缺血—再灌注损伤

1、再灌注损伤的概念（再灌注损伤的概念（concepte） 在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚 至发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤 （ischemia-reperfusion injury） 在缺血前短暂、间歇地阻断冠状动脉，可以减轻 因长时间缺血所造成的组织损伤以及心肌梗塞的 范围，而称之为缺血预适应（preconditioning 1 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 再灌注损伤的概念（再灌注损伤的概念（concepte） 在缺血后短暂、间歇地阻断动脉供血，可减轻再 灌注损伤及梗塞范围，从而获得与缺血预适应相似 的效果，而称之为缺血后适应（postcondi

2、tioning） 2 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 3 第一节第一节 缺血缺血- -再灌注损伤的原再灌注损伤的原 因及条件因及条件 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 一、常见的原因一、常见的原因 组织器官缺血后恢复血液供应 某些新的医疗技术的应用 体外循环下心脏手术以及心肺复苏等 4 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 二、常见的条件二、常见的条件 1.缺血时间 缺血时间短恢复血供后再灌注损伤不明显 缺血时间长恢复血供后再灌注损伤明显 2.缺血程度 侧支循环易形成者 不易发生再灌注损伤 尽早实施再灌注者 需氧程度高 易发生再灌注损（如心、

3、脑） 5 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 二、常见的条件二、常见的条件 3.再灌注的条件 再灌注压力愈高，损伤愈严重 适当降低灌注液的温度、pH值，可减轻损伤 减少灌注液的 Ca2+、Na+含量，可减轻损伤 6 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 再灌注时的压力大小 再灌注液的温度高低 再灌注液的pH水平 再灌注液的电解质浓度 7 第二节第二节 缺血缺血- -再灌注损伤的发再灌注损伤的发 生机制生机制 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 一、自由基的作用一、自由基的作用 （一）自由基的概念 自由基（free radical）是外层电子轨道上含

4、有 单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。自 由基的种类很多，可分为： 8 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 1.非脂性自由基 2.脂性自由基 3.其他自由基 （二）自由基的代谢（二）自由基的代谢 9 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 1.黄嘌呤氧化酶形成增多 10 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （三）缺血（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制再灌注时自由基生成增多的机制 黄嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用黄嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用 2.中性粒细胞聚集及激活 中性粒细胞在吞噬 活动时耗氧量显著增加，所摄取的氧绝大部分经

5、细 胞内NADPH氧化酶和 NADH氧化酶的催化 11 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （三）缺血（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制再灌注时自由基生成增多的机制 3.线粒体膜损伤 12 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （三）缺血（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制再灌注时自由基生成增多的机制 4.儿茶酚胺增加和氧化增强 13 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （三）缺血（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制再灌注时自由基生成增多的机制 儿茶酚胺增加 氧化产物 自由基增多 各种应激 交感-肾上腺髓质系统（+） 异丙肾上腺素 去

6、甲肾上腺素 肾上腺素 14 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的机制再灌注的机制 自由基对生物膜的损伤作用自由基对生物膜的损伤作用 1.膜脂质过氧化增强，表现为 （1）破坏膜的正常结构 （2）促进自由基及其他生物活性物质的形成 （3）减少ATP生成 15 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的机制再灌注的机制 自由基自由基再灌注损伤再灌注损伤 互为因果互为因果 2.蛋白质功能抑制 （1）直接作用 16 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （四）自由基

7、引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的机制再灌注的机制 使蛋白和酶的巯基氧化 使氨基酸残基氧化 使胞浆及膜蛋白交联形成 2.蛋白质功能抑制 （2）间接作用 17 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的机制再灌注的机制 交联 聚合 脂质过氧化 膜脂质 抑制膜受体、G蛋白 钙泵 钠泵 与 Na+/Ca2+交换系统（） 细胞肿胀、钙超载 与效应器的偶联 细胞信号转导障碍 3.核酸及染色体破坏 主要表现为 18 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注的机制再灌注的机制 染色体畸

8、变 核酸碱基改变 DAN断裂 二、钙超载的作用二、钙超载的作用 钙超载（calcium overload）系指各种原 因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损 伤和功能代谢障碍的现象。 19 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 二、钙超载的作用二、钙超载的作用 维持细胞内外钙浓度差的因素： 20 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 细胞膜对Ca2+的低通透性 钙与特殊配基形成可逆性复合物 钙泵逆电化学梯度主动转运Ca2+ 肌浆网和线粒体膜钙泵摄Ca2+增多 细胞膜Na+-Ca2+ 交换排Ca2+增强 二、钙超载的作用二、钙超载的作用 21 人民卫生出版社人民

9、卫生出版社 病理生理学病理生理学 细胞细胞CaCa2+ 2+转运模式图 转运模式图 电压依赖性钙通道；细胞膜钙泵；电压依赖性钙通道；细胞膜钙泵；NaNa+ +/Ca/Ca2+ 2+交换；胞浆结合钙； 交换；胞浆结合钙； 线粒体渗透性转导孔；肌浆网；细胞膜结合钙线粒体渗透性转导孔；肌浆网；细胞膜结合钙 1.Na+-Ca2+交换异常 （1）直接激活（细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换体 的作用） Na+/Ca2+交换蛋白的反向运转 22 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （一）再灌注导致钙超载的机制（一）再灌注导致钙超载的机制 Ca2+ Na+ 正常时：Na+内流， Ca2+

10、外排 Ca2+ Na+ 再灌注时：Na+外排， Ca2+ 内流 1.Na+-Ca2+交换异常 （2）间接激活（细胞内高H+对Na+/Ca2+交换体的 作用） 23 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （一）再灌注导致钙超载的机制（一）再灌注导致钙超载的机制 Ca2+ Na+ 再灌注时细胞外H+降低：胞内H+外排，Na+内流， 随后Na+外流并伴随Ca2+ 内流 Na+ H+ H+ 2.蛋白激酶C（PKC）激活 24 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （一）再灌注导致钙超载的机制（一）再灌注导致钙超载的机制 蛋白激酶蛋白激酶C C对对NaNa+ +/Ca/Ca2

11、+ 2+交换蛋白的激活 交换蛋白的激活 3.生物膜损伤 （1）细胞膜损伤 （2）线粒体膜损伤 （3）肌浆网膜损伤 25 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （一）再灌注导致钙超载的机制（一）再灌注导致钙超载的机制 细胞膜对钙的通透性增强 膜的脂质过氧化反应 膜磷脂降解 1.细胞膜损伤 2.线粒体膜损伤 3.蛋白酶激活 4.加重酸中毒 26 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （二）钙超载导致再灌注损伤的机制（二）钙超载导致再灌注损伤的机制 三、白细胞的作用三、白细胞的作用 （一）缺血-再灌注时白细胞增多的机制 1.黏附分子生成增多 黏附分子由细胞合成的，可促进细

12、胞与细胞 之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一类大分子物 质的总称，包括： 27 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 整合素 选择素 细胞间黏附分子 血管细胞黏附分子 2.趋化因子生成增多 组织损伤时，细胞膜磷脂降解，花生四烯酸代 谢产物增多；如： 使微循环中白细胞进一步增加。 28 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （一）缺血（一）缺血-再灌注时白细胞增多的机制再灌注时白细胞增多的机制 白三烯（LT） 血小板活化因子（PAF） 补体 激肽 1.微血管损伤 （1）微血管血液流变学改变 （2）微血管口径的改变 （3）微血管通透性增高 2.细胞损伤 29 人民卫生出

13、版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （二）白细胞介导缺血（二）白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 再灌注损伤的基本机制再灌注损伤的基本机制 1.自由基爆发性生成 2.细胞内钙超载 3.白细胞激活 其中钙超载是不可逆损伤的共同通路。 30 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 31 第三节第三节 缺血缺血- -再灌注损伤时器再灌注损伤时器 官的功能、代谢变化官的功能、代谢变化 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 一、心肌缺血一、心肌缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 （一）心功能变化 32 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学

14、一、心肌缺血一、心肌缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 心肌顿抑 心肌缺血-再灌注 损伤的表现形式之 一，自由基和细胞 内钙超载是心肌顿 抑的主要机制 。 33 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 再 细胞细胞CaCa2+ 2+转运模式图 转运模式图 2.再灌注性心律失常 发生机制： 34 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （一）心功能变化（一）心功能变化 （1）再灌注心肌间动作电位时程的不均一 （2）Ca2+超载 （3）自由基增多 （4）纤颤阈降低 35 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （二）心肌能量代谢变化（二）心肌能量代谢变化 严

15、重缺血严重缺血 心肌心肌 ATP 磷酸肌酸磷酸肌酸 自由基自由基 钙超载钙超载 再灌注再灌注 心肌心肌 ATP 磷酸肌酸磷酸肌酸 ADP AMP 腺苷、肌苷腺苷、肌苷 次黄嘌呤次黄嘌呤 缺血缺血 心肌纤维结构破坏 （出现严重收缩带、肌 丝断裂、溶解）。 线粒体极度肿胀、 嵴断裂、溶解，空泡形 成、基质内致密物增多。 36 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （三）心肌结构的变化（三）心肌结构的变化 二、脑缺血二、脑缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 （一）脑能量代谢变化 37 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 游离脂肪酸游离脂肪酸 ATP 磷酸肌酸磷酸肌酸

16、 葡萄糖葡萄糖 cAMP cGMP 脑缺血脑缺血 激活磷脂酶激活磷脂酶 再灌注再灌注 磷脂降解磷脂降解 （+） 与不饱和脂肪酸反应与不饱和脂肪酸反应 与游离脂肪酸反应与游离脂肪酸反应 自由基自由基 脂质过氧化反应脂质过氧化反应 38 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （二）脑组织学变化（二）脑组织学变化 正常海马正常海马 海马细胞坏死海马细胞坏死 海马细胞凋亡海马细胞凋亡 1.兴奋性氨基酸毒作用 2.自由基的作用 3.钙超载的作用 39 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （三）缺血（三）缺血-再灌注引起脑损伤的机制再灌注引起脑损伤的机制 三、其他三、其他 （

17、一）肺缺血再灌注损伤的改变 （二）肠缺血再灌注损伤的改变 （三）肾缺血再灌注损伤的改变 （四）肝缺血再灌注损伤的改变 40 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 41 第四节第四节 缺血缺血- -再灌注损伤防治再灌注损伤防治 的病理生理基础的病理生理基础 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 缺血缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础再灌注损伤防治的病理生理基础 一、尽早恢复血流与控制再灌注条件 二、清除自由基与减轻钙超载 三、细胞保护剂与细胞抑制剂的应用 四、缺血预适应与缺血后适应的应用 42 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 缺血预适应与缺血后适应

18、的机制缺血预适应与缺血后适应的机制 预适应的机制可能包括 激活PKC通路 激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）/Akt通路 内源性腺苷释放增多 后适应的机制可能包括 激活PI-3K/Akt信号通路 激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路 通过机械信号转 和压力感受器调节血液重新分布 43 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 44 Enjoy Pathophysiology ! 再灌注损伤的概念（再灌注损伤的概念（concepte） 在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚 至发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤 （ischemia-reperfusion injur

19、y） 在缺血前短暂、间歇地阻断冠状动脉，可以减轻 因长时间缺血所造成的组织损伤以及心肌梗塞的 范围，而称之为缺血预适应（preconditioning 45 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 二、常见的条件二、常见的条件 1.缺血时间 缺血时间短恢复血供后再灌注损伤不明显 缺血时间长恢复血供后再灌注损伤明显 2.缺血程度 侧支循环易形成者 不易发生再灌注损伤 尽早实施再灌注者 需氧程度高 易发生再灌注损（如心、脑） 46 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 4.儿茶酚胺增加和氧化增强 47 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 （三）缺血（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制再灌注时自由基生成增多的机制 儿茶酚胺增加