缺血预适应与心脏保护

1、对照组对照组 (n=5) -40040 min4 days 闭塞再灌注 对照组 0 5 10 15 20 25 30 35 预适应处理 梗死面积 (占风险面积的比例% p线粒体线粒体心肌和骨骼肌心肌和骨骼肌胰腺胰腺 尼可地尔同时具有扩张血管和心肌保护作用，但不影响胰岛功能尼可地尔同时具有扩张血管和心肌保护作用，但不影响胰岛功能 类型 EC50 IC50 二氮嗪吡那地尔尼可地尔格列本脲 胰腺60M高高1mM10M500M1.2M 平滑肌58M2M10M1M 线粒体0.8M?100M56nM 药理作用心脏保护扩张血管扩张血管和心 脏保护 促胰岛素分泌，抑制 血管舒张和心脏保护 20 21 尼可地尔

2、心脏保护作用 试验方法试验方法 在离体兔心，通过在离体兔心，通过30分钟全心缺血分钟全心缺血/2-h再灌注来再灌注来 诱导梗塞诱导梗塞 全心缺血前全心缺血前10分钟输注尼可地尔，使用或不使用分钟输注尼可地尔，使用或不使用 KATP通道阻滞剂（通道阻滞剂（5-HD, HMR1098) Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523 5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂 HMR1098：细胞膜KATP通道选择性阻滞剂 尼可地尔PM培训 22 尼可地尔的心脏保护作用 尼可地尔把对照组尼可地尔把对照组53%的阻塞面积降至的阻塞

3、面积降至5%（p0.05) 5-HD完全削弱以及完全削弱以及HMR1098部分减弱了尼可地尔的梗塞限制作用部分减弱了尼可地尔的梗塞限制作用 Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523 均值 SE *p0.05 vs. 对照 p0.05 vs. 尼可地尔 + 5HD 和尼可地尔 + HMR 0 10 20 30 40 50 60 70 对照尼可地尔5HD尼可地尔 + 5HD HMR尼可地尔 + HMR * 梗死面积 (占风险面积的比例）% 23 试验方法试验方法细胞水平细胞水平 使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察长时间缺

4、使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察长时间缺 血所诱导心肌细胞凋亡情况血所诱导心肌细胞凋亡情况 对照组：直接对照组：直接60分钟和分钟和120分钟的缺血处理分钟的缺血处理 尼可地尔组：尼可地尔（尼可地尔组：尼可地尔（100umol/L）预处理）预处理15分钟分钟 尼可地尔尼可地尔+5-HD：尼可地尔（：尼可地尔（100umol/L）+5-HD 预处理预处理15分钟分钟 尼可地尔尼可地尔+HMR1098：尼可地尔（：尼可地尔（100umol/L）+HMR1098 预处理预处理15分钟分钟 Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 514

5、5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂 24 线粒体KATP通道的开放与心肌细胞的凋亡 Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518 对对照照尼可地尼可地尔尔尼可地尼可地尔尔 + 5HD 尼可地尼可地尔尔 + HMR1098 *：p0.05 vs 对照组对照组 细胞死亡率细胞死亡率% 5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂 尼可地尔可以开放线粒体尼可地尔可以开放线粒体K-ATP通道，显著减少心肌细胞

6、凋亡通道，显著减少心肌细胞凋亡 25 ATPATP 试验设计试验设计 Akao M et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 803 尼可地尔通过开放尼可地尔通过开放KATP线粒体通线粒体通 道抑制了心肌细胞内因氧化应激道抑制了心肌细胞内因氧化应激 而诱导的凋亡而诱导的凋亡 试验对象试验对象 对于伴有1支左前降支病变，择期接受PTCA手术的慢性稳定型心绞 痛患者30例 试验方法试验方法 在择期接受PTCA手术的1周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和 安慰剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（5mg,tid) 治疗，口 服给药1周 将PTCA的球囊扩张设定为2分钟，

7、以5分钟为间隔，反复操作2次 在第1次和第2次操作过程中，记录球囊扩张所诱导的ST段上升总和 与球囊扩张结束1分钟后的QT段波动 Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 尼可地尔组尼可地尔组 对照组对照组 总总ST段抬高段抬高 P0.05 MV 尼可地尔组尼可地尔组 对照组对照组 QT离散度离散度 P0.001 KATP通道开放剂保护心脏的临床证据 日本冠心病日本冠心病 (JCAD)研究研究 研究目的研究目的. JCAD研究是一项多中心 (217中心), 协作性，

8、前瞻性，观察性，在大样本量 冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状 以及治疗结果的比较 研究对象和方法研究对象和方法 JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠 脉75%以上狭窄。 尼可地尔组2,558名（5mg tid），对照组2,558名，其它治疗组间无差异 随访时间：随访时间：平均随访时间为平均随访时间为2.7年年 JCAD 研究组. Circ J 2010; 74: 503 509 尼可地尔显著减少全因死亡 10 7.5 患者百分比患者百分比 （%） 0 0.51.522.53 随访年数随访年数 01 5 2.5 对照组（对照组（n

9、=2,558） 尼可地尔（尼可地尔（n=2,558） 35% 全因死亡全因死亡-累积发生率累积发生率 p=0.0007 JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509 尼可地尔显著减少急性致死性心肌梗死的发生尼可地尔显著减少急性致死性心肌梗死的发生 JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509 发生急性致死性心肌梗塞的例数 对照组对照组喜格迈喜格迈 P线粒体线粒体心肌和骨骼肌心肌和骨骼肌胰腺胰腺 尼可地尔同时具有扩张血管和心肌保护作用，但不影响胰岛功能尼可地尔同时具有扩张血管和

10、心肌保护作用，但不影响胰岛功能 类型 EC50 IC50 二氮嗪吡那地尔尼可地尔格列本脲 胰腺60M高高1mM10M500M1.2M 平滑肌58M2M10M1M 线粒体0.8M?100M56nM 药理作用心脏保护扩张血管扩张血管和心 脏保护 促胰岛素分泌，抑制 血管舒张和心脏保护 38 试验对象试验对象 对于伴有1支左前降支病变，择期接受PTCA手术的慢性稳定型心绞 痛患者30例 试验方法试验方法 在择期接受PTCA手术的1周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和 安慰剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（5mg,tid) 治疗，口 服给药1周 将PTCA的球囊扩张设定为2分钟，以5分钟为间隔，反复操作2次 在第1次和第2次操作过程中，记录球囊扩张所诱导的ST段上升总 和与球囊扩张结束1分钟后的QT段波动 Kato T et