缺血性脑卒中静脉溶栓进展解析

1、 内内 容容 静脉溶栓理论依据静脉溶栓理论依据 国内外静脉溶栓最新指南国内外静脉溶栓最新指南 溶栓的安全性评价溶栓的安全性评价 我院静脉溶栓经验我院静脉溶栓经验 我国脑卒中超越恶性肿瘤跃居死因顺位首位我国脑卒中超越恶性肿瘤跃居死因顺位首位 陈竺陈竺. .中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部. . 全国第三次死因回顾抽样调查报告全国第三次死因回顾抽样调查报告.2006.09.2006.09 脑血管病 恶性肿瘤 呼吸系统疾病 心血管病 损伤和中毒 单位：1/10万 早期再灌注治疗是缺血性脑卒中救治的关键早期再灌注治疗是缺血性脑卒中救治的关键 缺血半暗带缺血半暗带( (可逆可逆 性脑损伤性脑损伤

2、) ) 1. Gonzlez RG. AJNR Am J Neuroradiol. 2006 Apr;27(4):728-35. 2. Saver JF. Stroke 2006;37:263-266. 未治疗的缺血性脑卒中患者，缺血区未治疗的缺血性脑卒中患者，缺血区 每分钟将有每分钟将有190190万万个神经元死亡个神经元死亡 早期溶栓再灌注治疗，有利于早期溶栓再灌注治疗，有利于 挽救可逆性脑损伤挽救可逆性脑损伤 缺血中心区缺血中心区( (不可不可 逆性脑损伤逆性脑损伤) ) 如何尽早实现缺血性卒中再灌注？如何尽早实现缺血性卒中再灌注？ 缺血再灌注缺血再灌注 静脉溶栓静脉溶栓血管内治疗血管内

3、治疗 动脉溶栓动脉溶栓 新英格兰医学杂志同期发表新英格兰医学杂志同期发表 vIMS-III IV r-tPA联合血管内治疗联合血管内治疗 VS IV r-tPA vSYNTHESIS EXPANSION 血管内治疗血管内治疗 VS IV r-tPA vMR RESCUE 多模式影像筛选下多模式影像筛选下 血管内治疗血管内治疗 VS IV r-tPA N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2430-35 急性缺血性卒中治疗建议流程急性缺血性卒中治疗建议流程 r-tPA:r-tPA:国内外指南一致推荐的特异性溶栓药物国内外指南一致推荐的特异性溶栓药物 1. Adams

4、 HP Jr, et al. Circulation. 2007 May 22;115(20):e478-534. 2. Del Zoppo GJ, et al. Stroke. 2009 Aug;40:29452948. 3. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中华神经科杂志. 2010;43(2):146-153. 4. European Stroke Organization(ESO). ESO GC Statement on revised guidelines for intravenous thrombolysis. http:/www.eso-s

5、/pdf/ESO_Guideline_Update_Jan_2009.pdf. AHA/ASAAHA/ASA指南：指南： 对符合适应症的缺血性脑卒中患者，推荐发病对符合适应症的缺血性脑卒中患者，推荐发病3h3h内给予内给予rt-rt- PAPA溶栓治疗溶栓治疗( (级推荐，级推荐，A A级证据级证据) ) 中华医学会指南：中华医学会指南： 对缺血性脑卒中发病对缺血性脑卒中发病3h3h内的患者，应根据适应症严格筛选，内的患者，应根据适应症严格筛选， 尽快静脉给予尽快静脉给予rt-PArt-PA溶栓治疗溶栓治疗( (级推荐，级推荐，A A级证据级证据) ) ESOESO指南：指南

6、： 推荐缺血性脑卒中发病推荐缺血性脑卒中发病3h3h内给予内给予rt-PArt-PA溶栓治疗溶栓治疗( (级推荐，级推荐， A A级证据级证据) ) NINDS(美国）美国） 19952008 ECASS( (欧洲欧洲) ) ECASS II( (欧洲欧洲/ /大洋洲大洋洲) ) ATLANTIS 2005 SITS-MOST( (欧盟欧盟) ) 2007 ECASS III 19961997 19981999 200020012002 2003 2004 2006 美国美国FDA批准批准 加拿大批准加拿大批准 德国批准德国批准 全欧洲全欧洲EMEA批准批准 STARS( (美国美国) ) C

7、ASES( (加拿大加拿大) ) Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS Review of Thrombolysis for AIS EPITHET SITS-ISTR r-tPAr-tPA审批使用历史审批使用历史 IST-3 Global outcome (mRS 01, Barthel Index 95100, NIHSS 01) day 90, adjusted odds ratio with 95% confidence interval, n=2775 Hacke et al. Lancet. 2004; 363 (9411): 768774.

8、2004年年Combined Analysis: NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS Time Interval (OTT) min Adjusted odds ratio 1.5h OR 2.8* 3h OR 1.5* 4.5h OR 1.4* 6h OR “1.2” 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 60120180240300360 20122012年荟萃分析证实：年荟萃分析证实： 卒中发病卒中发病3h3h内接受内接受r-tPAr-tPA溶栓治疗，获益最大溶栓治疗，获益最大 荟萃分析荟萃分析NINDSNINDS、 ECASSECA

9、SS、ATLANTISATLANTIS、IST-3IST-3等等1212项研究，共纳入项研究，共纳入70127012例患者，结例患者，结 果证实：果证实：3h3h内溶栓获益内溶栓获益(mRS 0-2)(mRS 0-2)最大，进一步证明了缺血性卒中患者应尽早溶栓最大，进一步证明了缺血性卒中患者应尽早溶栓 Wardl aw JM, et al. Wardl aw JM, et al. Lancet. 2012 Jun 23;379(9834):2364-72.Lancet. 2012 Jun 23;379(9834):2364-72. mRS 0-2的患者例数的患者例数/总人数总人数(n) OR(

10、95% CI)p值值 rt-PA组对照组 3h365/896(41%)280/883(32%) 1.53(1.26-1.86) p4.5h ，危害，危害获益（获益（FDA批准批准3h）。）。 v 年龄：年龄：80岁，溶栓获益差于岁，溶栓获益差于80岁，但较不溶栓效果好；岁，但较不溶栓效果好； 获益主要来自获益主要来自3h内溶栓患者。（内溶栓患者。（IST-3） v 合并房颤：各大研究均未将房颤作为排除标准，房颤不是颅内合并房颤：各大研究均未将房颤作为排除标准，房颤不是颅内 出血的独立危险因素。出血的独立危险因素。IST-3房颤占房颤占30%，溶栓后获益不差，溶栓后获益不差 于无房颤者。于无房颤

11、者。 v 抗凝抗凝/抗血小板治疗：抗血小板治疗不是排除标准；发病时口抗血小板治疗：抗血小板治疗不是排除标准；发病时口 服抗凝剂，服抗凝剂，INR1.7患者，患者，3h内溶栓不增加出血风险（过去内溶栓不增加出血风险（过去 认为发病认为发病48h内使用抗凝剂，内使用抗凝剂，APTT延长为排除标准）延长为排除标准） 中华内科杂志，中华内科杂志，2012,51(12):1006-1009 JAMA. 2012,307(24): 2600-08 20122012年国内静脉溶栓最新专家共识年国内静脉溶栓最新专家共识( (三三) ) 特殊情况的溶栓治疗特殊情况的溶栓治疗 v 轻症卒中：轻症或症状快速改善卒中

12、不接受溶栓轻症卒中：轻症或症状快速改善卒中不接受溶栓1/3将出现加将出现加 重。研究认为，重。研究认为，NIHSS20分，溶栓依然获益，不差于分，溶栓依然获益，不差于80. 2. Severe stroke NIHSS 25. 3. Taking oral anticoagulant regardless INR. 4. History of DM and prior stroke. IA Thrombolysis (I) Class I recommendation 1. Intra-arterial thrombolysis is an option for patients who ha

13、ve major stroke 6 hours durations due to the occlusion of MCA, otherwise not candidate for IV rtPA (Class I, Level of Evidence B). 2. Treatment requires the patients to be at an experienced stroke center with immediate access to cerebral angiography and qualified interventionalists. 3. The dosage is

14、 not established and the procedure has not been approved by FDA (Revised-NEW) . IA Thrombolysis (II) Class II recommendation: IA thrombolysis is reasonable in patients who have contraindication for IV thrombolysis, such as recent surgery (Class IIa, Level of Evidence C) Class III recommendation: The

15、 availability of IA thrombolysis should not generally preclude the IV rtPA in otherwise eligible patients (Class III, Evidence C) Endovascular Interventions v There are 4 FDA approved devices: Merci Retrieval System (2004), Penumbra System (2007), Solitaire Flow Restoration Device (2012), and Trevo

16、Retriever (2012). v Regarding the effectiveness: Solitaire FR device and Trevo Retriever are better the Merci System (Class I, Evidence A, NEW) 静脉溶栓的安全性评价静脉溶栓的安全性评价 v溶栓的绝对禁忌症溶栓的绝对禁忌症 v溶栓前评价溶栓前评价 v影响溶栓后病情进展的因素影响溶栓后病情进展的因素 v溶栓后可能发生出血的临床及影像评价溶栓后可能发生出血的临床及影像评价 v溶栓后出血的治疗溶栓后出血的治疗 溶栓的绝对禁忌症溶栓的绝对禁忌症 v不是卒中（低血

17、糖、肿瘤）不是卒中（低血糖、肿瘤） vCT显示出血显示出血 v大面积脑梗死（大面积脑梗死（ASPECT70ml） v活动性大出血活动性大出血 v近期不能压迫部位的外科手术近期不能压迫部位的外科手术 v抗凝达标（抗凝达标（INR=2-3） 急性缺血性脑卒中溶栓前评价急性缺血性脑卒中溶栓前评价 v时间窗时间窗 v是否溶栓绝对禁忌症是否溶栓绝对禁忌症 v脑缺血的靶血管情况（脑缺血的靶血管情况（MRA） v核心坏死区范围大小（核心坏死区范围大小（DWI） v濒死的组织大小（濒死的组织大小（PWI/DWI/NIHSS） v侧枝循环情况侧枝循环情况 v是否存在影响血管开通后的全身或局部风险是否存在影响血管

18、开通后的全身或局部风险 v患者及家属的价值取向患者及家属的价值取向 影响溶栓后症状波动或加重的因素影响溶栓后症状波动或加重的因素 溶栓后出血的定义及分类溶栓后出血的定义及分类 v 溶栓后出血分类：无症状性，症状性溶栓后出血分类：无症状性，症状性 v 症状性出血的定义：症状性出血的定义： -NINDS定义：出血伴治疗后定义：出血伴治疗后36小时内小时内NIHSS恶化恶化1 -ECASS定义：治疗后出现的任何一种颅内出血，且定义：治疗后出现的任何一种颅内出血，且 NIHSS较基线或较基线或7天内的最低值恶化天内的最低值恶化4，或导致死亡。，或导致死亡。 -SITS-MOST定义：治疗后定义：治疗后

19、22-36小时内，小时内，PH2型出型出 血伴血伴NIHSS恶化恶化4或死亡。或死亡。 急性缺血性卒中溶栓后出血转化的危险因素急性缺血性卒中溶栓后出血转化的危险因素 临床因素临床因素生化标记物生化标记物影像学改变影像学改变 溶栓剂溶栓剂( (剂量、用药剂量、用药 途径、途径、时间窗时间窗、不同、不同 的溶栓剂的溶栓剂) ) 血糖升高（血糖升高（200mg/dl,200mg/dl, 出血达出血达25%25%） CTCT上早期缺血改变上早期缺血改变 卒中严重度卒中严重度（NIHSSNIHSS 每提高每提高1 1分，出血危分，出血危 险增加险增加1.381.38倍）倍） 红细胞增多红细胞增多基线基线

20、CTCT上上大面积梗塞大面积梗塞、水肿、水肿、 占位效应占位效应 年龄年龄基质金属蛋白酶升高基质金属蛋白酶升高 （破坏（破坏BBBBBB） 腔梗的存在腔梗的存在 糖尿病史糖尿病史钙结合蛋白升高钙结合蛋白升高PWIPWI上血流灌注少上血流灌注少 血压高血压高 （185/110mmHg185/110mmHg） 早期纤维蛋白原降解凝早期纤维蛋白原降解凝 血病血病 血脑屏障破坏血脑屏障破坏 心衰史心衰史MRIMRI上有微出血或白质疏松上有微出血或白质疏松 预测溶栓后出血的方法预测溶栓后出血的方法 一、出血发生率：平均一、出血发生率：平均7.3% vNINDS：6.4% vs 0.6% vECASS I

21、II：2.4% vs 0.2%（排除（排除NIHSS25 分，正使用抗凝剂，年龄分，正使用抗凝剂，年龄80岁，同时合并糖尿病和岁，同时合并糖尿病和 卒中史的患者）卒中史的患者） 二、预测出血的临床方法二、预测出血的临床方法 采用各种评分方法：采用各种评分方法：HAT，SEDAN，SITS. 三、预测出血的影像方法三、预测出血的影像方法 DWI，ASPECT. 预测溶栓后出血评分方法的比较预测溶栓后出血评分方法的比较 特特 征征分值分值 糖尿病史或入院基础血糖糖尿病史或入院基础血糖200mg/dl 否否0 是是1 治疗前治疗前NIHSS分值分值 150 15-201 20202 首次头颅首次头颅

22、CT提示存在相应的低密度灶提示存在相应的低密度灶 否否0 1/3大脑中动脉支配区大脑中动脉支配区1 1/3大脑中动脉支配区大脑中动脉支配区2 HAT Score Lou M，et al. Neurology. 2008 Oct 28;71(18):1417-23 HAT Score3分，溶栓后出血风险小分，溶栓后出血风险小 DWIDWI：预测症状性出血：预测症状性出血 100ml N21837156 SICH number (%)6(2.8%)29(7.8%)9(16.1%) Singer, et al. Ann Neurol 2008 DWI70ml 是发生症状性颅内出血的界值。是发生症状性

23、颅内出血的界值。 ASPECTSASPECTS评分预测症状性颅内出血评分预测症状性颅内出血 ASPCTS 0-5 ASPCTS 6-7 ASPCTS 8-10 STROKE, 2009;40:2743-48 出血转化的治疗出血转化的治疗 v 在突发的神经功能恶化的患者中，应首先怀疑脑出血，在突发的神经功能恶化的患者中，应首先怀疑脑出血， 尤其是溶栓后的尤其是溶栓后的24h内。内。 v 中断中断r-tPA治疗。治疗。 v 目前没有证据和指南明确对溶栓后出血患者的处理。目前没有证据和指南明确对溶栓后出血患者的处理。 v AHA/ASA建议采用凝血因子建议采用凝血因子VIII和血小板（和血小板（6-

24、8U） 的冷沉淀物，迅速纠正全身纤溶状态。的冷沉淀物，迅速纠正全身纤溶状态。 v 手术治疗：建议对脑叶出血手术治疗：建议对脑叶出血30ml和表面和表面1cm内的血内的血 块进行清除。块进行清除。 我院静脉溶栓的经验我院静脉溶栓的经验 v 尿激酶，尿激酶，150万？万？100万？万？ v 参加参加ENCHANTED研究（不同剂量研究（不同剂量r-tPA）。）。 v 溶栓治疗的误区：溶栓当时要溶通，症状体征消失溶栓治疗的误区：溶栓当时要溶通，症状体征消失( (再灌注后坏再灌注后坏 死核心不可再生，死核心不可再生，期望值过高，导致怀疑溶栓和以前的研究）。期望值过高，导致怀疑溶栓和以前的研究）。 v

25、对对r-tPA研究的正确理解：近期研究的正确理解：近期+远期预后。整体远期预后。整体预后溶栓较预后溶栓较 不溶者好，生活可自理者不溶者好，生活可自理者32%32%）。）。 v 预后好的因素：年龄轻、症状轻、栓塞的患者。预后好的因素：年龄轻、症状轻、栓塞的患者。 v 合并癫痫、房颤、非大面积脑梗合并癫痫、房颤、非大面积脑梗CT显影的患者、近期使用抗血显影的患者、近期使用抗血 小板药物、年龄小板药物、年龄80岁以上患者、轻症或症状波动患者均可溶栓。岁以上患者、轻症或症状波动患者均可溶栓。 坚定信念：小时内静脉溶栓，效果比不溶栓好。坚定信念：小时内静脉溶栓，效果比不溶栓好。 介入的开展，是否可以针对

26、不同病因采用不同的治疗手段？介入的开展，是否可以针对不同病因采用不同的治疗手段？ TIME IS BRAIN!TIME IS BRAIN! 我国脑卒中超越恶性肿瘤跃居死因顺位首位我国脑卒中超越恶性肿瘤跃居死因顺位首位 陈竺陈竺. .中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部. . 全国第三次死因回顾抽样调查报告全国第三次死因回顾抽样调查报告.2006.09.2006.09 脑血管病 恶性肿瘤 呼吸系统疾病 心血管病 损伤和中毒 单位：1/10万 Global outcome (mRS 01, Barthel Index 95100, NIHSS 01) day 90, adjusted odds

27、 ratio with 95% confidence interval, n=2775 Hacke et al. Lancet. 2004; 363 (9411): 768774. 2004年年Combined Analysis: NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS Time Interval (OTT) min Adjusted odds ratio 1.5h OR 2.8* 3h OR 1.5* 4.5h OR 1.4* 6h OR “1.2” 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 60120180240300360 20122012年国内静脉溶栓最新专家共识