GINA全球哮喘防治创议定义支气管哮喘

1、GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 全球哮喘防治创议 Global initative for asthma,GINA GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l支气管哮喘(bronchial asthma， 简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸 性粒细胞、肥大细胞、T细胞、 中性粒细胞、气道上皮细胞等) 和细胞组分参与的气道慢性炎症 性疾病。 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l这种慢性炎症导致气道反应性的 增加，通常出现广泛多变的可逆 性气流受限，并引起反复发作性 的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症 状，常在夜间和(或)清晨发作、 加剧，多数患者可自行缓解或经 治疗缓解。 GINA全球

2、哮喘防治创议定义支气 管哮喘 嗜中性细胞 T 淋巴细胞 嗜酸性细胞 抗原抗原 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断剂 钾通道开放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂 巨噬细胞 肥大细胞 . . . . 感觉神经 传导神经 上皮脱落 上皮下纤维化 平滑肌 粘液栓 血管扩张 新血管形成 血浆渗漏 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍 气道气道 炎症炎症 气道气道 重塑重塑 哮喘病理生理学哮喘病理生理学 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 急性急性 炎症炎症 慢性慢性 炎症炎症 气道气道 重塑重塑 炎症

3、细胞数量增加炎症细胞数量增加 上皮损伤上皮损伤 支气管痉挛支气管痉挛 粘膜水肿粘膜水肿 气道分泌增多气道分泌增多 气道狭窄气道狭窄气道高反应性气道高反应性气道可逆性降低气道可逆性降低 症状症状哮喘恶化哮喘恶化/ /加重加重 细胞增生细胞增生 细胞外基质增加细胞外基质增加 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 Acute on chronic inflammation 慢慢 性性 炎炎 症症 结结 构构 改改 变变 急性炎症急性炎症 发作发作 激素疗效激素疗效 反应反应 时间时间 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 平滑肌平滑肌 上皮上皮 肺泡隔肺泡隔 健康人的气道健康人的气道 上皮脱

4、落，受损上皮脱落，受损 炎症，水肿炎症，水肿 粘液，血浆渗出粘液，血浆渗出 哮喘病人的气道哮喘病人的气道 平滑肌痉挛平滑肌痉挛 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 过敏性鼻炎使哮喘的风险增加了3倍 . Ref 12, p 23, Table 4 12 10 8 6 4 2 0 发展为哮喘发展为哮喘 的病人数的病人数% 10.5 研究开始有过敏性鼻研究开始有过敏性鼻 炎炎 (n=162) 3.6 研究开始无过敏性鼻炎研究开始无过敏性鼻炎 (n=528) p0.002 Ref 12, p 21, C2, 2, p 22, C1, 4, L9, 5 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 C

5、NS 神经节神经节 C 纤纤 维维 A 纤维纤维 气道刺激物气道刺激物 呼吸道粘膜呼吸道粘膜 迷走神经迷走神经 ACh 副交感神经节副交感神经节 ACh ACh 粘膜下腺体粘膜下腺体 炎性细胞炎性细胞 Ach-乙酰胆碱乙酰胆碱 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l诊断标准 .1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与 接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激、 病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 l 2发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、 以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 l 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l4除外其他疾病所引起的喘息、气 急、胸

6、闷和咳嗽。 l5临床表现不典型者(如无明显喘 息或体征)至少应有下列三项中的一 项：支气管激发试验或运动试验 阳性；支气管舒张试验阳性； 昼夜PEF变异率20。 符合 l4条或4、5条者，可以诊断为支 气管哮喘。 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 哮喘哮喘 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 早年发病早年发病 每日症状变化不大每日症状变化不大 夜间或清晨有症状夜间或清晨有症状 可同时出现过敏症，鼻炎，和可同时出现过敏症，鼻炎，和/或湿疹或湿疹 哮喘家族史哮喘家族史 气流受限大部分可逆气流受限大部分可逆 哮喘哮喘 中年发病中年发病 症状缓慢进展症状缓慢进展 长期吸烟史长期吸烟史 活

7、动后呼吸困难活动后呼吸困难 气流受限大部分不可逆气流受限大部分不可逆 COPD 有参考意义的特征有参考意义的特征诊断诊断 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 有有无（无（90%患者）患者）对糖皮质激素反应对糖皮质激素反应 强强弱弱对对B2激动剂反应激动剂反应 有有无无气道高反应性气道高反应性 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞血象血象 哮喘哮喘COPD GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l1急性发作期 是指气促、咳 嗽、胸闷等症状突然发生或加剧， 常有呼吸困难，常因接触变应原 等刺激物或治疗不当所致。 l 2慢性持续期 在相当长的 时间内仍有不同频度和(或)不同 程度地

8、出现症状(喘息、咳嗽、 胸闷等） GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l3缓解期 系指经过治疗或未 经治疗症状、体征消失，肺功能 恢复到急性发作前水平，并维持 4周以上 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l二、药物治疗 治疗哮喘药 物主要分为两类： l (一)缓解哮喘发作 此 类药的主要作用为舒张支气管， 故也称支气管舒张药。 一、脱离变应原 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 未得到控制未得到控制 良好控制良好控制 完全控制完全控制 (40%) (40%) (20%) 哮喘控制 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 无（或2次

9、/周）白天症状 无日常活动（包括运动)受限 无夜间症状或因哮喘憋醒 无（或2次/周）需接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 为达到哮喘控制的治疗方案 哮喘教育哮喘教育 环境因素控制环境因素控制 按需使用速效按需使用速效 2 激动剂激动剂 按需使用速效按需使用速效2激动剂激动剂 控制控制 治疗方案治疗方案 选择选择1种种选择选择1种种 增加增加1种种 或或1种以上种以上 增加增加1种种 或或1种以上种以上 低剂量低剂量ICS 低剂量低剂量ICS 长效长效2激动剂激动剂 中高剂量中高剂量ICS 长效长效2激动剂激动剂 口服糖皮质激素口服糖

10、皮质激素 （最低剂量）（最低剂量） 白三烯调节白三烯调节 剂剂 中高剂量中高剂量ICS白三烯调节剂白三烯调节剂抗抗IgE治疗治疗 低剂量低剂量ICS 白三烯调节剂白三烯调节剂 缓释茶碱缓释茶碱 低剂量低剂量ICS 缓释茶碱缓释茶碱 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 控制水平控制水平治疗建议治疗建议 控制控制确定并维持最低控制剂量确定并维持最低控制剂量 部分控制部分控制考虑升级治疗以达到哮喘考虑升级治疗以达到哮喘 控制控制 未控制未控制升级治疗直至达到哮喘控升级治疗直至达到哮喘控 制制 急性加重急性加重按急性加重治疗按急性加重治疗 升级 降级降级 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘

11、 l可以获得较高浓度，迅速到达肺部 起效迅速 l所需药物剂量较小 全身不良反应较 轻 l便于携带 使用方便 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 拧开保护盖，并摇匀。 深呼气，然后手持气雾剂，嘴唇 合拢咬住喷嘴。 尽量深吸气，同时按动气雾剂的底 部，释放一个定量。 闭气数秒钟，然后移开喷嘴，缓 慢呼气。 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l将液体药物变成雾状后吸 入，尤其适用于不能掌握 气雾剂吸入方法的人 l有助于提高药物的浓度 l主要在医院内使用，尤其 是在急诊，也可用于家庭 治疗 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l减少药物沉积在口腔内 l促使更多的药物进入肺 内 l同

12、时也可减少药物的副 作用 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 2 2- -激动剂激动剂 蛋白激酶蛋白激酶A A 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 3-3-激酶激酶 环核苷酸环核苷酸 应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 基因转录基因转录 环核苷酸环核苷酸 应答元件应答元件 a a b b g g 腺苷酸酶腺苷酸酶 cAMPcAMP + + ATPATP 2 2- -受体受体 G G蛋白蛋白 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 2 2- -受体激动剂的化学结构受体激动剂的化学结构 福莫特罗: 中等侧链沙丁胺醇: 侧链较 短 沙美特罗: 长的侧链 OH N H O CHCH 2NHCHCH2 H O

13、CH 3 OHCH 3 CHCH 2NH CH 2OH CH 3 CH 3 CH 3 OH OH CHCH 2NH CH 2 OH OH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 亲水的生物相 细胞膜上的 2受体 高亲水性 作用时间短 快速起作用 中度亲脂性 作用时间长 快速起作用 沙美特罗沙美特罗 高亲脂性 作用时间长 起效较慢 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 不同的不同的2 2受体激动剂受体激动剂起效时间起效时间 时间时间 ( (分分) ) 0 0 0 0 4040 3030 2020 1010

14、101020203030 15%15% 福莫特罗福莫特罗 沙丁胺醇沙丁胺醇 沙美特罗沙美特罗 支气管扩张作用支气管扩张作用 起效时间起效时间 Mean change in FEVMean change in FEV1 1 (% baseline) (% baseline) GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 增强粘液的清除功能增强粘液的清除功能 交感神经释放去甲肾上腺素交感神经释放去甲肾上腺素 去甲肾上腺素激活去甲肾上腺素激活- -肾上腺素能受体肾上腺素能受体 腺苷酸环化酶释放腺苷酸环化酶释放 催化催化ATPATP 转变成转变成 cAMPcAMP 增加了增加了cAMPcAMP含量含量 抑

15、制肥大细胞脱颗粒抑制肥大细胞脱颗粒松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌 抑制炎症抑制炎症 支气管舒张支气管舒张 5-AMP (-) 茶碱茶碱 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 茶碱的作用机理茶碱的作用机理 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 抗胆碱能药物阻断抗胆碱能药物阻断抗胆碱能药物阻断抗胆碱能药物阻断 副交感神经释放乙酰胆碱副交感神经释放乙酰胆碱副交感神经释放乙酰胆碱副交感神经释放乙酰胆碱 乙酰胆碱激活气道胆碱能受体乙酰胆碱激活气道胆碱能受体乙酰胆碱激活气道胆碱能受体乙酰胆碱激活气道胆碱能受体 鸟苷酸环化酶释放鸟苷酸环化酶释放鸟苷酸环化酶释放鸟苷酸环化酶释放 催化催化催化催化GTPGTPGTPGTP

16、 转变成转变成转变成转变成 cGMPcGMPcGMPcGMP 增加了增加了增加了增加了cGMPcGMPcGMPcGMP含量含量含量含量 刺激肥大细胞脱颗粒刺激肥大细胞脱颗粒刺激肥大细胞脱颗粒刺激肥大细胞脱颗粒 支气管平滑肌痉挛支气管平滑肌痉挛支气管平滑肌痉挛支气管平滑肌痉挛 增加粘液分泌增加粘液分泌增加粘液分泌增加粘液分泌 不经过不经过不经过不经过GTP GTP GTP GTP 直接扩张支气管直接扩张支气管直接扩张支气管直接扩张支气管 加重炎症加重炎症加重炎症加重炎症 支气管舒张支气管舒张支气管舒张支气管舒张 ACHACHACHACH ACHACHACHACH ACHACHACHACHACHA

17、CHACHACH 支气管收缩支气管收缩支气管收缩支气管收缩 抗胆碱能的作用机理抗胆碱能的作用机理抗胆碱能的作用机理抗胆碱能的作用机理 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l (二)控制哮喘发作 此类药 物主要治疗哮喘的气道炎症，亦 称抗炎药 l1糖皮质激素 当前控制哮喘发 作最有效的药物。主要作用机制 是抑制炎症细胞的迁移和活化； 抑制细胞因子的生成；抑制炎症 介质的释放；增强平滑肌细胞 2 2 受体的反应性。 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 哮喘治疗药物细胞水平的作用哮喘治疗药物细胞水平的作用 抗原抗原 病毒? 腺苷 运动 粉/烟雾 肥大细胞 支气管痉挛 血浆渗出 感觉神经激

18、活 LABA 病毒病毒? 气道高反应性气道高反应性 巨噬细胞嗜酸性细胞 T-淋巴细胞 吸入激素吸入激素 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 2 2- -受体受体 激素对激素对2 2- -受体的作用受体的作用 激素受体激素受体 激素激素 抗炎作用抗炎作用 2 2- -激动剂对激素受体的作用激动剂对激素受体的作用 2 2- -受体激动剂受体激动剂 支气管扩张作用支气管扩张作用 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 19581967197419761984 1993 用于治疗哮喘的糖皮质激素的发展史用于治疗哮喘的糖皮质激素的发展史 丙酸氟替卡松 (FP) 地塞米松 丙酸倍氯米松(BDP)

19、布地奈德 氟尼缩松 曲安奈德 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 局部治疗效果局部治疗效果 90% 90% 从气雾器中发出从气雾器中发出 口腔口腔 吞咽吞咽 ( 70%)( 70%) 肠道吸收肠道吸收 FP FP 口内生物口内生物 利用度可忽略利用度可忽略 (1%) (1%) 肺肺20%20% 吸收吸收 FP FP 的全身的全身 清除率较快清除率较快 20%20% 70%70% FP, FP, 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍 气道气道 炎症炎症 炎症细胞的渗出炎症细胞的渗出/ /活活 化化 粘膜水肿粘膜水肿 细胞的增殖细

20、胞的增殖 上皮损伤上皮损伤 基底膜增厚基底膜增厚 支气管狭窄支气管狭窄 气道高反应性气道高反应性 过度增生过度增生 炎症介质释放炎症介质释放 症状/哮喘恶化 长效长效 2 2受体激动剂受体激动剂激素激素 长效长效 2 2受体激动剂与激素的互补作用模式受体激动剂与激素的互补作用模式 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 举例说明舒利迭的疗效举例说明舒利迭的疗效 舒利迭第舒利迭第2阶段阶段 舒利迭第舒利迭第1阶段阶段 FP第第2阶段阶段 FP第第1阶段阶段 44% 29% 50% 16% 28% 40% 20 80 60 40 0 获得完全控制患者的比例（） 未用过激素未用过激素(S1)低剂量

21、低剂量 激素激素 (S2) 中等剂量激素中等剂量激素(S3) GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l2白三烯（LT）调节剂 通过调节 LT的生物活性而发挥抗炎作用。同 时也具有舒张支气管平滑肌的作用。 常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎 鲁司特(zafirlukast)20mg、每日2 次，或孟鲁司特(montelukast) l10mg、每天1次。 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l3色苷酸钠及尼多酸钠 是非糖皮 质激素抗炎药物。可部分抑制IgE介导 的肥大细胞释收介质，对其他炎症细 胞释放介质亦有选择性抑制作用。 l4其他药物 酮替酚(ketotifen)和 新一代组胺Hl受

22、体拮抗剂 l阿司咪唑、曲尼斯特、 l氯雷他定 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l 免疫疗法 l脱敏疗法,采用特异性变应原(如螨、 花粉、猫毛等)作定期反复皮下注射， 剂量由低至高，以产生免疫耐受性， 使患者脱(减)敏。 l非特异性免疫疗法，如注射卡介苗、 转移因子、疫苗等生物制品抑制变应 原反应的过程。有一定辅助的疗效 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 0.9 Ref 20, p 59, C2, Table 1 p 58, C2, 2, 3, L9 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 病人数病人数% 未被治疗过敏性鼻炎的病人未被治疗过敏性鼻炎的病人 (n=1357)

23、被治疗过敏性鼻炎的病人被治疗过敏性鼻炎的病人 (n=3587) 2.3 p0.01 治疗组病人的住院率减少了61% GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 1.单纯中量吸入激素达到控制：单纯中量吸入激素达到控制：3个月减少个月减少50% 2.单纯低剂量吸入激素达到控制：每天吸入一次单纯低剂量吸入激素达到控制：每天吸入一次 3.ICS+LABA实现控制：实现控制：ICS减少减少50% LABA；当；当ICS降低低剂量时，停用联降低低剂量时，停用联 合药物（合药物（LABA或其他，）或其他，） 4.备选的方法是改为每天一次联合用药备选的方法是改为每天一次联合用药 5.低剂量低剂量ICS维持控制一年：可以停用维持控制一年：可以停用 GINA全球哮喘防治创议定义支气 管哮喘 l 哮喘的教育与管理 哮喘 患者的教