血管靶向药物治疗恶性浆膜腔

1、目录 1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究 3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究 4. 总结和展望 恶性胸腹腔积液的发病情况 中国实用内科杂志 2008,28(2)：85-87 中国医刊,2010年,54(4)：22-25 Ann Oncol.2007;18(5):945949 Ann Su rg, 1986,203: 644 - 651 恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤 所致 前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%） 恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月 恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液, 常见

2、于消化道和妇科 肿瘤, 约占腹水成因的10% 约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状 中位生存期不到20周; 消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，mOS 3-5月， 胃癌和胰腺癌（1.4月 )，结肠癌（4.7月) 胸腔积液胸腔积液腹腔积液腹腔积液 恶性胸腹腔积液的危害 p 恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症 严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化 系统的功能； 明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果 往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外， 中位生存期一般 15 mg/ml 非常稳定: 18月 x 4 oC（注射液） Nature Biotechnology, 20

3、06, 24 (2) :117-118. Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118. Endostar更高活性更高活性 恩度：抗肿瘤血管生成机制 Cancer Treat Rev. 2014 ，;40(4):548-57. 内皮抑素：泛靶点内皮抑素：泛靶点 的抗血管生成作用的抗血管生成作用 VEGF/VFGFR MMP Integrin:v3 FGF/FGFR PDGF/ PDGFR Nucleolin Phenotype 恩度(内皮抑素)：对VEGF家族的作用 VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1 内皮内皮细细胞胞 VEGF-A P P P

4、 P P P P P P P P P Endostatin (ENDOSTAR) VEGF-CVEGF-B p恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体的表达，并阻断及受体的表达，并阻断VEGFVEGF诱导诱导 VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化, ,发挥抗血管生成作用，还可通过抑发挥抗血管生成作用，还可通过抑 制制VEGFCVEGFC信号通路，发挥抗淋巴管生成的作用。信号通路，发挥抗淋巴管生成的作用。 BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6. Pathol Oncol Res, 2012,18(

5、2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res. 2003;63(23):8345-50. 恩度：抑制VEGF诱导胞内TKI磷酸化信号 BBRC, 2007， 14;361(1):79-84. 恩度：下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达 Exp Biol Med (Maywood). 2008;233(8):1013-20. 恩度: NSCLC一线治疗选择(NCCN) 18 恩度：黑色素瘤一线治疗推荐方案 中国黑色素瘤诊治指南2013版 l恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存 恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究 恩

6、度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究 p 恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作用研究 建立了小鼠腹水瘤模型：确定了在合适剂量和用药模式下，恩度对荷 瘤鼠的腹腔积液的生成具有良好的控制作用； 探索恩度单药治疗小鼠腹水瘤的最佳剂量：宜采用 8mg /kg; 探索恩度单药应用的最佳用药模式 ：宜采用早期腹腔内给药，每日一 次，连续应用。 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，2015，9：2694-2700 恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究 p 恩度联合PDD具有协同增效作用 恩度异时联合PDD，可以增强抑制荷

7、瘤鼠腹腔积液的生成、减少 腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数量和减轻腹腔肿瘤负荷，并且延 长其生存期。 恩度异时联合PDD给药具有协同增效作用，有望成为治疗恶性腹 腔积液的一种新的治疗方式。 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，2015，9：2694-2700 恩度对荷瘤小鼠腹膜渗透性的影响 *恩度：能够减少荷瘤鼠腹腔积液和血清中的VEGF 含量, 降低腹膜的渗透性， 从而减少腹水的生成。 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，

8、2015，9：2694-2700 恩度对荷瘤鼠生存期的影响 *恩度：显著延长荷瘤鼠的生存期。 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，2015，9：2694-2700 恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究 p 恩度抑制恶性腹腔积液生成的机制： 能够显著减少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循环内皮细胞，降 低腹膜的渗透性和肿瘤新生血管的生成，从而减少腹水的生成； 明显减少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨桥蛋白、整合素的含 量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移，从而减少腹水的生成； 恩度和PDD具有协同作用

9、，可能与改善腹腔积液中肿瘤细胞的乏氧，增 加化疗药物敏感性相关; 恩度有望成为治疗恶性腹腔积液新的有效药物，值得进一步深入开展实 验和临床研究。 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，2015，9：2694-2700 恩度治疗小鼠腹水瘤模型的实验研究 v恩度治疗小鼠肿瘤腹水模型：治疗组小鼠的腹水量、腹水中的红细胞、瘤细胞以及血管 内皮生长因子(VEGF)水平均明显减少，腹水中的凋亡细胞增多，肿瘤组织内微血管密度 减少，小鼠的生存期也明显延长。当与PDD联合应用时，疗效进一步得到增强。 吴吴莹等. 四川大学学报

10、：医学版. 2004, 35(3): 316-319. 目录 1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究 3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究 4. 总结和展望 恩度治疗恶性浆膜腔积液的回顾 2007年初,在苏皖两省恩度临床经验交流会上,安徽省立医院的胡冰 在国内率先报告了恩度治疗胰腺癌并发腹腔积液的初步经验 ; 2007年，胡美龙等发表文章报告腔内应用恩度治疗恶性浆膜腔积 液11例，有效率为 45.5%； 2011年，石建华等报告恩度恩度单药或联合铂类化疗药治疗恶性 心包积液6例，有效率达100%，心包填塞症状消失； 迄今有关报道日益增多， 截至2014年底共检索到相

11、关文献70多篇， 但用法多种多样，剂量1560mg/次， 1次/3周2次/周。 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441 临床观察文献恩度治疗恶性腹腔积液 研究者方法例数疗效症状改善 刘海燕 2010 恩度60mg腹腔给药，1/周4周，热疗 2/周 4周 腹水： 25 有效率：60% 轻度发热4%，轻度腹痛 12%，轻度腹泻8% 薛圣留等 2007 腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药d1-3， 恩度60mg给药d4，1/3周1-4周期；胸腔积 液：PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药 d4，1/

12、3周1-4周期 腹水： 2 胸腔积 液：11 有效率：45.5%无恩度相关不良反应 周荣伟等 2008 恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，1/周4 周 腹水： 17 有效率：76.5% 恶心呕吐3，腹痛1， BUN轻度升高1 金玉爱等 2008 5-Fu 0.75+PDD 30-40mg腹腔给药d1-3， 恩度 60mg 腹腔给药 d4，1/3周2-4周期 腹水： 8 有效率：45.5%无恩度相关毒性反应 何义富等 2009 5-Fu +恩度60mg腹腔给药，1/周2-4周 腹水： 36 RR：47.2% /度白细胞下降、血 小板下降、恶心、呕吐、 腹泻：7例次 高文斌等 2009 单药

13、组：恩度30mg腔内给药 2-3/周3周后， 1/周3周；联合组：恩度腔内给药+PDD50- 60mg/m2 腔内给药1/3周3周 胸腹水： 25 单药组、联合组有 效 率 分 别 为 ： 46.7%，60% /度不良反应主要见 于联合组，单药组无明显 不良反应 徐向阳 2010 PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周 3周期 腹水： 5 有效率：80%未发现恩度相关毒性反应 赵小茜 2009 对照组（26例）：PDD40mg腹腔给药，1/ 周3周1-8疗程；观察组（28例）：观察组 +恩度7.5mg/m2静滴d1-142-4疗程 腹水： 54 对照组和观察组有 效率分别为50%

14、、 78.6% 两组均为寒战发热、乏力、 恶心、恶心、呕吐、白细 胞下降等 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441 临床观察文献恩度治疗恶性胸腔/心包积液 研究者方法例数疗效症状改善 刘海燕刘海燕 20102010 恩度恩度60mg60mg腹腔给药，腹腔给药，1/1/周周4 4周，热疗周，热疗 2/2/周周 4 4周周 腹水：腹水： 2525 有效率：有效率：60%60% 轻度发热轻度发热4%4%，轻度腹痛，轻度腹痛 12%12%，轻度腹泻，轻度腹泻8%8% 薛圣留等薛圣留等 2007 腹水：腹水：5-Fu0.75

15、+PDD30-40mg给药给药d1-3，恩，恩 度度60mg给药给药d4，1/3周周1-4周期；胸腔积液：周期；胸腔积液： PDD40mg给药给药d1-3，恩度，恩度60mg给药给药d4，1/3 周周1-4周期周期 腹水：腹水： 2 胸腔积胸腔积 液：液：11 有效率：有效率：45.5%无恩度相关不良反应无恩度相关不良反应 周荣伟等周荣伟等 2008 恩度恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，腹腔给药，1/周周4周周 腹水：腹水： 17 有效率：有效率：76.5% 恶心呕吐恶心呕吐3，腹痛，腹痛1， BUN轻度升高轻度升高1 金玉爱等金玉爱等 2008 5-Fu 0.75+PDD 30-40

16、mg腹腔给药腹腔给药d1-3，恩，恩 度度 60mg 腹腔给药腹腔给药 d4，1/3周周2-4周期周期 腹水：腹水： 8 有效率：有效率：45.5%无恩度相关毒性反应无恩度相关毒性反应 何义富等何义富等 2009 5-Fu +恩度恩度60mg腹腔给药，腹腔给药，1/周周2-4周周 腹水：腹水： 36 RR：47.2% /度白细胞下降、血度白细胞下降、血 小板下降、恶心、呕吐、小板下降、恶心、呕吐、 腹泻：腹泻：7例次例次 高文斌等高文斌等 2009 单药组：恩度单药组：恩度30mg腔内给药腔内给药 2-3/周周3周后，周后， 1/周周3周；联合组：恩度腔内给药周；联合组：恩度腔内给药+PDD5

17、0- 60mg/m2 腔内给药腔内给药1/3周周3周周 胸腹水：胸腹水： 25 单药组、联合组有单药组、联合组有 效率分别为：效率分别为：46.7%， 60% /度不良反应主要见度不良反应主要见 于联合组，单药组无明于联合组，单药组无明 显不良反应显不良反应 徐向阳徐向阳 2010 PDD60-80mg+恩度恩度60mg腹腔灌入，腹腔灌入，1/2周周3 周期周期 腹水：腹水： 5 有效率：有效率：80% 未发现恩度相关毒性反未发现恩度相关毒性反 应应 赵小茜赵小茜 2009 对照组（对照组（26例）：例）：PDD40mg腹腔给药，腹腔给药，1/ 周周 3周周1-8疗程；观察组（疗程；观察组（2

18、8例）：观察组例）：观察组+ 恩度恩度7.5mg/m2静滴静滴d1-142-4疗程疗程 腹水：腹水： 54 对照组和观察组有对照组和观察组有 效率分别为效率分别为50%、 78.6% 两组均为寒战发热、乏力、两组均为寒战发热、乏力、 恶心、恶心、呕吐、白细恶心、恶心、呕吐、白细 胞下降等胞下降等 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441 临床观察文献Meta分析 序 号 纳入研究积液类型 病例数 （T/C） 年龄 (岁) 性别 （男/女） 治疗方案 顺铂恩度 1赵小茜 2009恶性腹腔积液28/26437833/21

19、40 mg7.5mg/m2 2董小芳 2010恶性腹腔积液20/2057(2876)18/2260 mg/m260mg 3刘 维 2010恶性胸腔积液32/3255(4070)51/4540 mg/m230mg 4费正华 2011恶性胸、腹腔积液32/3856(4278)37/3340mg60mg 5毛伟丽 2011恶性胸腔积液45/4551(2770)49/4140mg30mg 6杨 勇 2013恶性胸腔积液21/2141.57.627/1540mg30mg 7苗 慧 2012恶性胸腔积液24/2451(2971)42/3040mg/m24560mg 8郑立平 2011恶性胸、腹腔积液25/

20、25691128/2260mg60mg 9郑勤红 2013恶性胸腔积液60/6053(3275)73/473040mg 90mg 10王贤杰 2012恶性胸腔积液21/2548.627.428/1820mg15mg 11李建鹏 2010恶性胸腔积液34/3355(4070)49/5140mg30mg 12刘 欣 2012恶性胸腔积液30/30 61(5268)37/2360mg60mg 13康丽影 2013恶性胸腔积液30/3060.59.939/2140mg45mg 14沈 倩 2012恶性胸腔积液40/4063(3779)42/3840mg30mg 15Zhao 2013恶性胸、腹腔积液2

21、3/2257(2476)29/16 胸腔：40mg 腹腔：60mg 60mg 恩度联合顺铂 VS 顺铂 治疗恶性胸腹水 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 纳入研究积液类型病例数 总病例 11恶性胸腔积液恶性胸腔积液 治疗组：治疗组：465 对照组：对照组：471 1025 2恶性腹腔积液恶性腹腔积液 2恶性胸、腹腔积液恶性胸、腹腔积液 临床观察文献Meta分析 患者经病理组织学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，并且 经B超、CT或MRI扫描具有胸、腹腔积液 Meta纳入15篇文献，共1025例 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 恩度治疗胸腹水meta分析森林图 临床观察文献Meta分析 OR=0.3 恩度联

22、合顺铂治 疗胸、腹水，其 效果显著优于顺 铂单药治疗 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 临床观察的归纳 p 恩度单用或联合化疗治疗恶性浆膜腔积液有效 恩度单药腔内给药,客观有效率即可达到40%60 % ； 恩度联合化疗药物腔内给药，有效率为45.5%79.1%，患者生活 质量改善,并且与客观有效率呈明显的正相关； 恩度静滴联合全身化疗治疗NSCLC和胰腺癌等引起的恶性浆膜腔积 液亦有良好的疗效，即可控制原发病灶,又可以减少浆膜腔积液。 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441 临床观察的归纳 p 恩度治疗恶性浆膜腔积液的

23、安全性良好 恩度单药腔内给药：无明显的不良反应,患者耐受性良好; 恩度联合化疗药物腔内给药：不良反应主要与化疗药物有关,包括消 化道副反应和骨髓抑制等，偶有心律失常,可能与恩度有关，但其发 生率很低（0.05 B组组9973845945.45 C组组10264941653.92 C vs B 0.23 0 20 40 60 80 100 ORR（%） ABC 单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势 疗效初步评价-分层分析（胸水） 例数 疗效评价疗效评价 ORR（%）P 值 CRPRSDPD A组组5022719258A vs B 0.05 B组组5142022547.06

24、C组组5733319263.16C vs B 0.0928 0 20 40 60 80 100 ORR（%） ABC 单药恩度及联合恩度与顺铂均有提高疗效的趋势 疗效初步评价-分层分析（初治） 例数 疗效评价 ORR（%）P 值 CRPRSDPD A组组8143241444.44A vs B 0.05 B组组7862737842.31 C组组8164030556.79C vs B 0.0679 0 20 40 60 80 100 ORR（%） ABC 单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势 疗效初步评价-分层分析（胸水初治） 例数 疗效评价 ORR（%）P 值 CRPRSD

25、PD A组4112315258.54A vs B 0.05 B组4241420442.86 C组组4732814265.96C vs B 0.0287 0 20 40 60 80 100 ORR（%） ABC 联合恩度与顺铂较单药顺铂显著提高疗效 安全性AE数据 不良反应不良反应 恩度组恩度组(N=106)顺铂组顺铂组(N=106)联合组联合组(N=110) P值值（A vs.B） n%n%n% 恶心呕吐恶心呕吐65.663331.133330 15 mg/ml 非常稳定: 18月 x 4 oC（注射液） Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.

26、 Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118. Endostar更高活性更高活性 恩度对荷瘤鼠生存期的影响 *恩度：显著延长荷瘤鼠的生存期。 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014 Oncology Letters ，2015，9：2694-2700 临床观察文献Meta分析 序 号 纳入研究积液类型 病例数 （T/C） 年龄 (岁) 性别 （男/女） 治疗方案 顺铂恩度 1赵小茜 2009恶性腹腔积液28/26437833/2140 mg7.5mg/m2 2董小芳 2010恶性腹腔积液20/2057(

27、2876)18/2260 mg/m260mg 3刘 维 2010恶性胸腔积液32/3255(4070)51/4540 mg/m230mg 4费正华 2011恶性胸、腹腔积液32/3856(4278)37/3340mg60mg 5毛伟丽 2011恶性胸腔积液45/4551(2770)49/4140mg30mg 6杨 勇 2013恶性胸腔积液21/2141.57.627/1540mg30mg 7苗 慧 2012恶性胸腔积液24/2451(2971)42/3040mg/m24560mg 8郑立平 2011恶性胸、腹腔积液25/25691128/2260mg60mg 9郑勤红 2013恶性胸腔积液60

28、/6053(3275)73/473040mg 90mg 10王贤杰 2012恶性胸腔积液21/2548.627.428/1820mg15mg 11李建鹏 2010恶性胸腔积液34/3355(4070)49/5140mg30mg 12刘 欣 2012恶性胸腔积液30/30 61(5268)37/2360mg60mg 13康丽影 2013恶性胸腔积液30/3060.59.939/2140mg45mg 14沈 倩 2012恶性胸腔积液40/4063(3779)42/3840mg30mg 15Zhao 2013恶性胸、腹腔积液23/2257(2476)29/16 胸腔：40mg 腹腔：60mg 60mg 恩度联合顺铂 VS 顺铂 治疗恶性胸腹水 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-全部患者 例数 疗效评价 ORR（%）P 值 CRPRSDPD A组组10364151545.63 A vs B 0.