药物性肝损伤

1、药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 病案病案 45床王春红 女 41岁 主诉：右乳癌术后1月，拟行化疗。 术后病理：右侧浸润性导管癌，脉管内查见癌 栓，呈腋窝淋巴结7/20枚转移，乳头及深切线 均未查见癌。 免疫组化：ER(30%,+)、PR(60%+)、 Her-2（-）、ki-67约30%（+） 术后给予CE方案化疗 第1周期化疗结束后肝功能正常 第2周期化疗入院后查肝功能示：ALT 128U/L AST 64U/L,给予保肝治疗4日后复查ALT 89U/L AST 47U/L，遂给予第2周期化疗出院 目前第3周期入院后查ALT 197U/L AST 86U/L ，暂停化疗，给予异甘草酸

2、镁、还原性谷胱甘 肽保肝治疗 一、药物性肝损伤概述、药物性肝损伤概述 l 肝脏是药物代谢、转化的重要场所， 很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、 结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造 成损害。 l 药物性肝损伤是指在药物使用过程中, 由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性 损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏 反应所致的疾病。 引起引起DILI的药物的药物 中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20左右。 l 对任何出现黄疸或肝生化指标异常者 均应仔细询问

3、其工作或生活中是否接 触过化学物质，是否服用过处方药或 自己购买的非处方药，是否服用过保 健药或中药，这些非常重要。在应用 新药物期间如出现异常的ALT升高， 应重点考虑药物引起的反应并马上停 药，特别应注意DILI可在用药后590 天出现首发症状。 发发 病病 机机 制制 1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤 。 2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启 动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损 伤。 3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素 使机体对不同药物的敏感性不同。 4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝 损伤发病的危险因素。 药物在肝内的代谢 药物药

4、物 脂溶性脂溶性 水溶性水溶性 第一相反应第一相反应 P450，氧化、还原、水解，氧化、还原、水解 加入加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物水溶性化合物 第二相反应第二相反应 （结合反应）（结合反应） （氧化反应）（氧化反应） 葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶 硫酸、甲基、乙酰基、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH） 甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺 高水溶性化合物高水溶性化合物 胆汁排泄胆汁排泄 原形原形 肾脏排泄肾脏排泄 原形原形 分子量分子量300 三相三相 转运蛋白转运蛋白 现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochrome P45

5、0，CYPs)酶系家族催化完成 一、代谢异常一、代谢异常 l细 胞 色 素 P 4 5 0 酶 系 是 肝 脏 药 物 代 谢 中 最 重 要 的 酶 类 ， 其 对 药 物 代 谢 的 影 响 有 双 重 性 ， 既 解 毒 又 增 加 药 物 毒 性 。 l其 机 制 包 括 ： 1 . 各 种 原 因 致 C Y P 4 5 0 酶 活 性 降 低 或 消 失 ， 未 经 代 谢 的 原 药 在 体 内 过 量 蓄 积 而 产 生 毒 性 ； 2 . C Y P 4 5 0 酶 激 活 所 产 生 的 亲 电 子 和 自 由 基 代 谢 物 可 与 大 分 子 物 质 共 价 结 合 ，

6、 对 细 胞 膜 和 其 他 细 胞 组 分 产 生 毒 性 作 用 ； 3 . 机 体 针 对 C Y P 4 5 0 中 间 代 谢 物 与 多 种 蛋 白 质 和 D N A 所 组 成 的 复 合 物 产 生 抗 体 。 二、线粒体损伤二、线粒体损伤 l导致线粒体膜通透性改变或破裂 l破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼 吸链，抑制ATP合成 l线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘 油三酯堆积，ATP合成减少、酮体生成增 加及糖异生减少 l药物代谢产物（活化氧、活化氮及其他活 性物质）引起线粒体DNA损伤 三、免疫损伤三、免疫损伤 l某 些 药 物 在 肝 酶 作 用 下 转 化 为

7、毒 性 产 物 导 致 肝 细 胞 坏 死 ， 并 激 活 肝 内 天 然 免 疫 细 胞 ， 释 放 大 量 炎 性 介 质 ， 引 起 的 肝 脏 损 伤 ， 药 物 还 可 以 通 过 获 得 性 免 疫 反 应 引 起 肝 组 织 损 伤 ， 称 为 特 异 质 型 肝 损 伤 四 、 遗 传 因 素 遗 传 基 因 的 多 态 性 导 致 药 物 代 谢 出 现 个 体 差 异 。 发病机制发病机制 药物药物 毒性代谢物毒性代谢物 肝损害（固有型肝毒性）肝损害（固有型肝毒性） n药物直接肝毒性药物直接肝毒性 n药物间接肝毒性药物间接肝毒性 药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性

8、药物（特异质型肝毒性）肝毒性药物（特异质型肝毒性） n超敏反应超敏反应 n代谢特异质性代谢特异质性 肝肝 免疫损伤免疫损伤 毒性损伤毒性损伤 发病机制发病机制 l固固 有有 型型 肝肝 毒毒 性性 特特 点点 ： n短短 期期 内内 （ 数数 日日 ） 引引 起起 急急 性性 肝肝 损损 害害 n剂剂 量量 相相 关关 n个个 体体 敏敏 感感 性性 无无 关关 n复复 制制 成成 动动 物物 模模 型型 可可 预预 测测 , 发发 病病 率率 高高 发病机制发病机制 l特异质型肝毒性特点：特异质型肝毒性特点： 剂量无关剂量无关 个体敏感性有关个体敏感性有关 很难复制模型很难复制模型 引起肝病

9、潜伏期变化大（数月）引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅少数患者产生肝损伤仅少数患者产生肝损伤 不可预测不可预测 临床表现临床表现 l急性急性DILI 临床表现通常无特异性临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月至数日、长达数月 多数患者可无明显症状多数患者可无明显症状 血清血清ALT、AST及及ALP、GGT不同程度的升高不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、

10、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏 表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 急性肝损伤的分型的诊断标准急性肝损伤的分型的诊断标准 l肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清 ALT水平显著升高水平显著升高；临床诊断标准临床诊断标准:ALT升高大于升高大于 正常正常2倍，倍，ALP正常或正常或ALT/ALP升高倍数比值升高倍数比值5 ；常于停药后；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细月恢复正常，组织学特征为肝细 胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润

11、。胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。 l胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床临床 诊断标准：诊断标准：ALP正常正常2倍，倍，ALT正常或正常或 ALT/ALP2 l混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤 胆的表现，胆的表现，ALT和和ALP同时升高，其中同时升高，其中ALT、 ALP均大于正常值上限，均大于正常值上限，ALT/ALP介于介于25. l病程大于病程大于3个月，主要包括慢性肝炎、脂个月，主要包括慢性肝炎、脂 肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝硬化、肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝硬化、 胆

12、汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿性病变胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿性病变 和肿瘤等和肿瘤等 慢性慢性DILI临床表现临床表现 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 诊断难点：诊断难点： 发病时间差异太大发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎所谓病因未定肝炎 忽视药物性肝炎存在忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点：诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史；用药史； 2.肝损伤；肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。药物与肝损伤之间的因果关系。 诊断标准诊断标准 l有与其发病规律相一致的潜伏期有与其

13、发病规律相一致的潜伏期：初次用药一初次用药一 般般590d内，有特异质者可内，有特异质者可5d，慢代谢药物可，慢代谢药物可 90d。停药后的潜伏期。停药后的潜伏期15d，胆汁淤积型，胆汁淤积型30d。 l有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细肝细 胞性胞性ALT峰值在峰值在8d内下降内下降50%（高度提示），或（高度提示），或 30d内下降内下降50%（提示（提示);胆汁淤积型胆汁淤积型ALP或或TB（总（总 胆红素）胆红素）180d内下降内下降50%。 l必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 l再次用药反应阳性再次用药

14、反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限肝酶升高至少大于正常值上限 的的2倍。倍。 1+2+3，或其中，或其中2项项+4，确诊，确诊 排除药物性肝损伤标准排除药物性肝损伤标准 l不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前即服药前 已有肝损伤或停药后间期已有肝损伤或停药后间期15d，胆汁和混合型，胆汁和混合型 30d（除外慢代谢药）（除外慢代谢药） l停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞肝细胞 损伤型损伤型ALT峰值峰值30d内下降内下降50%；胆汁淤积型；胆汁淤积型 ALP或或TB在在180d内下降内下降50%。 l有导致肝损伤的

15、其他病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 1或或2排除排除 当临床诊断有困难时，可 采用国际上RUCAM评分系统 协助诊断 治疗治疗 l基本治疗原则：基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑 或同类药物；或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝 损伤加重的风险；损伤加重的风险； 3. 根据根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；的临床类型选用适当的药物治疗； 4.重症患者必要时可考虑紧急肝移植。重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

16、 停停 药药 l最为重要的治疗措施最为重要的治疗措施(1A) 约约95%患者可自行改善甚至痊愈患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性少数发展为慢性 极少数进展为极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能急性或亚急性肝功能 衰竭衰竭) 停药原则停药原则 l出现下列情况之一应考虑停用药物出现下列情况之一应考虑停用药物(1B) （1）血清）血清ALT或或AST8 ULN（正常值上限）；（正常值上限）； （2）ALT或或AST5 ULN，持续，持续2周；周； （3）ALT或或AST3 ULN，且，且TBil（总胆红素）（总胆红素）2 ULN或或 INR1.5； （4）ALT或或AST3 ULN，

17、伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕 吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒或嗜酸性粒 细胞增多（细胞增多（5） 药物治疗药物治疗 N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 止痛药物引起的固有型止痛药物引起的固有型DILI (1A) 早期早期ALF患者患者 (1A) 糖皮质激素糖皮质激素 超敏或自身免疫征象明显、且停用肝超敏或自身免疫征象明显、且停用肝 损伤药物后生损伤药物后生 化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权 衡治疗收益和可能衡治疗收益和可能 (1B) 异甘草酸镁异甘草酸镁 ALT明显

18、升高的急性肝细胞型或混合型明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI (1A) 甘草酸制剂甘草酸制剂 轻轻-中度肝细胞损伤型和混合型中度肝细胞损伤型和混合型DILI (2B) 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸 胆汁淤积型胆汁淤积型DILI (2B) 低分子肝素低分子肝素 肝小静脉闭塞症早期应用肝小静脉闭塞症早期应用 注意肝功能达到以下指标才考虑应用化疗：注意肝功能达到以下指标才考虑应用化疗： l血清胆红素=1.5正常值上限（N） lALP、AST和ALT=2.5正常值上限（N ）(无肝转移) l但若有肝转移，ALP、AST和ALT=5正 常值上限（N）(无肝转移) 回顾 45床王春红 术后给予CE方案化疗 第1周期化疗结束后肝功能正常 第2周期化疗入院后查肝功能示：ALT 128U/L AST 64U/L,给予保肝治疗4日后复查ALT 89U/L AST 47U/L，遂给予第2周期化疗出院 目前第3周