毒理学基础：第5章 毒作用的影响因素

1、vPlease list some toxicants nKCN, animal venoms, nPlant ( aconite，a Chinese arrow poison) nPesticides nMetal nSolvent and vapors nRadiation nAir pollution 毒性毒性(toxicity) (toxicity) ：化合物本身固有的：化合物本身固有的 毒效应（毒效应（toxic effecttoxic effect） 毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果 机体因素机体因素 化学物因素化学物因素 联合作用联合作用 环境因素环境因素 第第5章章 毒

2、作用的影响因素毒作用的影响因素 第一节第一节 化学因素化学因素 第二节第二节 机体因素机体因素 第三节第三节 环境因素环境因素 第四节第四节 化合物的联合作用化合物的联合作用 掌握内容掌握内容 1 掌握影响外源化学物的化学因素、机体因素、环掌握影响外源化学物的化学因素、机体因素、环 境因素。境因素。 2 掌握外源化学物联合作用及类型。掌握外源化学物联合作用及类型。 熟悉内容熟悉内容 熟悉基因多态性。熟悉基因多态性。 了解内容了解内容 1了解环境基因组计划。了解环境基因组计划。 2 定量构效关系（定量构效关系（QSARs）研究。）研究。 了解毒作用影响因素的意义了解毒作用影响因素的意义 1 在评

3、价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其 干扰，使实验结果更准确，重现性更好干扰，使实验结果更准确，重现性更好 2人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此， 动物实验结果外推人时，特别在制定预防措施时，动物实验结果外推人时，特别在制定预防措施时， 都应予以注意都应予以注意 第一节第一节 化学物因素化学物因素 Physical and Chemical CharacteristicsPhysical and Chemical Characteristics 化学结构化学结构 理化性质理化性质 不纯物和稳定性不纯

4、物和稳定性 物理性质物理性质 ADMEADME毒动学毒动学 化学活性化学活性 靶毒效学靶毒效学 定量构效关系 (quantitative structure activity relationship, QSAR) 即用数学模型来定量描述化学结构与活性关系的方法 Log 1/c= a + b + cEs + dLog 1/c= a + b + cEs + d Log 1/c Log 1/c：物质定量生物活性，如：物质定量生物活性，如：LD50, IC50;LD50, IC50; ：蔬水参数，如脂水分配系数，层析参数，等张比容等；：蔬水参数，如脂水分配系数，层析参数，等张比容等； ：电子效应，如

5、电离常数，反应平衡常数等；：电子效应，如电离常数，反应平衡常数等； EsEs：立体效应，如克分子折射度，克分子体积，分子量等；：立体效应，如克分子折射度，克分子体积，分子量等； a, b, c, da, b, c, d：为常数：为常数 一、化学结构一、化学结构（chemical structure） 是影响其毒性作用的性质和毒性大小的根本。 v取代基的影响 v异构体和立体构型 v同系物的碳原子数和结构的影响 H H H H H H CH3 麻醉作用麻醉作用 抑制造血机能抑制造血机能 （一）取代基不同毒性不同（一）取代基不同毒性不同 被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用。被氨基取代后，有形成高

6、铁血红蛋白的作用。 被硝基（硝基苯）或卤素（卤代苯）取代后，具有肝毒性。被硝基（硝基苯）或卤素（卤代苯）取代后，具有肝毒性。 例例2 取代基团位置不同取代基团位置不同 带两个苯环的化合物毒性：带两个苯环的化合物毒性： n对位对位 邻位邻位 间位间位 二甲苯二甲苯 n分子对称分子对称分子不对称分子不对称 1,2二氯甲醚二氯甲醚1,1二氯甲醚二氯甲醚 （二）异构体和立体构型（二）异构体和立体构型 v六六六的七种同分异构体六六六的七种同分异构体 v反应停的反应停的S(-)和和R(+)镜像物镜像物 （三）同系物的碳原子数和结构的影响（三）同系物的碳原子数和结构的影响 v同系物的碳原子数同系物的碳原子数

7、 烷、醇、酮烷、醇、酮C越多，毒性越大。越多，毒性越大。 v直链饱和烃具有麻醉作用，随碳原子数直链饱和烃具有麻醉作用，随碳原子数，毒性，毒性（3-9C），）， 9C之后，麻醉作用之后，麻醉作用，甲乙烷引起窒息。，甲乙烷引起窒息。 v碳原子数相同时碳原子数相同时 n直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环 化合物化合物 庚烷庚烷异庚烷异庚烷 环戊烷环戊烷戊烷戊烷 n分子饱和度影响毒性，不饱和键增加其毒性增加分子饱和度影响毒性，不饱和键增加其毒性增加 乙炔乙炔乙烯乙烯乙烷乙烷 脂水分配系数脂水分配系数 大小大小 挥发性挥发性 气态物质的血

8、气态物质的血/ /气分配系数气分配系数 比重比重 电离度和核电性电离度和核电性 1 脂水分配系数大，脂溶性高，脂水分配系数大，脂溶性高，易在脂肪蓄积，易易在脂肪蓄积，易 侵犯神经系统侵犯神经系统。甲基汞、四乙基铅 2 毒物在水中的溶解度直接影响毒性大小，水中溶毒物在水中的溶解度直接影响毒性大小，水中溶 解度越大毒性愈大。如解度越大毒性愈大。如As2S3(雄黄雄黄)溶解度较溶解度较As2O3（ 砒霜）小砒霜）小3万倍，其毒性亦小。万倍，其毒性亦小。 3 气态物质的水溶性影响其在呼吸道的部位。气态物质的水溶性影响其在呼吸道的部位。HF、 NO2 (一)脂/水分配系数 lipid/water par

9、tition coefficients （二）分子量、颗粒、比重对毒性的影响（二）分子量、颗粒、比重对毒性的影响 1 分子量 200的亲水性分子如乙醇或尿素能经膜孔以滤过方式透过膜 2 分散度（dispersion degree） 外源化学物微粒的大小与分散度成反比。分散度越大粒子 越小，其比表面积越大，表面活性越大。 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒越颗粒越 小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。金属热 毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从 而可影响毒性。 （三）挥发性（三）挥发性 n液态物质的挥发度以在空气中的饱

10、和蒸汽浓度来 表示，液态毒物的挥发度越大，通过呼吸道吸收 引起中毒的危害性越大。 n绝对毒性 以LC50或LD50大小来判断毒性大小。 n相对毒性：将物质的挥发度估计在内的毒性称为 相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能 反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。 n如苯与苯乙烯的LC50值均为45mgL，即其绝对毒 性相同。但苯的挥发性是苯乙烯的11倍，所以苯 乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的 危害性为低。 n在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的 挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。 （四）气态物质的血/气分配系数 blood/gas partition coeffient

11、 指当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其指当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其 在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。该系数越在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。该系数越 大越容易被吸收入血。大越容易被吸收入血。 （五）比重（五）比重 1 在密闭空间，如沼气池、地窖、废矿井中，有毒在密闭空间，如沼气池、地窖、废矿井中，有毒 气体可能因比重不同而分层。气体可能因比重不同而分层。 2 化学性有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。化学性有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。 （六）电离度和荷电性（六）电离度和荷电性 1 电离度（电离度（PKa） 化学物 非离子型，易于吸收，发挥毒性效应 离子型，易溶于水，

12、不易吸收，易随尿排出 2 荷电性荷电性 化学物微粒 同性电荷 异性电荷 对于空气中的化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉 降和呼吸道的阻留率 实际工作中的受检样品常含有不纯物，可能影响 化学物的毒性。 除草剂 2，4，5-T，含有二噁英TCDD； 化学物使用情况下不稳定可能影响毒性。库马福 司（有机磷酸酯类杀虫剂） 注：毒物学实验应用的应尽可能是纯品，应获得使 用情况下的稳定性的资料。 第二节第二节 机体因素机体因素 物种、品系及个体的遗传学差异 宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响 一、物种、品系一、物种、品系 （一）解剖、生理的差异 1 解剖 肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶

13、， 且大鼠无胆囊； 2 生理 体细胞染色体的数目狗为78条，兔44条，大鼠42条， 小鼠40条，人46条。 3 基础代谢率 一般小动物（如小鼠）对外来化合物的代谢 要比大动物（人类）要快，相同剂量的化学物对人体的 作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更 敏感。 注意：动物实验结果外推到人的差异。注意：动物实验结果外推到人的差异。 （二）代谢的差异（二）代谢的差异 量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素 1 1 量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的 不同。如小鼠每克肝脏的细胞色

14、素氧化酶活性为不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141141活性单活性单 位，大鼠为位，大鼠为8484，兔为，兔为2222。 苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔 体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；体内则生成毒性较低的对氨基苯酚； -萘胺在人体内经萘胺在人体内经N羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不 能将其能将其N-羟化，因而不羟化，因而不诱发肿瘤。诱发肿瘤。 2 2 代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合 的同功酶，因而猫对苯酚的

15、毒性反应比其他能通过葡萄糖的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖 醛酸结合解毒的动物敏感。醛酸结合解毒的动物敏感。 二、个体的遗传学差异二、个体的遗传学差异 遗传多态性：群体中出现了频率大于遗传多态性：群体中出现了频率大于1%的多种等的多种等 位基因形式。它表明在群体中位基因形式。它表明在群体中1%的个体存在各的个体存在各 自不同的等位基因形式，它们的基因产物的结构和自不同的等位基因形式，它们的基因产物的结构和 活性有所不同。活性有所不同。 代谢酶的多态性代谢酶的多态性 相酶相酶 1氧化代谢酶氧化代谢酶 (细胞色素细胞色素P-450) CYP2D6 快代谢型，快代谢型， 慢代谢型慢

16、代谢型 CYP1A1 2A,2B,2C 2 环氧化物水化酶环氧化物水化酶(epoxide hydrolase，EH) 相酶相酶 1谷胱苷肽转移酶谷胱苷肽转移酶(GST) GSTM1 GSTT1 GSTP1 2其它其它相酶：相酶： 酰基转移酶酰基转移酶(NAT) 肺癌的个体差异 芳烃羟化酶 AHH 高-肺癌的危险度大 （三）修复功能的个体差异（三）修复功能的个体差异 不同组织器官的修复能力不同组织器官的修复能力 肝脏、肾脏、大脑、皮肤肝脏、肾脏、大脑、皮肤 修复功能缺陷修复功能缺陷 XP DNA修复酶修复酶 三、机体其他因素对毒作用的影响 (一一)健康与免疫状态健康与免疫状态 (二二)年龄年龄

17、(三三)性别性别 (四四)营养状态及生活方式营养状态及生活方式 （一）（一） 健康状况健康状况 1 1 遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关 v着色性干皮病着色性干皮病 v共济失调性毛细血管扩张病共济失调性毛细血管扩张病 v先天性全血细胞减少症先天性全血细胞减少症 均为常染色体隐性遗传病，存在均为常染色体隐性遗传病，存在DNADNA修复缺陷修复缺陷 2 疾病与化学物作用的部位和方式相同疾病与化学物作用的部位和方式相同 n当一种疾病对于机体所产生的损害和某种外源化学物当一种疾病对于机体所产生的损害和某种外源化学物 作用的部位和方式相同，一旦接触这种外源化学物，作用

18、的部位和方式相同，一旦接触这种外源化学物， 往往会加剧或加速毒作用的出现。往往会加剧或加速毒作用的出现。 n例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更加敏感。例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更加敏感。 3 免疫状态过高或过低免疫状态过高或过低 4 不利的环境条件或应激不利的环境条件或应激 过度的噪音引起的应激可增加芳香族的羟基化作用。过度的噪音引起的应激可增加芳香族的羟基化作用。 2 2 年龄对代谢酶系统的影响年龄对代谢酶系统的影响 婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物有婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物有 非常大的差异。非常大的差异。 老年动物对某些化学物的药物代谢能力

19、较年轻成年动物低。老年动物对某些化学物的药物代谢能力较年轻成年动物低。 3 3 神经系统神经系统 新生动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经毒物敏感。新生动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经毒物敏感。 代谢后毒代谢后毒 性减弱性减弱 代谢后毒代谢后毒 性增强性增强 酶活性酶活性 幼年幼年成年成年老年老年 （三）（三）性别性别 1 一般雄性动物对化学物代谢比雌性更快速，但也有例外。一般雄性动物对化学物代谢比雌性更快速，但也有例外。 如需要代谢解毒的有机磷化合物巴拉松对雌性大鼠的毒如需要代谢解毒的有机磷化合物巴拉松对雌性大鼠的毒 性是雄性的两倍。性是雄性的两倍。 性别差异主要与性激素和代谢转化的

20、功能的不同有关。性别差异主要与性激素和代谢转化的功能的不同有关。 2 排泄的性别差异排泄的性别差异 雄性主要经尿而雌性主要经胆汁（粪便）雄性主要经尿而雌性主要经胆汁（粪便） 排泄。排泄。 （四）（四） 营养状况与生活方式营养状况与生活方式 营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化 学物的生物代谢和毒性效应。学物的生物代谢和毒性效应。 1 蛋白质缺乏蛋白质缺乏 影响微粒体蛋白质水平、血浆清蛋白水平、酶活性等影响微粒体蛋白质水平、血浆清蛋白水平、酶活性等 2 脂肪酸缺乏脂肪酸缺乏 可减少微粒体酶的水平和活性等可减少微粒体酶的水平和活性等

21、3 矿物和维生素缺乏矿物和维生素缺乏 减少化合物的代谢减少化合物的代谢 限量饮食限量饮食 （dietary restriction，DR） v是指给予动物应有饲料量的60%，但补充足 够的维生素和矿物质。 vDR具有延长动物的寿命，和抑癌的作用。 第三节第三节 暴露因素暴露因素 一、暴露剂量与内剂量一、暴露剂量与内剂量 一般暴露剂量越大，内剂量也越大，所引起的毒作一般暴露剂量越大，内剂量也越大，所引起的毒作 用就越强。用就越强。 二、暴露途径二、暴露途径 静脉注射静脉注射吸入腹腔注射吸入腹腔注射肌内注射皮下注射肌内注射皮下注射 皮内注射经口经皮。皮内注射经口经皮。 三、暴露持续时间三、暴露持续

22、时间 急性染毒、亚急性染毒、亚慢性染毒和慢性染毒急性染毒、亚急性染毒、亚慢性染毒和慢性染毒 四、暴露频率四、暴露频率 主要取决于两次染毒间隔时间内，该外源化学物排主要取决于两次染毒间隔时间内，该外源化学物排 出的速率和已造成损伤的修复。出的速率和已造成损伤的修复。 五、溶剂和助溶剂五、溶剂和助溶剂 n选择的溶剂和助溶剂应该无毒，与受试物无反应、选择的溶剂和助溶剂应该无毒，与受试物无反应、 制成的溶液稳定。制成的溶液稳定。 n同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强。同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强。 第四节第四节 环境因素环境因素 气象因素气象因素 噪声、振动与紫外线噪声、振动与紫外线 季

23、节和昼夜节律季节和昼夜节律 动物饲养条件动物饲养条件 一、气象条件一、气象条件 （一）温度（一）温度 环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化和内环境稳定环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化和内环境稳定 系统的改变，进而影响外源化学物的吸收、代谢及毒性。系统的改变，进而影响外源化学物的吸收、代谢及毒性。 高温环境高温环境 皮肤，呼吸道吸收的速度和量增大、胃皮肤，呼吸道吸收的速度和量增大、胃 肠道吸收减少肠道吸收减少 尿量减少尿量减少 低温环境低温环境 吸收和代谢速度减慢、毒性反应减弱吸收和代谢速度减慢、毒性反应减弱 经肾排泄速度减慢经肾排泄速度减慢 不同温度对药物不同温度对药物LD50的影

24、响的影响(mg/kg) - 药物药物 15.5 26.7 - 苯异丙胺苯异丙胺 187.0 90.0 盐酸脱氧麻黄碱盐酸脱氧麻黄碱 111.0 33.2 麻黄碱麻黄碱 477.1 56.5 - u高气湿尤其是伴高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸高气湿尤其是伴高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸 收的化学物吸收速度加快。收的化学物吸收速度加快。 u高气湿汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水高气湿汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水 分配系数较低的化学物也易吸收。分配系数较低的化学物也易吸收。 u此外，化学物易粘附于皮肤表面，延长接触时间此外，化学物易粘附于皮肤表面，延长接触时间

25、。 高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化 学物的毒性改变。学物的毒性改变。 例如在低气压（如高原）条件，士的宁的毒性降例如在低气压（如高原）条件，士的宁的毒性降 低，但氨基丙苯毒性增强。低，但氨基丙苯毒性增强。 二、噪声、振动与紫外线二、噪声、振动与紫外线 n噪声与二甲替甲酰胺（噪声与二甲替甲酰胺（DMF）同时存在，有协同）同时存在，有协同 作用。作用。 n紫外线与某些致敏化学物的联合作用，可引起严紫外线与某些致敏化学物的联合作用，可引起严 重的光感性皮炎。重的光感性皮炎。 三、季节或昼夜节律三、季节或昼夜节律 表表1 不同种属的昼夜、季节节律不

26、同种属的昼夜、季节节律 种属种属试试 剂剂给药时间给药时间毒作用表现毒作用表现 小鼠小鼠 苯巴比妥苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间最长睡眠时间最长 2:00 Am 睡眠时间最短睡眠时间最短 人人 水杨酸水杨酸 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间长排出速度慢，体内停留时间长 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间短排出速度快，体内停留时间短 大鼠大鼠 苯巴比妥钠苯巴比妥钠 春春 季季 睡眠时间最长睡眠时间最长 秋秋 季季 睡眠时间最短睡眠时间最短 四、动物饲养条件四、动物饲养条件 l动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也 能影响某些化学物质的毒性。 第五节第五节 化学物的联

27、合作用化学物的联合作用 联合作用（联合作用（combined effect）：同时或先后接触两）：同时或先后接触两 种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。 联合作用的类型联合作用的类型 非交互作用非交互作用 交互作用交互作用 相加作用相加作用 独立作用独立作用 协同作用协同作用 加强作用加强作用 拮抗作用拮抗作用 （一）非交互作用（一）非交互作用 1 相加作用相加作用(addition) 指每一化学物以同样的方指每一化学物以同样的方 式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的 效力不同。效力不同。 n 它们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独它们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独 对机体所产生效应的算术总和。对机体所产生效应的算术总和。 n 大部分刺激性气体、具有麻醉作用的化合物大部分刺激性气体、具有麻