老年糖尿病药物治疗进展

1、 n老年DM是指年龄在60岁以上的糖尿病患者，其中一 部分病人是在60岁以后发病的，另一部分是在60岁以 前发病、以后进入该年龄组的患者。 n在美国，1997年65岁以上的老年人中，糖尿病发病率 为18.4%，值得注意的是，在老年人群中还有许多人 血糖水平未达到糖尿病诊断标准，但血糖水平已显著 超过正常人，这就是糖耐量减低（impaired glucose tolerance,IGT），在美国这部分人加上糖尿病患者几 乎占美国老年人的40% 。 n我国一些城市据估计60岁以上人群中糖尿病患病 率超过10%，并有近10%老年人IGT。2型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus

2、,T2DM）约占糖尿病人 群的90%以上，而将近半数的T2DM是65岁以上 的老年人。 n老年T2DM的治疗目的是血糖水平得到最佳控制、避免 低血糖的危险发生、防止高血糖未能控制而产生的急 性并发症和阻止或延缓糖尿病慢性并发症的进程。英 国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发现，对T2DM用磺酰 脲类、甲福明或胰岛素（insulin,Ins）强化血糖控制， 能使与DM有关的并发症减少12%，特别是眼、肾和神 经微血管并发症减少25%，大血管的并发症也趋于减 少；然而用磺酰脲类或Ins强化血糖控制，低血糖的风 险较常规治疗高。 老年老年DM特点特点: : n老年DM患病率高，临床表现不典型，缺乏明显

3、 三多一少症状，常以某些糖尿病并发症来就诊。 n老年DM患者并发症多，如急性并发症中的酮症 酸中毒和高渗性非酮症性昏迷以及慢性并发症 中的心、脑血管病等，病情重、病死率较高。 n老年DM患者对治疗的顺应性差，易致低血糖。 治疗治疗时应注意：时应注意： n在选择降糖药时，应考虑老年DM者随年龄的增长， 肾脏与肝脏功能逐步减退，药物的代谢与排泄减慢； 其次给老年DM患者使用多种降糖药物，有可能产生 药物相互作用，改变药物的代谢动力学，影响药物的 作用；老年DM常有一种或多种伴随疾病，如冠心病、 高脂血症和高血压等，对这些疾病的治疗可能对血糖 控制产生不利影响。 美国糖尿病协会推荐老年DM治疗的目标

4、是餐前血 糖为4.46.7mmol/L、睡眠时的血糖为5.6 7.8mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1C）7%，然而这些 目标要根据老年DM患者的特殊情况应人而异。严格的 血糖控制常常会引起老年DM低血糖、导致严重的临床 后果，因此，对老年DM既要适度控制血糖，又要防止 低血糖发生。鉴于老年DM的特殊性，对有肝肾功能不 良，易发生低血糖症且血糖监测困难者的血糖控制不宜 过度，一般要求空腹血糖（FBG）7mmol/L，餐后血 糖（PPG）10mmol/L，虚弱的老年DM患者FBG不应 低于5.5 mmol/L。 T2DM有三类主要的病理生理异常：Ins分泌受损、分泌受损、 肝糖产生过度和骨骼肌

5、、肝与脂肪组织产生肝糖产生过度和骨骼肌、肝与脂肪组织产生Ins抵抗抵抗。 治疗T2DM的口服降糖药主要通过以下几方面发挥作用： 1.增加Ins的可用性 如磺酰脲类 sulphonylureas与美格替奈类似物 meglitinide analogues 2.延缓胃肠道葡萄糖的吸收， 如葡萄糖苷酶抑制剂 -glucosidase inhibitors 3.抑制肝糖过度产生， 如甲福明metformin 4.减少骨骼肌等靶器官Ins抵抗， 如噻唑烷二酮类 thiazolidinedione,TD n双胍类药物（biguanides,BGs） n噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones

6、,TDs） n磺酰脲类药物（sulphonylureas,SUs） n-葡萄糖苷酶抑制剂（-Glucosidase inhibitors） n美格替奈类似物(meglitinide analogues) 一、磺酰脲类药物一、磺酰脲类药物（sulphonylureas,SUs） nSUs于20世纪50年代中期开始治疗DM，1995年 前，是美国唯一用于治疗T2DM的口服降糖药， 尽管近年来几类新型口服降糖药相继问世，但 SUs仍然是最常用的口服抗DM药。 nSUs通过与胰岛细胞高亲和力的SU受体结合，抑 制ATP敏感的钾通道，使细胞去极化，刺激Ins 分泌。SUs通过刺激内源性Ins释放，长期使

7、用可 改善血糖控制、减少糖的毒性与肝糖产生以及增 加外周组织对Ins的敏感性等发挥降血糖作用。 n第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、醋 磺环己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲 (tolaxamide)和氯磺丙脲(chlorpropramide)等因 不良反应多目前在美国已基本不用，较常用第 二代SUs药物有格列本脲（glyburide,）、格列 吡嗪（glipizide）、格列波脲（glibornuride）和 格列喹酮（Gliquidone） n对老年DM患者，SUs开始用低剂量，以后逐步增 加剂量，直至FBG水平7.8mmol/L、HbA1c7 8%。第二代SU

8、s降糖效价较第一代SUs强，因而使 用小剂量；此外它们有较长的作用持续期，每天仅 需给药12次 ；第二代SUs主要在肝脏代谢失活， 肾功能轻度受损的患者可考虑使用 n单用SU类药物如达不到血糖控制目标，SU类药常 需要增加到最大推荐剂量，若达到最大推荐剂量 仍未取得进一步的降糖效果，此时应考虑改用其 它治疗方法，但一般两种SU类药物不宜联合使用 nSU类最常见的不良反应是低血糖，老年类最常见的不良反应是低血糖，老年DM者、者、 肾功能不良和肾功能不良和SU长效制剂易致低血糖反应。长效制剂易致低血糖反应。 第二代中的格列本脲为长效制剂，在老年DM患者可 导致严重而持久的致死性低血糖反应，故老年D

9、M患者 应首选短、中效的SU格列吡嗪和格列齐特 。 由于格列喹酮的代谢产物大多经胆汁排泄，如肾功能 减退时不易引起药物蓄积，故轻中度肾功能不全者可 选用 。 如肝肾功能中度以上受损，则尽量避免使用SUs，以 减少严重低血糖发生 。 新一代SU药物格列美脲（glimepiride）是 长效制剂，与传统的SUs相比，具有相同的降糖 作用但Ins分泌较少；在量效反应研究中发现， 格列美脲可使FPG、HbA1c和2小时PPG水平显 著降低，且具有明显的量效关系；在双盲安慰 剂控制试验中发现，格列美脲一天1次与一天2 次用药，均可有效降低FPG、HbA1c和PPG水平。 新一代新一代SU药物格列美脲药物

10、格列美脲 最近德国大样本前瞻性研究发现格列美脲严重低血 糖的发生率远低于格列本脲，另有研究发现格列美脲能 选择性地作用于胰岛细胞的钾泵上，从而使非胰腺作 用降至最小；鉴于格列美脲具有选择性、效能高、用量 少、给药方便和低血糖风险小等特点，对老年T2DM患 者较有益。SUs治疗的头5年疗效最好，以后将近50% 的SUs使用者会产生继发性失效（secodary failure）， 其中以体重偏高者易于发生 。 甲福明已成为治疗肥胖的T2DM患者的一线药物。甲 福明降血糖和血脂的作用机理尚未阐明，其能作用于肝细 胞线粒体、抑制肝糖的产生，增加骨骼肌和脂肪细胞内Ins 调节血糖利用，最近发现甲福明能增

11、强一磷酸腺苷活化的 蛋白激酶2的活性，从而加快血糖的处置和增加肌糖元的 浓度，引起血糖下降。甲福明使肝糖产生减少主要是能减 少肝糖元异生而不是减少糖元分解，这与甲福明具有抗脂 肪分解作用、导致血浆游离脂肪酸浓度下降、使糖元异生 的原料减少有关。 n甲福明单独使用时降糖作用弱于SU类，其对内源性Ins的 分泌无直接作用，故其单独使用不会产生低血糖反应。与 Ins、SU类、美格替奈类似物和噻唑烷二酮类不同，甲福 明在引起血糖下降时，可使患者体重轻度下降，或保持不 变，这可能部分与其胃肠道副作用如食欲下降有关。 n在用格列本脲或甲福明的研究中发现，两药都能使血糖控 制，且甲福明既不引起体重增加也不导

12、致高胰岛素血症。 将格列本脲与甲福明做成的合剂Glucovance可以作为 T2DM患者的初次治疗用药以及单用SU类或甲福明无效时 的二线用药，对以前已用过格列本脲或甲福明的患者， Glucovance的开始用量不宜超过格列本脲或甲福明各自的 单用剂量。 不良反应不良反应 n甲福明最严重的不良反应仍然是乳酸性酸中毒，有报告称 甲福明引起乳酸性酸中毒的发生率为十万分之九，因此有 肝肾疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、严重 感染和嗜酒者禁用甲福明。 n甲福明最常见的副作用是腹部不适和腹泻，有将近5%的患 者不能耐受甲福明，剂量缓慢增加或治疗后几周将减轻。 n有报告发现甲福明能引起维生素B1

13、2（VB12）缺乏，发现 VB12内因子复合物经回肠吸收是钙依赖的，补充钙能防止 甲福明引起VB12缺乏。 甲福明对心血管疾病的保护作用甲福明对心血管疾病的保护作用 n在大样本前瞻性研究中发现，甲福明是唯一能减少大血管并 发症的口服降血糖药，发现甲福明能减少血浆甘油三酯和 LDL水平，从而减少心血管并发症。 nUKPDS在另一干预试验中发现，与单纯饮食控制比较，如对 超体重的T2DM患者一旦明确诊断，即给予甲福明治疗，可减 少约42%T2DM患者相关死亡的危险性，同时也可降低约 32%T2DM患者微血管和大血管的并发症。 n甲福明还能改善高凝状态和增加纤维蛋白溶解系统活性，减 少血小板粘附和聚

14、集，这些均参与甲福明对心血管疾病的保 护作用。 n降糖作用与作用机理 n不良反应 降糖作用与作用机理降糖作用与作用机理 n-葡萄糖苷酶抑制剂是新一代口服抗高血糖药，包括 阿卡波糖（acarbose）、米格列醇(miglitol)、伏格列 波糖(voglibose)等。 n本类药物通过剂量依赖地竞争性抑制小肠刷状缘-葡 萄糖苷酶，使碳水化合物水解为可吸收的单糖受到抑 制，延迟葡萄糖进入血液循环，明显降低餐后高血糖， 有效治疗T2DM n-葡萄糖苷酶抑制剂作用不同于SUs，不刺激胰岛细胞 产生Ins，单独应用时不产生低血糖，并通过降低餐后高 血糖使机体Ins的需要量减少，从而减轻餐后高Ins血症

15、的有害作用 n阿卡波糖单用时可使FPG减少25-30mg/dL，HbA1c减少 0.7-1.0%，PPG减少40-50mg/dL。 用法用法 n阿卡波糖或米格列醇应从小剂量（25mg）开始， 每天1-2次，同时少量进餐以减少胃肠道副作用； 阿卡波糖在吃第一口饭后立即服用能有效发挥作用， 在2-4周内达到最大剂量（75-100mg）,每天2-3次。 n在长期双盲平行试验中发现，对正在控制饮食的老 年T2DM患者，给予阿卡波糖50-100mg，每日三次， 经12个月治疗，能明显减少空腹血浆葡萄糖和Ins 水平，亦能减少餐后血糖、Ins和HbA1c水平 。 阿卡波糖还能改善IGT患者的胰岛素敏感性，

16、 在随机双盲试验中，用胰岛素抑制试验测定稳态 血糖来反映胰岛素敏感性，发现阿卡波糖能显著 减少IGT患者餐后血糖与胰岛素水平的增加，改 善胰岛素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止IGT患 者转变为T2DM患者。 阿卡波糖防止阿卡波糖防止IGT转变为转变为T2DM机理机理 n通过减少高血糖的毒性，改善胰岛素敏感性 n减少餐后高血糖，从而减少对胰岛细胞应激反 应 n增加肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和细胞 Ins的分泌 n改善肥胖患者的体重等 药物联用药物联用 n-葡萄糖苷酶抑制剂也能与Ins、SUs及甲福明合用，如 与SUs或Ins合用，可能发生低血糖，这时需补充纯葡萄 糖。 n-葡萄糖苷酶抑制

17、剂与甲福明一样，能使T2DM患者的 体重减轻，这与SU、噻唑烷二酮类和Ins能引起体重增 加不同。 最近国际停止非胰岛素依赖性糖尿病（STOP- NIDDM）研究发现，IGT患者使用阿卡波糖，平均随 访3.3年，体重下降，由于体重减轻有益于改善血糖的 控制、增加Ins的作用、改善细胞的功能以及阻止IGT 向T2DM发展，提示-葡萄糖苷酶抑制剂对体重过重的 IGT患者或T2DM患者的预后有利。 不良反应不良反应 n-葡萄糖苷酶抑制剂最常见的副作用是腹气胀、 腹部不适和腹泻，发生率约30%，在老年DM患 者更易发生。 n这些副作用多能忍受，与所用剂量有关且有自行 缓解倾向，其发生机理是由于剂量过大

18、时，碳水 化合物在小肠上段的消化过度抑制，有较多剩余 碳水化合物进入下段小肠及结肠，细菌分解后产 气较多。剂量缓慢增加有助于减少胃肠道症状， 此外经一段时间治疗后，下段小肠-葡萄糖苷酶 能被诱导，症状也可减轻。 四、噻唑烷二酮类药物四、噻唑烷二酮类药物 （thiazolidinediones,TDs） 噻唑烷二酮类药物是一类具有2,4-二酮噻唑烷 （thiazolidine-2-4-dione）结构的化合物，包括罗格 列酮（rosiglitazone）、吡格列酮(pioglitazone)、曲格 列酮 (troglizone)、赛格列酮（ciglitazone）、英格 列酮（eglitazon

19、e）等，其中罗格列酮与吡格列酮已 上市，曲格列酮因引起特发性肝细胞损伤于2000年 被淘汰。本类药物是一类新型的Ins敏感剂 （sensitizers），能明显改善T2DM患者的胰岛素抵 抗及相关代谢紊乱，对T2DM及心血管并发症产生显 著疗效。 （一）作用机理（一）作用机理 nTDs能竞争性地结合并活化过氧化物-增殖 体活化受体（peroxisome proliferator- activated receptor,PPAR ），该受体是 与Ins反应基因的表达及调节有关、并参与 代谢调节的核受体超家属中一员。PPAR 活化后能调节Ins反应基因的转录。 n改善Ins敏感性和Ins抵抗 1.

20、直接刺激Ins调节的心肌、骨骼肌、脂肪组织糖摄取和 糖的处置，促进糖的转运，减少肝脏糖的产生，增加糖 元合成和糖的氧化。 2.激活的PPAR与几种核蛋白形成杂化二聚体，促进脂 肪细胞分化，产生大量小脂肪细胞，并使其从内脏迁移 到对Ins更敏感的皮下脂肪组织，从而改善Ins的敏感性 3.肿瘤坏死因子（TNF）、脂联素（adiponectin）、瘦 素(leptin)、抵抗素(resistin)等脂肪组织产生的细胞因子 可能是引起全身性Ins抵抗及细胞分泌功能障碍的原因， 本类药物明显减少这些基因的表达，可改善Ins抵抗及 细胞功能 改善Ins敏感性和Ins抵抗机理： 4.增加外周组织葡萄糖转运体

21、1和4（GLUT1和 GLUT4）基因的表达，增加基础葡萄糖的摄取 和转运 5.PPAR在脂肪组织的表达远大于肌肉组织与肝 脏，TDs引起的游离脂肪酸代谢改变现认为是肝 脏和骨骼肌Ins信号转导的关键，在T2DM患者血 浆游离脂肪酸常升高，引起Ins抵抗，抑制肌肉 对糖的处置，增加肝糖的产生；TDs通过恢复Ins 对脂肪组织分解的抑制，减少循环中游离脂肪酸， 从而减少Ins抵抗 6.TDs能增加Ins受体的数量，阻止或逆转高血糖 对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进Ins受体底 物-1的磷酸化，从而增强Ins信号传递 （二）降糖作用（二）降糖作用 n罗格列酮和吡格列酮单用可使T2DM患者的FPG水

22、平平均下 降25-60mg/dL，HbA1c 下降0.6-1.9%；在大于65岁老年 T2DM组与小于65岁T2DM组的比较研究中，罗格列酮产生 类似的FPG和HbA1c下降。用正常血糖钳夹法测定Ins敏感性， 发现罗格列酮可使Ins敏感性增加91%，在另一双盲安慰剂 对照研究中发现，罗格列酮（8mg/天）使用26周后，使Ins 敏感性增加32%。以空腹血糖和Ins水平计算胰岛细胞功能 及Ins抵抗的动态模型研究表明，单用罗格列酮（4-8mg/天） 可使Ins抵抗较治疗前下降16-25%，细胞功能增加50-65%。 nTDs能与SUs、甲福明和Ins合用，在用SU类药物的基础 上加用罗格列酮可

23、使HbA1c进一步下降，对使用最大剂 量甲福明仍控制不佳的T2DM患者加用罗格列酮或吡格 列酮也能改善血糖控制，在口服降糖药无效而改用Ins 仍控制欠佳的患者中加用罗格列酮可明显减少每日Ins 用量，使血糖和HbA1c维持于理想水平。TDs理论上也 能与美格替奈类或-葡萄糖苷酶抑制剂合用，但由于资 料有限，尚未被美国FDA接受。 n在T2DM Ins抵抗主要的脂质异常表现为甘油三 酯、游离脂肪酸升高，高密度脂蛋白（HDL） 降低，低密度脂蛋白（LDL）成分改变，罗格 列酮与吡格列酮对血脂的影响不全相同，两者 虽都可降低血甘油三酯与游离脂肪酸、升高 HDL，但罗格列酮可增加LDL的浓度而吡格列酮

24、 不影响LDL浓度，故如有脂质异常的糖尿病人 可优先考虑用吡格列酮。 nTDs通过抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明 显降低二磷酸腺苷、胶原蛋白和血栓诱导的最 大血小板聚集反应，并通过抑制内皮生长因子 诱导的内皮细胞有丝分裂和增生而发挥抗动脉 粥样硬化作用、保护血管，还可使收缩压、舒 张压下降，减少T2DM心血管并发症 n TDs还可明显减轻肾小球的病理改变，从而延 缓蛋白尿的发生 （三）适应证与用法（三）适应证与用法 n有空腹血浆Ins或C肽水平升高、肥胖、Ins抵抗、多囊卵巢 症、肾功不良、虽正用SUs但FPG或PPG升高的T2DM患者 可考虑用TDs n罗格列酮的开始剂量为每天口服4mg，

25、可一次服或分两次 服，如治疗12周后效果不满意，可增加到每天8mg n吡格列酮开始剂量为每天一次口服15mg或30mg，如效果 不满意，可增加到最大剂量每天一次口服45mg n如单用TDs类效果不理想，可考虑采用结合疗法。此外大 约有20%的病人由于内源性Ins水平低下，TDs不能产生降 糖作用 （四）不良反应（四）不良反应 n水肿：本类药物能使患者的血浆容量增加6-7%，吡格列 酮或罗格列酮单用约有5%的患者产生水肿，如吡格列酮 与Ins合用，约有15%的病人产生水肿，老年DM患者更易 发生 。水肿可能与TDs增加血管内皮生长因子、促进毛细 血管的通透性有关，由于血浆容量增加，使血红蛋白与血

26、 细胞比容下降 nTDs引起的体重增加可能与药物改善FPG、增加Ins的敏感 性的同时促进皮下脂肪分化、使皮下脂肪增加有关，也可 能与药物减少尿糖的排出、减少能量的丢失有关，部分与 体液潴留有关 nTDs最严重的不良反应是肝毒性，已知曲格列酮有明显 的肝毒性，可使少数患者出现肝功能衰竭甚至死亡， 故被FDA淘汰；在安慰剂控制试验中，有0.2%服罗格 列酮的患者和0.26%服吡格列酮的患者出现可逆性的 血清ALT升高，虽然发生率与安慰剂组相似，但仍应重 视，建议服药期间定期进行肝功能监测。 五、美格替奈类似物五、美格替奈类似物 (meglitinide analogues) n本类药物包括瑞格列

27、奈（repaglinide）和那 格列奈（nateglinide），前者为苯甲酸衍生 物，后者为苯丙氨酸衍生物，这类药物称为 非磺酰脲类Ins分泌促进剂，又被称为餐时血 糖调节剂(prandial glucose regulator)。 （一）作用机理（一）作用机理 n其作用机理是通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合， 使胰岛细胞膜上ATP敏感的K+通道关闭，抑制K+从细胞 外流，使细胞膜去极化，进而电压依赖的Ca2+通道开放， 使细胞外Ca2+内流增加，促使储存的Ins释放 n瑞格列奈与那格列奈口服后吸收快，约15-30分钟吸收入 血，平均半衰期为1小时，当两药单独使用时，对FPG和 HbA1

28、c的减少类似SU类药物的作用，并可产生明显的PPG 的下降 （二）瑞格列萘的降糖作用（二）瑞格列萘的降糖作用 n对经饮食或运动疗法未能控制血糖的T2DM患 者可给予瑞格列奈，T2DM患者使用瑞格列奈 无固定的用药剂量，常在推荐剂量范围内逐渐 增加剂量以达到最佳血糖控制，并对FBG和 PPG定期监测，以决定最小有效剂量和瑞格列 奈疗法的效果；此外测定HbA1c水平也是观察 瑞格列奈长期疗效的有效方法。 n瑞格列奈开始推荐剂量是餐前口服0.5mg，如病 人由口服其它降糖药改用瑞格列奈，开始剂量宜 稍大些，如欧洲常为1mg，美国常用1-2mg，在 美国如患者的HbA1c8%，则开始的推荐剂量为1 或

29、2mg；推荐的最大单次剂量为4mg、最大每日 用量为16mg。瑞格列奈每餐前给予一次剂量，如 患者少进一次餐或多进一次餐，则相应少用或多 用药一次。 n如患者单用甲福明或瑞格列奈未能满意控制血糖 时，可将瑞格列奈与甲福明合用，这时的开始剂 量与剂量的调正与单用瑞格列奈相同。 （三）瑞格列奈的禁忌证（三）瑞格列奈的禁忌证 n瑞格列奈的禁忌证包括1型DM、糖尿病酮症酸中毒和 对药物高度敏感者，由于对儿童、孕妇和哺乳期妇女 缺乏安全性资料，故欧洲对这些患者禁用 n由于瑞格列奈主要经肝脏代谢，且很少形成活性代谢 产物，对肾功能不良的患者瑞格列奈使用的开始剂量 不需要调正，但随后的剂量增加则应谨慎 n对

30、肝功能不良的患者应慎用瑞格列奈，调正剂量 的间期应延长，如肝功能严重受损则禁用 n在临床研究中发现65岁以上老年T2DM与年轻患 者使用瑞格列奈后低血糖的发生率相似，虽然某 些老年病人可能对瑞格列奈敏感性高，但在美国 对65岁以上的老年T2DM使用瑞格列奈并未限制； 而在欧洲由于临床资料缺乏，对75岁以上老年 T2DM患者不考虑使用瑞格列奈 （四）药物相互作用（四）药物相互作用 n由于瑞格列奈主要在肝脏经CYP3A4酶系代谢，故具有 诱导或抑制细胞色素P450CYP3A4酶系统活性的药物皆 可能与瑞格列奈产生药物相互作用，如咪唑类抗真菌 药酮康唑、大环内酯类抗生素、类固醇及环胞素，因 抑制细胞

31、色素P450CYP3A4酶的活性，而延缓瑞格列奈 的消除，而增强疗效 n曲格列酮、利福平、卡马西平及巴比妥类药物因能诱 导细胞色素P450CYP3A4酶活性，则可加速瑞格列奈代 谢，缩短其作用时间，降低疗效 n研究表明，茶碱在肝脏代谢主要依赖细胞色素 P450CYP1A2酶，极少依赖CYP3A4和CYP2E1酶，因而 瑞格列奈不影响茶碱的药代动力学 n西米替丁亦较少影响细胞色素P450CYP3A4酶，同时服 用西米替丁，也不影响瑞格列奈的药动学 （五）那格列奈的作用特点（五）那格列奈的作用特点 n那格列奈是继瑞格列奈之后的第2个餐时血糖 调节剂，2000年12月被FDA批准上市。研究显 示那格

32、列奈关闭胰岛细胞ATP依赖的K+通道 的速度及此通道恢复的速度均比瑞格列奈快， 且其作用更依赖周围组织糖的浓度，因而那格 列奈比瑞格列奈能更快地分泌Ins，其作用时间 也更短，增加餐后早期Ins分泌而不引起持久的 低血糖 n服用那格列奈后15min就可产生促Ins分泌效应， 一般服药后0.5-1.9h可达血药峰值，促Ins分泌 效应的持续约4h；那格列奈对空腹状态下的 T2DM患者很少产生Ins分泌，而进餐前10min用 药者，则能产生快速与短暂的Ins分泌，当那格 列奈的剂量在60mg-240mg时，这种作用性质 保持不变。在进餐前后服用那格列奈降低血糖 的研究中发现，餐前10分钟服药的降糖

33、作用比 餐后10分用药更强 n那格列奈主要在肝脏通过细胞色素P450同工酶 CYP2C9及CYP3A4的途径代谢，大部分从粪便 排泄，少部分从尿中排泄，这种消除方式对老 年及肾功不良的T2DM患者有利。那格列奈的 消除半衰期约为1.8h，因其半衰期短，尚无药 物在体内蓄积的报道 n那格列奈对T2DM患者的疗效明显，患者对其易 于耐受，常见的不良反应有恶心、腹痛与腹泻等 胃肠道反应，头痛、眩晕及轻度兴奋等神经系统 反应等，单用那格列奈引起低血糖的发生率较低， 提示那格列奈较适用于老年或易于发生低血糖的 T2DM患者。由于那格列奈用于临床时间较短， 在安全性方面特别对老年T2DM尚未发现严重不 良

34、反应，缺乏药物相互作用的报道，故对其安全 性、疗效及防治严重并发症等方面需进行深入研 究 第三节第三节 胰岛素与胰岛素类似物胰岛素与胰岛素类似物 一、老年糖尿病使用一、老年糖尿病使用Ins的合理性的合理性 n以往对T2DM患者使用Ins较保守，仅用于重型、伴有 重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤等严重并 发症或合并症以及手术等应激情况下 n发病初期的T2DM患者应用口服降糖药后，血糖能得到 有效控制，但在10年后，只有约50%的患者血糖控制 仍能满意，另一些血糖控制不佳者则需用Ins n临床研究表明，T2DM患者用SU类药物治疗失败后合 理使用Ins，血糖能得到有效控制 n肥胖的T2DM患

35、者用外源性Ins强化治疗，能使 HbA1c水平达到正常，甘油三酯减少60% nT2DM患者使用口服降糖药未能达到合适的血 糖水平，宜尽早单独或联合应用Ins，这有利于 降低高血糖与高血脂的毒性反应，减少对胰腺 细胞的刺激，防止其功能衰竭，改善Ins的敏 感性，并减少严重并发症的发生 老年老年DM患者除患者除1型型DM病人应使用病人应使用Ins治疗外，治疗外， 以下老年以下老年T2DM患者也因考虑使用人患者也因考虑使用人Ins或或Ins 类似物：类似物： n患者口服降糖药已增至最大，但仍不能达到老年人血 糖控制目标，对这类病人，可先试用人Ins 6-12周，以 观察Ins改善血糖的疗效，同时观察

36、患者及家属应用Ins 的能力和低血糖发生情况，经试用，若病人拒绝用Ins 治疗，再回到口服降糖药治疗时可能疗效有所改善， 必要时以后还可再用Ins，人Ins间断使用产生抗体的机 会较少 n发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮 症性高渗性昏迷 n合并重度感染、手术、消耗性疾病创伤 等 n慢性并发症中，肾损害导致较多蛋白尿、 眼底病变、肌萎缩及周围神经病变等是 长期高血糖的后果，可依据高血糖情况 和HbA1c水平来考虑使用Ins 二、可供选用的二、可供选用的Ins制剂制剂 n对老年DM患者可考虑使用的Ins制剂有： 正规Ins、速效Ins类似物（lispro与aspart） 中效Ins（

37、NPH和lente） 长效Ins类似物（glargine） 速效类的速效类的lispro n速效类的lispro又称Humalog，lispro是lysine和 proline的缩合词，是将人Ins的B链的第28位脯 氨酸与第29位的赖氨酸互换而成的类似物，这 种改变使Ins的自我聚合特性发生改变，注射后 能较快分解，起效快、作用消失迅速 n药动学研究表明，皮下注射后15min起效，1h达 作用高峰时间，作用维持2-4h。临床研究表明， 与正规Ins相比，能更好地控制餐后血糖浓度， 低血糖风险更低；有研究显示，使用持续皮下 Ins输注（CS）方案的患者用lispro比正规Ins 能更好控制PP

38、G和HbA1c nlispro的剂量、毒副作用、药物的相互作用及免 疫原性等与正规Ins相似，由于灵活的注射时间 和较少的低血糖反应，lispro对提高DM患者的生 活质量较有意义 Aspart nAspart是另一种速效Ins类似物，aspart是 aspartate的缩写，它是B链28位的脯氨酸被天冬 氨酸所替代的类似物，这一变化旨在通过引进电 荷排斥来阻止Ins单体或二聚体自我聚合 nAspart可在10-20min迅速起效，45min达峰值 nlispro和aspart已分别于1996年和1999年批准上 市 速效速效Ins类似物与正规类似物与正规Ins相比较的优点相比较的优点 n速效

39、Ins类似物进餐前即刻注射，其控制PPG的 效果好于餐前30分钟注射正规Ins；如进餐已 开始15分钟，注射速效Ins类似物的降糖效果 也与餐前30分钟使用正规Ins相当 n速效Ins类似物在所注射的部位较稳定，个体差 异较小 n易于调整用量，因速效Ins类似物药代动力学的 特点，如患者在餐后1-2小时内运动宜适当减 少餐前速效Ins类似物的用量，如患者拟餐后3- 5小时运动，则可稍减少或不减少速效Ins类似 物的用量，如病人喜欢食零食，可注射小剂量 的速效Ins类似物 n严重低血糖的发生率较正规Ins为少 Glargine nGlargine是通过基因重组技术生产的长效Ins类似 物，gla

40、rgine是glycine和arginine的缩合词，其与 人Ins结构不同之处在于：A链的第21位天冬氨酸 换成甘氨酸和B链的羧基端连接两个精氨酸，这样 的结构使之在弱酸（pH4.0）环境下可溶，而注射 到皮下生理pH条件下，形成沉淀，从而延缓吸收 n药动学研究结果表明，皮下注射后吸收缓慢，持 续达24h，不同部位吸收恒定，作用平稳，无明显 的血药高峰 n临床研究证实，由glargine控制血糖引起的夜间 症状性低血糖发生率较应用NPH者的发生率明显 低，glargine适合基础Ins水平低的患者的替代治 疗，glargine与餐前速效Ins制剂联合使用能更好 地模似生理状态下Ins水平的变

41、化。glargine每天 给药1次，易被老年患者接受，glargine如和口服 降血糖药联合使用，对老年DM病人可能产生有 益作用。由于glargine不能与其他的Ins制剂混合， 故使用时需分别注射 nglargine已于2001年通过FDA的认证 人人Ins类似物预混制剂（类似物预混制剂（LP/NPL） n人Ins类似物预混制剂（LP/NPL）是lispro与中 性鱼精蛋白Lispro(Neutral Protamine Lispro,NPL)的混合制剂，NPL是Lispro的中效制 剂，其特性与中性鱼精蛋白锌Ins（Neutral Protamine Hagedom,NPH）相似，对64

42、例 T2DM患者分为使用LP/NPL和HR(regular human insulin)/NPH两组的研究中发现，两组 Ins的用量相似，但LP/NPL组能更好地控制血糖 而不增加低血糖风险 nLispro 与NPL按不同比例制成的预混制剂有 Humalog Mix25(Lispro25%，NPL75%)和 Humalog Mix50(Lispro50%，NPL50%)，一些 研究将该两种制剂与人Ins70/30预混制剂比较， 结果显示两类预混制剂24h血糖控制水平相似， 但前者餐后血糖控制更理想，低血糖风险降低， 且早晚餐前即刻注射更方便 n当T2DM患者用几种口服降糖药联合治疗未能控制血糖

43、 时，可采取白天口服降血糖药单用或合用，夜晚临睡 前再注射Ins的方法，如患者用的口服降糖药是SU类药 物，这便称作睡前Ins白天SU疗法（BIDS） n当晚间使用Ins 不能将FPG很好控制在有效范围内时， 白天使用的口服降血糖疗法将被多次注射Ins疗法所代 替。T2DM患者最常用的Ins制剂为预混制剂，可分别 于早餐前和晚餐前注射短效与中长效类Ins的预混制剂 n虽然含正规Ins的预混制剂与含lispro的预混制剂对HbA1c 的影响无差别，但含lispro的预混制剂比含正规Ins的预混 制剂降低PPG水平更有效。此外考虑到老年患者自我保健 能力较差，自己配置混合Ins易有差错，故最好选用

44、单一 剂型 n由于老年DM患者肝肾功能降低会影响Ins的降解与清除， 可能产生Ins蓄积而导致低血糖的发生，故老年DM患者选 择Ins治疗方案时，首选低血糖发生风险小的方案，宁可 血糖控制水平为中等好，无论何种制剂均需从小剂量开始， 逐步增加 n近年许多临床资料显示T2DM患者长期单用一种口服降糖 药有可能导致降糖作用的失败，并认识到餐时血糖调节的 重要性以及PPG升高对血管并发症的作用，如单一治疗难 以达到长期控制血糖目的时，必须多种药物联合使用（见 图）。目前临床使用的口服降糖药的种类较多，各自的降 血糖机理不相同，如能合理地使用可以取长补短，减少单 一药物应用的剂量，推迟患者需要多次注射

45、Ins的时间， 有利于患者控制高血糖，降低药物的不良反应，并使口服 降糖药常见的继发性失效发生率下降，有助于预防血管并 发症 联合应用联合应用 n1.口服降糖药联合应用最多的是SU类合用甲福明， 英国UKPDS的研究表明：SU类药物与甲福明联用 3年，使T2DM患者的HbA1c低于7%的比例明显较 单用SU类高，但这两类药物合用会增加低血糖的 危险，应全面考虑两种药物的副作用，先以小剂 量开始，以后根据需要逐步增加剂量，治疗开始 时因血糖水平较高，可能需1-2周才达满意效果。 此外由于这两类药物大部分都由肾脏排泄，合用 后有增加肾损害的可能，故老年DM患者需注意。 2.-葡萄糖苷酶抑制剂与SU

46、类药物 、甲福明 合用也较普遍，-葡萄糖苷酶抑制剂降低FPG作用 不如SU类和甲福明，减少PPG的作用优于后两药， -葡萄糖苷酶抑制剂与SU类合用在改善T2DM患者 FPG和PPG方面的互补作用已被证实，并发现-葡 萄糖苷酶抑制剂可提高外周组织对Ins敏感性，这可 能有助于SU类的降糖作用，单用甲福明治疗每年约 有5-10%的T2DM患者产生继发性失效，与阿卡波 糖合用后，能降低HbA1c、FPG、PPG以及血浆Ins 的水平，但合用后少数病人因胃肠道反应而不得不 停药，第二代-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇显示同 样的效应。 联合应用联合应用 联合应用联合应用 n3.近年报道，甲福明、SU类分别与

47、Ins增敏剂合用也 收到较好的抗DM的效果，发现罗格列酮与甲福明合 用，对血糖的调节、Ins的敏感性和细胞功能的影 响都较单用甲福明为优，平均HbA1c浓度明显下降； 吡格列酮与甲福明或SU类药物合用，能明显改善 HbA1c和FPG浓度，并对血清脂质浓度产生有益的影 响 n4.口服降糖药特别是SU类或甲福明与Ins合用的 疗效已得到证实，对那些用SU类药产生继发性 失效的患者加用小剂量Ins治疗能使许多病人血 糖在相当长时间内得到控制，同时减少体重增 加，并推迟T2DM患者需要多次注射Ins的时间。 有资料发现，长期临睡前注射中效Ins与甲福明 合用比临睡前注射中效Ins与SU类合用能较好的

48、控制血糖，防止体重增加且低血糖发生少，并 使肥胖患者Ins的需要量减少；三餐前使用正规 Ins的患者，餐后血糖仍未能控制，加用阿卡波 糖后，血糖能明显下降，有的病人甚至可减少 Ins的用量。 联合应用联合应用 n5.晚近非SU类Ins分泌促进剂瑞格列萘或那格列萘 加用甲福明、罗格列酮或Ins治疗T2DM的结果表 明，联合应用可明显降低患者的HbA1c、FBG和 PPG水平；而同样降低PPG的那格列萘与阿卡波糖 联合应用的临床研究正在进行中，瑞格列萘与伏 格列波糖联合使用的临床研究已在计划中；由于 瑞格列萘或那格列萘促进Ins释放作用的产生及终 止都快，而SU类药物促进Ins分泌的作用持久，故

49、两类药物不宜联合使用 联合应用联合应用 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 美格替萘类似物 胰岛素 ： 饮食、运动 中效胰岛素2次/天 中效或长效胰岛素 +速效胰岛素2次/天 多次（3次/天）注射 1.磺酰脲类+甲福明/阿卡波糖 /吡格列酮/罗格列酮/胰岛素 2.瑞格列萘+甲福明 3. 胰岛素+噻唑烷二酮类 /甲福明/阿卡波糖 血糖控制目标未达到 血糖控制目标未达到 血糖控制目标未达到 n老年DM患者的治疗目的是通过调整饮食、运动、口 服降糖药或Ins的单用与合用，使血糖得到满意的控 制，然而与年龄有关的生理改变、预期寿命、并发 症等可能会影响老年T2DM治疗药物的选用，在药物

50、治疗期间老年人易产生低血糖及其引起其它伴随症 状的危险，因此对老年DM患者选择药物疗法必须考 虑与年龄相关的药动学参数的改变、副作用以及与 治疗糖尿病伴随疾病药物的相互作用。在口服降糖 药中，低剂量的SU类药物仍然是治疗的基础，可单 用或与Ins增敏剂、其它降血糖药合用；治疗老年 DM方案应根据血糖控制的目标逐步深入，适当的时 候，应尽早将口服降糖药与Ins制剂合并使用。 n随着人们对DM本质的认识不断深入，新的作用机理的 抗DM药物将会不断出现，也会探索出更为合理、安全 有效的抗DM药联合使用方案，将低血糖等不良反应发 生率降到最低，更有效控制老年DM患者的血糖，减少 血管并发症，提高老年DM患者的生活质量。 n老年DM是指年龄在60岁以上的糖尿病患