非霍奇金淋巴瘤治疗进展课件

1、非霍奇金淋巴瘤治疗进展1 非霍奇金淋巴瘤治疗新进展非霍奇金淋巴瘤治疗新进展 中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学 肿瘤医院内科肿瘤医院内科 石远凯石远凯 非霍奇金淋巴瘤治疗进展2 欧美主要类型NHL分布比例 DLBCL（弥漫大（弥漫大B细胞淋巴瘤）细胞淋巴瘤） 30.6% FL （滤泡型淋巴瘤）（滤泡型淋巴瘤） 22.1% MZL（边缘带淋巴瘤）（边缘带淋巴瘤） 7.6% CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）（小细胞淋巴瘤） 6.7% MCL （套细胞淋巴瘤）（套细胞淋巴瘤） 6.0% PTCL （外周（外周T细胞淋巴瘤）细胞淋巴瘤） 7.6% PTCL-U （非特指型）（

2、非特指型） 3.7% Jaffe ES.2001 非霍奇金淋巴瘤治疗进展3 NHL按照临床特点和治疗策略分类按照临床特点和治疗策略分类 l惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤 滤泡型淋巴瘤滤泡型淋巴瘤 弥漫大弥漫大B细胞细胞 小细胞淋巴瘤小细胞淋巴瘤 间变大间变大T细胞细胞 淋巴结边缘带淋巴瘤淋巴结边缘带淋巴瘤 外周外周T细胞细胞 结外边缘带淋巴瘤结外边缘带淋巴瘤 高度侵袭性淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤 脾边缘带淋巴瘤脾边缘带淋巴瘤 前体前体T/B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 淋巴浆细胞样淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤 Birkitts 淋巴瘤淋巴瘤 Birkitts样淋巴瘤样淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤治疗

3、进展4 惰性非霍奇金淋巴瘤惰性非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤治疗进展5 惰性惰性B-NHL的特点的特点 为一组具有不同特征和临床表现的为一组具有不同特征和临床表现的B细胞来源的淋巴瘤；细胞来源的淋巴瘤； 初诊时患者疾病多为初诊时患者疾病多为III、IV期，骨髓受侵比较常见；期，骨髓受侵比较常见； 具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过9年；年； 初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的；初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的； 往往表达往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多为阳性。多为阳性。 非霍

4、奇金淋巴瘤治疗进展6 惰性惰性B-NHL的治疗的治疗 惰性惰性B- NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性；在临床表现和治疗上有一定的相似性； 滤泡型是最常见的惰性滤泡型是最常见的惰性B-NHL，约占，约占25，其治疗原则，其治疗原则 往往作为惰性往往作为惰性B-NHL的范例。的范例。 例外者包括例外者包括：胃粘膜相关淋巴瘤：胃粘膜相关淋巴瘤 抗生素治疗抗生素治疗 局限性粘膜相关淋巴瘤局限性粘膜相关淋巴瘤 手术手术 或放疗或放疗 小细胞淋巴瘤小细胞淋巴瘤 福达拉宾为主福达拉宾为主 的联合方案的联合方案 优于优于 烷化剂为主的方案。烷化剂为主的方案。 非霍奇金淋巴瘤治疗进展7 滤泡（滤泡（I/I

5、II/II级级)NHL)NHL治疗指南NCCN 2004 lI/II期期: 放疗放疗化疗或观察化疗或观察 lII期伴巨块，期伴巨块，IIIIV期期: 视治疗指征而定，视治疗指征而定， 观察或治疗观察或治疗 治疗指征治疗指征 l巨大肿瘤巨大肿瘤 l脏器功能受累伴症状脏器功能受累伴症状 l继发性血细胞减少继发性血细胞减少 l6个月内持续进展个月内持续进展 l患者要求患者要求 非霍奇金淋巴瘤治疗进展8 滤泡（滤泡（I/III/II级级)NHL)NHL治疗选择NCCN 2004 l 参加临床试验参加临床试验 l 单药或联合化疗单药或联合化疗 l 局部姑息放疗局部姑息放疗 l 美罗华美罗华化疗化疗 l

6、SCT 非霍奇金淋巴瘤治疗进展9 推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案 NCCN2004 l 美罗华美罗华 l 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 l CTX l CVP 美罗华美罗华 l 福达拉宾福达拉宾 美罗华美罗华 l FND 美罗华美罗华 l CHOP 美罗华美罗华 非霍奇金淋巴瘤治疗进展10 美罗华治疗惰性美罗华治疗惰性 NHL l已经明确 单药治疗复发和难治的低度恶性NHL 单药治疗初发的低度恶性NHL l新近的临床研究结论 美罗华联合化疗方案（R-CVP、R-CHOP) 维持治疗 非霍奇金淋巴瘤治疗进展11 美罗华在美罗华在 B 细胞恶性肿瘤中单药的疗效细胞恶性

7、肿瘤中单药的疗效 B-cell in CLLDLBCL/MCLFL LPC cell of WM Plasma cell of MM ORR 15%-40% 30% 50%-60% 30%-60% 5%-15% CD20 非霍奇金淋巴瘤治疗进展12 美罗华在复发惰性美罗华在复发惰性 NHL中的疗效中的疗效 P0.05, multivariate analysis. McLaughlin P, et al. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):79-87. 非霍奇金淋巴瘤治疗进展13 中位中位 PFS = 34 月月 单药初治病人无进展生存单药初治病人无进展生存 (PF

8、S) 月月 Actuarial PFS 1 year = 69% 2 years = 64% 3 years = 49% 100 80 60 40 20 0 06121824303642 Hainsworth et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1175) 美罗华美罗华 375mg/m 2 weekly x 4 at 6-month intervals 无进展生存率 非霍奇金淋巴瘤治疗进展14 SLL中位中位PFS = 31 月月 滤泡型中位滤泡型中位PFS未达到未达到 p=NS 无进展生存无进展生存: 滤泡型有别于滤泡型有别于SLL

9、 100 80 60 40 20 0 月月 06121824303642 Hainsworth et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1175) 无进展生存率 非霍奇金淋巴瘤治疗进展15 CVP美罗华治疗初治美罗华治疗初治滤泡性滤泡性 NHL （III/IV 期期） Marcus R Cambridge University, UK 11个国家参加的多中心临床研究个国家参加的多中心临床研究 中心临床研究中心临床研究 非霍奇金淋巴瘤治疗进展16 研究设计研究设计 l滤泡型滤泡型NHL (IWF B, C, D) l IIIIV期期 l 1

10、8 岁岁 l初治初治 l可测量病灶可测量病灶 随随 机机 CVP x 4 周期周期 (3 周周1次次) 美罗华美罗华 + CVP x 4 周期周期 (3 周周1次次) 再再 分分 期期 CVP x 4 周期周期 (3 周周1次次) 美罗华美罗华 + CVP x 4 周期周期 (3 周周1次次) SD, PD 退出退出 CR, PR 美罗华美罗华 375mg/m 2 i.v. day 环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m 2 i.v. day 1 长春新碱长春新碱 1.4mg/m 2 i.v. day 1 泼尼松泼尼松 40mg/m 2 p.o. days 15 Marcus R, et al. B

11、lood 2003;102:28a (Abstract 87) 非霍奇金淋巴瘤治疗进展17 CVPR 治疗初治滤泡治疗初治滤泡 NHL（ III/IV期期 ）结果结果 Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87) 非霍奇金淋巴瘤治疗进展18 CVPR治疗初治滤泡治疗初治滤泡 NHL的的TTF CVP 美罗华美罗华+ CVP 风险患者风险患者 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 03691215182124273033 月月 美罗华美罗华 + CVP: 中位中位 26 月月 CVP: 中位中位

12、7 月月 p 60 岁患者岁患者 60 岁患者岁患者 非霍奇金淋巴瘤治疗进展22 CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤结果治疗初治滤泡性淋巴瘤结果 Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) 非霍奇金淋巴瘤治疗进展23 CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤治疗初治滤泡性淋巴瘤 TTFTTF 年年 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0123 Proportion on treatment 美罗华美罗华 + CHOP (143/159) CHOP (102/143) Hiddemann W,

13、 et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) p 0.0007 从治疗开始后（年）从治疗开始后（年） 非霍奇金淋巴瘤治疗进展24 CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤治疗初治滤泡性淋巴瘤 DFSDFS 诱导治疗结束后（年）诱导治疗结束后（年） 美罗华美罗华+ CHOP (137/147) CHOP (94/124) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0123 Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) p 0.05 无进展生存率 R-CHOP（

14、137/147) 非霍奇金淋巴瘤治疗进展25 CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤治疗初治滤泡性淋巴瘤 OSOS 从治疗开始后（年）从治疗开始后（年） 美罗华美罗华 + CHOP (275/291) CHOP (248/272) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0123 Proportion surviving Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) p 0.05 R-CHOP (275/291) CHOP (248/272) 非霍奇金淋巴瘤治疗进展26 胃胃MALT淋巴瘤特点

15、淋巴瘤特点 l典型的免疫表型典型的免疫表型 CD20+ ,CD20+ ,cyclin D1 - - ， bcl-2- -，CD5-,CD10-,CD23+/-CD5-,CD10-,CD23+/-； l病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门 螺旋杆菌（螺旋杆菌（HPHP）的慢性感染有关；）的慢性感染有关； l约约9090的患者，抗的患者，抗HPHP治疗有效；治疗有效； l约约1010表达表达 t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)基因异位产生基因异位产生 的的AP12-MALT1AP12-MALT1融合蛋白，抗融合蛋白，抗H

16、PHP治疗无效。治疗无效。 非霍奇金淋巴瘤治疗进展27 t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)的作用机的作用机 制制 l表达产生表达产生 AP12-MALT1 AP12-MALT1 融合蛋白；融合蛋白； lAP12-MALT1AP12-MALT1表达表达 胞核胞核 BCL10 BCL10 异常表达异常表达 激活激活 NF-kB NF-kB 途径途径 细胞增殖；细胞增殖； l病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性 的病情的病情 。 非霍奇金淋巴瘤治疗进展28 原发胃的原发胃的MALT淋巴瘤的治疗淋巴瘤的治疗 N=47抗抗

17、HP治疗治疗 (n=29) 手术手术 (n=16) 放疗放疗 (n=5) CR (%)24 (82.8%)16 (100%)5 (100%) 治疗失败治疗失败 (%)5 (17.2%)00 复发复发 (%)1 (4.2%)10 中位随访中位随访 (月月)24 (2-74)46.5 (12-120)35.5 (26-86) 85%的患者到的患者到 CR的时间（月）的时间（月） 12 (2-33) World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-226World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-22

18、6 非霍奇金淋巴瘤治疗进展29 结结 论论 l原发于胃的原发于胃的MALTMALT淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗 可以使可以使8080的早期患者获得完全缓解的早期患者获得完全缓解； l早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗 失败可以失败可以1212月为限，如月为限，如1212月未观察到完全缓解，月未观察到完全缓解， 再选择放疗，也可取得很好的疗效。再选择放疗，也可取得很好的疗效。 非霍奇金淋巴瘤治疗进展30 胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤治疗指南NCCN 2004 lIII/IV期治疗期治疗：单药或联合化疗：单药或联合化疗 放疗放疗 化

19、疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗 手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血 非霍奇金淋巴瘤治疗进展31 原发胃原发胃MALT淋巴瘤淋巴瘤治疗指南NCCN 2004 lI/II期期: HP（+）抗）抗HP抗生素治疗抗生素治疗 HP（）抗）抗HP抗生素治疗抗生素治疗 或或 放疗（放疗（2030Gy) lIII/IV期期: 视治疗指征而定，视治疗指征而定， 观察或治疗观察或治疗 治疗指征治疗指征 l有巨块有巨块 l胃肠出血胃肠出血 l脏器功能受累伴症状脏器功能受累伴症状 l6个月内持续进展个月内持续进展 l

20、患者要求患者要求 t(11;18)是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有t(11;18)的病人，会出的病人，会出 现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。 非霍奇金淋巴瘤治疗进展32 原发肠原发肠MALT淋巴瘤淋巴瘤治疗指南NCCN 2004 lI/III/II期患者：期患者：局部放疗，剂量为局部放疗，剂量为202030Gy30Gy 或手术切除或手术切除 lIVIV期患者：期患者：按照按照I-III-II级滤泡型淋巴瘤的治疗原级滤泡型淋巴瘤的治疗原 则，可选择局部放疗或化疗则，可选择局部放疗或化疗 非霍奇金淋

21、巴瘤治疗进展33 原发脾的边缘带淋巴瘤原发脾的边缘带淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤治疗进展34 脾脏与淋巴瘤脾脏与淋巴瘤 l脾脏是各种类型的淋巴瘤常见的受累部位，约脾脏是各种类型的淋巴瘤常见的受累部位，约 3040的患者诊断时有脾脏受侵，尸检受侵的患者诊断时有脾脏受侵，尸检受侵 率为率为5080 l最易累及脾脏的淋巴瘤亚型依次为最易累及脾脏的淋巴瘤亚型依次为 DLBCL, SCL/CLL 和和 FL l原发脾脏的淋巴瘤少见，脾原发脾脏的淋巴瘤少见，脾 MZL 淋巴瘤占淋巴瘤占10 以下以下 非霍奇金淋巴瘤治疗进展35 原发脾原发脾MZL淋巴瘤特点淋巴瘤特点 l中位发病年龄中位发病年龄65岁；岁； l肿

22、瘤细胞为成熟肿瘤细胞为成熟B细胞表型，细胞表型，IgM +, IgD+/-, BCL- 2+，CD5-, CD23-, CD43-, CD10-, Bcl-6- 和和 cyclin D1-； l典型临床表现为脾肿大，骨髓受累和外周血改变，外典型临床表现为脾肿大，骨髓受累和外周血改变，外 周血中经常可见不典型的周血中经常可见不典型的“毛细胞毛细胞”，诊断时多为，诊断时多为IV 期；期； l临床表现属惰性行为；临床表现属惰性行为； l部分患者发病与丙肝感染有关，部分患者发病与丙肝感染有关，INF- 单独治疗或与单独治疗或与 利巴韦林联合治疗有效。利巴韦林联合治疗有效。 非霍奇金淋巴瘤治疗进展36

23、脾脾MZL淋巴瘤淋巴瘤治疗指南NCCN 2004 l丙型肝炎阳性患者有治疗指征者行抗肝炎治疗丙型肝炎阳性患者有治疗指征者行抗肝炎治疗 l无治疗指征者可观察无治疗指征者可观察 l有治疗指征者，包括血细胞减少和脾肿大引起有治疗指征者，包括血细胞减少和脾肿大引起 症状的可做脾切除症状的可做脾切除 l脾切除后病情进展者按滤泡脾切除后病情进展者按滤泡 I/II 级淋巴瘤治疗级淋巴瘤治疗 非霍奇金淋巴瘤治疗进展37 侵袭性侵袭性NHL的治疗的治疗 非霍奇金淋巴瘤治疗进展38 弥漫大弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤治疗进展39 弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗NCCN2004 /期期 无不良预后因素无

24、不良预后因素：CHOP34 + 局部放疗局部放疗 /期有不良预后因素或有巨块期有不良预后因素或有巨块： CHOP 68 + 局部放局部放 疗疗 /期期：CHOP 68 + 美罗华美罗华 其他以蒽环类为基础的方案。其他以蒽环类为基础的方案。 若睾丸、鼻窦和若睾丸、鼻窦和CNS受累，受累， 应鞘注或头部放疗。应鞘注或头部放疗。 非霍奇金淋巴瘤治疗进展40 R-CHOP与与CHOP的比较的比较 非霍奇金淋巴瘤治疗进展41 R-CHOP一线治疗DLBCL 百分数百分数 (%) R-CHOP CHOP P值值R-CHOP CHOP P值值 EFS OS 1年年 76 60 83 68 2年年 57 38 0.001 70 57 0.008 3年年 53 35 0.001 62 51 0.008 4年年 51 29 0.001 59 47 0.008 B.Colffier NEJ 2002;346 GELA LNH 98.5 study a median 4-year follow-u