管理 2008年和2009年的两项较小样本（n=46，n=74） 的临床随机对照研究表明，在脑梗死急性期（分 别为发病12h内和24h内）进行强化降糖安全可行， 尽管前一项研究中强化降糖组有11例（35%）患 者发生低血糖，但并无不良反应发生 缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 强化降糖治疗对脑卒中预后的影响 GIST-UK研究旨在探明在缺血性卒中发病24h内应用胰岛 素治疗能否降低患者3个月死亡率 933名发病24h内的急性缺血性卒中患者（血浆葡萄糖水 平为6-17mmol/L）被随机分为葡萄糖-钾-胰岛素