胺碘酮应用指南解读

1、可达龙可达龙 用科学挽救生命用科学挽救生命 盐盐 酸酸 胺胺 碘碘 酮酮 胺碘酮应用指南解读胺碘酮应用指南解读 1. 简史简史 (1) 胺碘酮胺碘酮(amiodarone AM)于于1962年在年在Belgium(Labqz 1nc) 合成合成 (2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500) (3) 70年代年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非欧美、南非) (4) 1985年美国年美国FDA通过用于危及生命的通过用于危及

2、生命的VT/VF，也用于，也用于AF 2. 早期药理学和药代动力学的认识早期药理学和药代动力学的认识 80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学 (1) 延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用 (2) 具具 受体阻滞作用受体阻滞作用 (3) 抑制心肌收缩力低于其他抑制心肌收缩力低于其他AAD (4) 除抑制除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性活性外，无其他电生理毒性 (5) 600mg/d，10天后摄取量与排量相等天后摄取量与排量相等 (6) 脂肪、肌肉含量脂肪、肌肉含量1030倍于血浆

3、量倍于血浆量 (7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性血浓度与抗心律失常活性无相关性 3. 为何现在要制订应用指南为何现在要制订应用指南 (1) 90年代后年代后AM使用全球性增长使用全球性增长 到到1998年占了总的抗心律失常药物处方的年占了总的抗心律失常药物处方的24.1 其中欧洲占其中欧洲占34.5 北美占北美占32.8 拉丁美洲占拉丁美洲占73.8 亚洲国家占的比例较小亚洲国家占的比例较小 (2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速 (3) 其有效性和安全性有了循证医学证据其有效性和安全性有了循证医学证据 因此有必要规范它的使用方法、指征

4、因此有必要规范它的使用方法、指征 ( Connol ST Circulation 1999: 100:2025-2034) 4. 药动学特征药动学特征(1) 正确使用正确使用AM，必需了解它的药动学，必需了解它的药动学 (1) 脂溶性，口服吸收不完全脂溶性，口服吸收不完全(30%50%) (2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大被组织广泛摄取，但个体差别甚大 (3) 清除半衰期清除半衰期 静注从血液中消失很快，分布到组织静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的不是真正的T 1/2) 口服真正的清除半衰期口服真正的清除半衰期60天以上天以上 药动学特征药动学特征(2) (4) 达到组织稳态浓度

5、，需有较长的负荷期达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上达数周以上) (5) 600mg/d1200mg/d口服负荷口服负荷12周，不一定能见到预周，不一定能见到预 期治疗效果，不代表远期无效期治疗效果，不代表远期无效 (6) 负荷量越大，起效越快负荷量越大，起效越快 (7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果血浓度测定并不能预示临床治疗效果 药动学特征药动学特征(3) (8) AM活性代谢产物去乙基胺碘酮活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA) 长期应用，长期应用，DEA血浓度可超过母药血浓度可超过母药 (9) 血浆浓度血浆浓度(AM)超过超过2.5mg/L，则毒性危险，则毒性危险 (10)

6、 室速、室上速远期治疗的最佳维持量室速、室上速远期治疗的最佳维持量200400mg/d 个别病例个别病例100mg/d也能有效也能有效 (11) AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全，通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全， AM及及EAD不能经透析排出不能经透析排出 5. AM急性电生理作用急性电生理作用 (动作电位动作电位 1) (1) 降低降低Vmax (2) 表现浓度、频率、电压依赖表现浓度、频率、电压依赖 (3) 对静息膜电位无影响对静息膜电位无影响 (4) 对对APD影响，分歧意见较多影响，分歧意见较多 基本不影响基本不影响QT间期间期 (5) 可抑制慢反应细胞活性可

7、抑制慢反应细胞活性 AM急性电生理作用急性电生理作用(离子通道离子通道 2) (1) 抑制抑制INa 0.17.3M，IC50 3.6 M 钠通道从失活状态恢复延迟钠通道从失活状态恢复延迟 使用依赖阻滞使用依赖阻滞 膜电位降低，膜电位降低，INa抑制加强抑制加强(电压依赖阻滞电压依赖阻滞) (2) 抑制抑制ICa-L 13 M 失活态阻滞强于静息态失活态阻滞强于静息态 使用依赖使用依赖 3HNitrendipine证明证明AM的的IC500.25 M (竞争抑制竞争抑制) (3) 抑制外向电流抑制外向电流 AM 10 M抑制抑制Iks AM也能抑制也能抑制Ikr(5 M) 对对Ito的抑制作用

8、尚不清楚的抑制作用尚不清楚 AM 1020 M抑制抑制Ik1的内向、外向成分分别的内向、外向成分分别14 (-120mV)、12(-50mV) 抑制抑制IK.Na 0.1-10 M， IC50 1 M 有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速 心律失常心律失常 抑制抑制IKACh IC502 M，有助于中止，有助于中止AF AM的急性电生理作用的急性电生理作用(特征特征3) (1) 抑制内向抑制内向INa、ICa-L 呈电压、使用依赖呈电压、使用依赖 抑制心肌细胞兴奋性抑制心肌细胞兴奋性(自律自律)和传导性和传导性 (2) 对对Iks、Ikr、IKACh

9、、IKNa都有抑制作用都有抑制作用 抑制抑制Ik1的浓度较大的浓度较大 抑制抑制Ito的作用尚不清楚的作用尚不清楚 (3) 急性急性AM对对APD影响不定的原因影响不定的原因 AM对内向电流的抑制使对内向电流的抑制使APD缩短缩短 AM对外向电流抑制使对外向电流抑制使APD延长延长 AM浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、 实验条件不同，对内向外向电流有区别实验条件不同，对内向外向电流有区别 6. AM慢性电生理作用慢性电生理作用(动作电位动作电位 1) 对房、室、对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的、浦氏纤维的APD均延长，均延长， 相应的相应的REP

10、也延长也延长 慢性口服的慢性口服的I 类作用有较大的分歧意见类作用有较大的分歧意见 以以Singh和和Gallagher二组学者意见，对二组学者意见，对Vmax无影响无影响 以以Mason等学者意见，等学者意见，Vmax表现使用抑制表现使用抑制 一般认为对一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时无影响，在高组织浓度时Vmax轻轻 度抑制度抑制(18%) APD延长的频率依赖与其他延长的频率依赖与其他III类药物不同类药物不同 AM表现表现APD延长，频率依赖呈延长，频率依赖呈“钟钟”形形 或随频率增加或随频率增加(0.13.3HZ)呈线性延长呈线性延长 Ikr阻滞剂阻滞剂APD呈反转使用依赖呈

11、反转使用依赖 AM慢性电生理作用慢性电生理作用(离子流离子流 2) AM 80100mg /kg/d 7天天4周周 ICa-L 电流密度电流密度 1362 Ikr 电流密度电流密度 61 Iks 电流密度电流密度 45 Ito 电流密度电流密度 2344 Ik1 电流密度电流密度 44 因此慢性因此慢性AM作用突出表现作用突出表现APD延长延长 AM慢性电生理作用慢性电生理作用(特征特征 3) 有似心脏甲减样反应有似心脏甲减样反应 APD延长延长 Iks抑制抑制 心动过缓心动过缓 受体密度受体密度 心脏心脏ATP酶活性酶活性 Na/K ATP酶活性酶活性 7. AM慢性作用机制慢性作用机制 (

12、1) 长期服用长期服用AM者，者，Kv1.5的的mRNA明显降低明显降低(41%) (2) Kv1.5通道的基因表达，受通道的基因表达，受AM的慢性作用而下调的慢性作用而下调 (3) 分子生物学研究表明，在分子生物学研究表明，在AM的慢性作用下，的慢性作用下，Kv家家 族通道结构和功能已不同于原来的通道族通道结构和功能已不同于原来的通道 (4) AM的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达 (5) 正常钾通道的表达需正常钾通道的表达需T3介导介导 AM在细胞或亚细胞水平上拮抗了在细胞或亚细胞水平上拮抗了T3 AM拮抗拮抗T3经下列三途径：经下列三途径： 抑制

13、抑制T3、T4进入细胞内进入细胞内 抑制抑制T4转成转成T3 抑制抑制T3与核受体结合与核受体结合 (7) 实际上实际上AM抑制了抑制了T3对钾通道基因的正常表达对钾通道基因的正常表达 8. AM代谢产物代谢产物DEA作用作用 (1) 长期应用长期应用AM，它的代谢产物，它的代谢产物DEA可在心肌积聚可在心肌积聚 (2) AM对对Vmax的慢性影响有较大的差别与的慢性影响有较大的差别与AM和和DEA在在 心脏积聚有关心脏积聚有关 高积聚高积聚(AM 55104g/g，DEA 5666 g/g)，明显，明显 抑制抑制Vmax和传导速度和传导速度 低积聚低积聚(AM 415g/g，DEA 13 g

14、/g)可忽略可忽略I 类类 作用作用 (3) AM、DEA积聚高低反映了不同物种的药动学差别积聚高低反映了不同物种的药动学差别 (4) 据放射配体结合研究，据放射配体结合研究，DEA与钠通道结合能力与与钠通道结合能力与AM相相 似，但钙通道结合能力只及似，但钙通道结合能力只及AM的的1/10 (5) DEA的急性灌注试验，不延长心室肌的的急性灌注试验，不延长心室肌的APD延长，浦延长，浦 氏纤维的氏纤维的APD略有缩短，略有缩短，SAN活性有活性有 DEA的单次静注增宽的单次静注增宽QRS波，比波，比AM强强2.6倍倍 可见在评价可见在评价AM慢性作用时，还有慢性作用时，还有DEA参与，增加了

15、复参与，增加了复 杂性杂性 9. 哪些心律失常病人适合选用哪些心律失常病人适合选用AM (1) 危及生命的室性心律失常危及生命的室性心律失常(FDA批准批准) 此类心律失常指室颤此类心律失常指室颤(VF) 和血液动力学不稳定室速和血液动力学不稳定室速(VT) 尤其适用于：尤其适用于： . 急性或陈旧性心肌梗死者急性或陈旧性心肌梗死者 . 左室功能不全或慢性充血性心衰者左室功能不全或慢性充血性心衰者 . 心梗或心肌病猝死高危不能植入心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者者 .植入植入ICD频发电击者频发电击者 (2) 房颤复律或维持窦律房颤复律或维持窦律(未经未经FDA批准批准)，但共识为适应证，

16、但共识为适应证， 用于：用于： 器质性心脏病器质性心脏病AF 尤其心梗、心衰阵发性尤其心梗、心衰阵发性AF 既往史无器质性心脏病，但既往史无器质性心脏病，但AF其他药物不能控制或其他药物不能控制或 不能耐受不能耐受 (3) 非持续性室速或频发室早者，限用于：非持续性室速或频发室早者，限用于： 左心功能不全，左心功能不全，EF2000mg/d者，低血压多见者，低血压多见 (4) 通常静脉用药维持通常静脉用药维持34天，不能口服者也有维持天，不能口服者也有维持 36周周 (5) 药液浓度药液浓度2mg/ml(5%葡萄糖液葡萄糖液)者宜选用大静脉，者宜选用大静脉， 以免发生静脉炎以免发生静脉炎(发生

17、率发生率1周者周者 改口服改口服400mg/d 二周后二周后200mg/d 720mg/d1周者周者 改口服改口服600mg/d 二周后二周后200mg/d (2) 口服生物利用度口服生物利用度3050、静脉生物利用度、静脉生物利用度70 因此静脉负荷比口服负荷有效因此静脉负荷比口服负荷有效 (3) 长期口服长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷者，有心律失常复发，也可静脉再负荷 (监测监测QT 不延长者提示心肌内积蓄量不足不延长者提示心肌内积蓄量不足) 13. AM转复转复AF (1) 转复转复48h内内AF 先给静脉负荷先给静脉负荷150300mg静注，静注，20mg/kg 24h

18、静滴静滴 600mg/d一周，一周，400mg/d一周，一周，200mg/d维持窦律维持窦律 有效转复律可达有效转复律可达5595 (2) 超过超过48h AF转复转复 华发令抗凝，华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，一周，400mg/d一周，一周，200mg/d 维持维持 不能转复者电复律不能转复者电复律 14. AMI中中AM的应用的应用 (1) 持续性单形性持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压，不伴心绞痛、肺水肿、低血压 AM 150mg iv/10min (或或5mg/kg)，1015min可重复可重复 150mg，随后，随后1mg/min 6h静滴静滴(36

19、0mg)，0.5mg/min 静滴静滴18h(540mg)，24h控制在控制在2.2克以内克以内(I、B) (2) 持续性持续性AF/AFL 伴血液动力学障碍或进行性缺血表现伴血液动力学障碍或进行性缺血表现 电复律不能转复电复律不能转复 电复律后电复律后AF/AFL复发复发 AM按以上剂量静注后口服按以上剂量静注后口服 (I、C) 15. 心衰中心衰中AM的应用的应用 (1) 器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过VT/VF者者 无条件植入无条件植入ICD，应用，应用AM作二级预防作二级预防 推荐应用推荐应用AM理由：理由： . 2年内减少心律失常事件年内减少

20、心律失常事件60 . 负性肌力作用最小负性肌力作用最小 . 促心律失常发生率最低促心律失常发生率最低 . 按经验应用按经验应用AM，优于其他电生理指导下应用，优于其他电生理指导下应用 AAD (2) 心衰心衰 SCD一级预防一级预防(SCDHeFT) 应选应选ICD AM不能降低猝死率，也不增加死亡率不能降低猝死率，也不增加死亡率 (3) 心衰心律失常机制心衰心律失常机制 HF者室律失常常见，死于者室律失常常见，死于SCD占占50左右左右 HF者者Ito、Ikr、Iks、ICa-L降低，复极时间延长降低，复极时间延长 HF者者Na/Ca交换活性交换活性，Ik1， 受体反应受体反应， 三者促成三

21、者促成DAD DAD触发活性构成触发活性构成HF VT/VF的主要机制，的主要机制，AM治疗治疗 有利于抑制有利于抑制DAD活性活性 16. 室性心律失常室性心律失常AM应用应用 (1) 室速易复发者，或室速易复发者，或VF未植入未植入ICD者，需用者，需用AM 防治防治 (2) AM 起始起始8001600mg/d分次到总负荷分次到总负荷10克克 (3) 长期应用长期应用200300mg/d维持维持 (4) 高危者可与高危者可与 阻滞剂合用阻滞剂合用 17. AM在在AAD中特殊地位中特殊地位 (1) AM延长复极时间，但不同于其他延长复极时间，但不同于其他III类药物类药物 即使即使QT显

22、著延长，几乎不发生显著延长，几乎不发生TdP 使用不需监测使用不需监测QT间期间期 (2) 在快速心率时表现钠通道阻滞，但无在快速心率时表现钠通道阻滞，但无I类药物的促心类药物的促心 律失常作用律失常作用 (3) 具具 受体阻滞，但没有受体阻滞，但没有 受体阻滞的不良反应，受体阻滞的不良反应， 受体阻滞相对较弱受体阻滞相对较弱 (4) 有钙通道阻滞，但不带负性肌力作用，能用于心衰有钙通道阻滞，但不带负性肌力作用，能用于心衰 (5) 按经验给药，无需电生理试验或按经验给药，无需电生理试验或Holter指导指导 18. AM应用绝对禁忌症应用绝对禁忌症 (1) 甲亢甲亢 (2) 肝硬化或其他严重肝

23、脏疾病肝硬化或其他严重肝脏疾病 (3) 弥漫性肺纤维化弥漫性肺纤维化 (4) 以前应用过有严重不良反应以前应用过有严重不良反应 19. 不良反应肺毒性不良反应肺毒性(1) (1) 最严重的毒性反应，最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率，年发生率1% (2) 表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能 (3) 停药，有的病例可用皮质醇停药，有的病例可用皮质醇 (4) 多数病例可逆多数病例可逆 不良反应甲状腺毒性不良反应甲状腺毒性(2) (1) 最常见，长期服药者最常见，长期服药者10，甲减比甲亢多，甲减比甲亢多24倍倍 治疗第一年甲减治疗第一年甲减

24、6、甲亢、甲亢0.9 200mg/片内含碘片内含碘74.4mg (2) 甲减诊断甲减诊断 T4、rT3、T3、TSH 甲亢诊断甲亢诊断 T3 、TSH ，沿海地区较内地少，沿海地区较内地少 (3) 甲亢停甲亢停AM，甲减可不停，甲减可不停AM，用甲状腺素替代，用甲状腺素替代 (4) 停停AM2-3个月，甲状腺功能可恢复个月，甲状腺功能可恢复 +临床症状临床症状 不良反应肝毒性不良反应肝毒性(3) (1) 转氨酶转氨酶(AST)升高，年发生率升高，年发生率0.6 (2) 很少有自觉症状，每很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能个月查一次肝功能 (3) AST高出正常高出正常3倍应停药，除非有危及生

25、命的倍应停药，除非有危及生命的 心律失常心律失常 不良反应神经毒性不良反应神经毒性(4) (1) 表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周N 疾病所致疾病所致 (2) 剂量降低时减轻剂量降低时减轻 (3) 年发生率年发生率0.3 (4) 视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不清楚，视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不清楚， 应停药应停药 不良反应皮肤毒性不良反应皮肤毒性(5) (1) 日光过敏性皮炎常见，应免日晒日光过敏性皮炎常见，应免日晒 (2) 皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围 20. 心脏不良反应心脏不良反应 (1) TdP：有报告在极度：有报告在极度QT间期延长时，间期延长时，TdP发生率发生率0.5% 但有二个大型临床报告，无但有二个大型临床报告，无TdP的发生的发