血液系统药讲课

1、【凝血机制】 抗凝系统：最重要的抗凝物质是抗凝系统：最重要的抗凝物质是AT-AT- aa aa aa 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 aa aa CaCa2+ 2+、 、PLPL、aaCaCa2+ 2+、 、PLPL、 aa CaCa2+ 2+、 、PLPL、aa aa( (可溶性可溶性纤维蛋白纤维蛋白) ) aa 难溶性纤维蛋白难溶性纤维蛋白 （凝血酶）（凝血酶） CaCa2+ 2+、 、 凝血酶原激活物凝血酶原激活物 肝素（肝素（heparinheparin） 【来源和化学来源和化学】 来源：由猪小肠粘膜和猪、牛肺提取。来源：由猪小肠粘膜和猪、牛肺提取。 结构：

2、带阴电荷的硫酸粘多糖，强酸性结构：带阴电荷的硫酸粘多糖，强酸性; ;加入带阳电加入带阳电 荷的碱性蛋白（鱼精蛋白）可中和。荷的碱性蛋白（鱼精蛋白）可中和。 【抗凝特点抗凝特点】 1. 1.口服无效，临床多静脉给药；抗凝活性口服无效，临床多静脉给药；抗凝活性T1/2T1/2与剂与剂 量相关。量相关。 2.2.体内、体外均有抗凝血作用。体内、体外均有抗凝血作用。 3.3.作用强大、迅速、短暂。作用强大、迅速、短暂。 4. 4. 不抑制凝血因子生成。不抑制凝血因子生成。 【作用原理作用原理】 与与抗凝血酶抗凝血酶IIIIII（AT-AT-）结合，加快后者与结合，加快后者与aa、 、a a 、aa 、

3、aa、aa和激肽释放酶等形成复合物和激肽释放酶等形成复合物 并灭活它们并灭活它们 肝素肝素AT-AT-复合物复合物 AT-AT-构象改变构象改变 ATAT的的精氨酸精氨酸 残基更易与凝血因子的残基更易与凝血因子的丝氨酸丝氨酸残基结合残基结合 复合物被单复合物被单 核核- -巨噬细胞系统清除巨噬细胞系统清除肝素解离，与另一分子肝素解离，与另一分子AT-AT-结结 合而反复利用。合而反复利用。 注：肝素分子必须同时与注：肝素分子必须同时与AT-AT-、凝血因子结合。、凝血因子结合。 【其他作用其他作用】 调脂作用，调脂作用，抗炎作用，抗炎作用，保护动脉内皮作用，抑制保护动脉内皮作用，抑制 血管平滑

4、肌增生作用，大剂量抑制血小板聚集。血管平滑肌增生作用，大剂量抑制血小板聚集。 【临床应用临床应用】 1.1.防治血栓栓塞性疾病：防止血栓形成与扩大，如肺栓防治血栓栓塞性疾病：防止血栓形成与扩大，如肺栓 塞、脑栓塞、深部静脉栓塞。塞、脑栓塞、深部静脉栓塞。 对已形成的血栓无效对已形成的血栓无效 2.2.早期弥散性血管内凝血（早期弥散性血管内凝血（DICDIC）：）：eg.eg.脓毒血症、胎盘脓毒血症、胎盘 早剥等所致早剥等所致DICDIC，早期应用早期应用 3.3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后 血栓形成血栓形成 4.4.体外抗凝：血

5、液透析、心导管检查、心血管手术等。体外抗凝：血液透析、心导管检查、心血管手术等。 【不良反应不良反应】 1.1.过量：自发性出血，解救用过量：自发性出血，解救用鱼精蛋白鱼精蛋白iviv 2.2.长期应用：骨质疏松，补钙长期应用：骨质疏松，补钙 3.3.过敏反应过敏反应 4.4.短暂性血小板减少短暂性血小板减少 【禁忌症禁忌症】 肝、肾功能不全，有出血倾向者、消化性溃疡、严重肝、肾功能不全，有出血倾向者、消化性溃疡、严重 高血压患者，孕妇禁用。高血压患者，孕妇禁用。 低分子量肝素（低分子量肝素（LMWHLMWH） 依诺肝素、替地肝素依诺肝素、替地肝素 【特点特点】 1. 1. 分子量肝素；分子量

6、肝素； 2. 2. 选择性抑制选择性抑制XaXa活性，较少影响凝血酶作用活性，较少影响凝血酶作用 和凝血和凝血; ; 3. 3. 量效关系优于肝素；量效关系优于肝素； 4. t1/24. t1/2肝素；肝素； 5. 5. 较少发生血小板减少较少发生血小板减少; ; 6. 6. 出血危险肝素；出血危险肝素； 7. 7. 用于深部静脉血栓的预防、急性心肌梗死、用于深部静脉血栓的预防、急性心肌梗死、 不稳定型心绞痛、血透等。不稳定型心绞痛、血透等。 香豆素类香豆素类 维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂 华法林（华法林（warfarinwarfarin）、双香豆素、醋硝香豆素）、双香豆素、醋硝香豆素 【作

7、用原理作用原理】 竞争性拮抗维生素竞争性拮抗维生素K K羧化酶的辅酶羧化酶的辅酶 对抗对抗维生素维生素K K对凝血因子对凝血因子、的的活化活化。 对已活化的凝血因子无影响。对已活化的凝血因子无影响。 【作用特点作用特点】 1. 1. 口服参与代谢才发挥抗凝作用；口服参与代谢才发挥抗凝作用； 2. 2. 抗凝作用缓慢而持久；抗凝作用缓慢而持久； 3. 3. 体内抗凝，体外无效。体内抗凝，体外无效。 【临床应用临床应用】 血栓栓塞性疾病：序贯疗法血栓栓塞性疾病：序贯疗法- -先肝素后香豆素先肝素后香豆素 【不良反应不良反应】 n过量易致自发性出血过量易致自发性出血解救用解救用VitKVitK，或输

8、新鲜血，或输新鲜血. . n易致胎儿畸形易致胎儿畸形 【药物相互作用药物相互作用】 合用肝药酶诱导剂药效下降，肝药酶抑制剂、血浆合用肝药酶诱导剂药效下降，肝药酶抑制剂、血浆 蛋白结合率高的药物，血小板抑制剂，广谱抗生素蛋白结合率高的药物，血小板抑制剂，广谱抗生素 药效增强。药效增强。 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤溶酶原激活因子纤溶酶原激活因子 （链激酶、尿激酶、（链激酶、尿激酶、t-PAt-PA） + + 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白纤维蛋白 降解产物降解产物 抗纤溶酶抗纤溶酶 原激活因子原激活因子 氨甲苯酸氨甲苯酸 氨甲环酸氨甲环酸 第二节第二节 纤维蛋白溶解药（溶

9、栓药）纤维蛋白溶解药（溶栓药） 与纤维蛋白溶解抑制药与纤维蛋白溶解抑制药 降解降解 一、纤维蛋白溶解药一、纤维蛋白溶解药 链激酶链激酶(SK)(SK)、尿激酶、尿激酶(UK)(UK)、组织型纤溶酶原激、组织型纤溶酶原激 活物（活物（t-PAt-PA）、阿尼普酶）、阿尼普酶 【作用原理作用原理】 均为纤溶酶原激活因子，能促进体内纤溶酶原转变均为纤溶酶原激活因子，能促进体内纤溶酶原转变 成纤溶酶，促使成纤溶酶，促使新形成新形成的纤维蛋白水解，使血栓溶解。的纤维蛋白水解，使血栓溶解。 但对陈旧的血栓无效。但对陈旧的血栓无效。 【临床应用临床应用】血栓栓塞性疾病早期（血栓栓塞性疾病早期（6h6h） 【

10、不良反应不良反应】 过量易出血过量易出血用用氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲苯酸、氨甲环酸对抗。对抗。 lSKSK（链激酶）（链激酶）：有抗原性，可产生过敏反应，发生：有抗原性，可产生过敏反应，发生 率高，应用受限。选择性作用差。首次剂量宜大率高，应用受限。选择性作用差。首次剂量宜大 lUKUK（尿激酶）（尿激酶）：无抗原性，无过敏反应，价格昂贵，：无抗原性，无过敏反应，价格昂贵， 用于对用于对SKSK过敏者。过敏者。 lt-PA t-PA （组织型纤溶酶原激活剂）：对血凝块亲和（组织型纤溶酶原激活剂）：对血凝块亲和 力高、作用快，对血循环中纤溶酶原激活作用弱，力高、作用快，对血循环中纤溶酶原激活作用弱

11、， 相对较安全。相对较安全。 l阿尼普酶阿尼普酶：有抗原性，产生过敏反应，缓慢活化，：有抗原性，产生过敏反应，缓慢活化， 易与血凝块结合。易与血凝块结合。 二、纤维蛋白溶解抑制药二、纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸和氨甲环酸氨甲苯酸和氨甲环酸 【药理作用药理作用】 竞争性抑制纤溶酶原激活因子，从而抑制纤维蛋白竞争性抑制纤溶酶原激活因子，从而抑制纤维蛋白 溶解，产生止血效果。溶解，产生止血效果。 【临床应用临床应用】 1. 1.用于用于纤维蛋白溶解增高纤维蛋白溶解增高所致的出血：所致的出血：eg.eg.产后出血，产后出血， 上消化道出血，肝、胰、肺、前列腺、甲状腺等手上消化道出血，肝、胰、肺、前列腺

12、、甲状腺等手 术后出血。术后出血。 2.2.对抗溶血栓药过量出血对抗溶血栓药过量出血 【不良反应不良反应】 过量：血栓形成过量：血栓形成诱发心肌梗死诱发心肌梗死 维生素维生素K K（vitamin Kvitamin K，VitK VitK ） 【基本结构基本结构】甲萘醌甲萘醌 【分类分类】 脂溶性：脂溶性：K K1 1（植物），（植物），K K2 2（肠道细菌合成）；（肠道细菌合成）； 需要胆汁协助吸收。需要胆汁协助吸收。 水溶性：水溶性：K K3 3与与K K4 4，为人工合成品。，为人工合成品。 【作用机制作用机制】 作为作为羧化酶的辅酶羧化酶的辅酶参与凝血因子参与凝血因子、在在 肝脏合成

13、后的活化，促进凝血。肝脏合成后的活化，促进凝血。 【临床应用临床应用】用于用于VitKVitK缺乏性出血的预防和治疗缺乏性出血的预防和治疗 1.VitK1.VitK吸收障碍：梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻吸收障碍：梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻 2.VitK2.VitK合成障碍：新生儿出血、长期使用广谱抗生素合成障碍：新生儿出血、长期使用广谱抗生素 3.3.香豆素类或水杨酸类药物过量香豆素类或水杨酸类药物过量 【不良反应不良反应】 少少 VitKVitK1 1：iviv太快可致面部潮红、出汗、血压下降。太快可致面部潮红、出汗、血压下降。 静脉注射宜缓慢或肌内注射。静脉注射宜缓慢或肌内注射。 VitKV

14、itK3 3、K K4 4：胃肠反应，新生儿、早产儿溶血性贫血及：胃肠反应，新生儿、早产儿溶血性贫血及 高胆红素血症高胆红素血症 。 【贫血类型贫血类型】 1.1.缺铁性贫血：缺铁缺铁性贫血：缺铁,RBC,RBC呈小细胞低色素性呈小细胞低色素性 2.2.巨幼红细胞性贫血：叶酸或巨幼红细胞性贫血：叶酸或VitBVitB12 12缺乏 缺乏,RBC,RBC呈大呈大 细胞高色素性细胞高色素性 3.3.再生障碍性贫血：骨髓造血功能抑制再生障碍性贫血：骨髓造血功能抑制 铁剂铁剂 口服制剂：口服制剂：硫酸亚铁硫酸亚铁，富马酸亚铁，富马酸亚铁，枸橼酸铁铵，枸橼酸铁铵 注射制剂：注射制剂：右旋糖酐铁，山梨醇铁

15、右旋糖酐铁，山梨醇铁 【影响铁剂吸收的因素影响铁剂吸收的因素】 1.1.血红素分子形式最易吸收血红素分子形式最易吸收 ，Fe2+Fe2+易于吸收，易于吸收，Fe3+Fe3+不不 易吸收易吸收; ;有机铁的吸收率大于无机铁。有机铁的吸收率大于无机铁。 FeFe3+ 3+ FeFe2+ 2+ 胃酸、维生素胃酸、维生素C C、果糖、果糖 3.3.机体缺机体缺FeFe愈严重，愈严重，FeFe吸收愈多吸收愈多。 2.2.鞣酸（茶）、高磷高钙食物使铁沉淀鞣酸（茶）、高磷高钙食物使铁沉淀 四环素与四环素与FeFe结合结合 防碍防碍 吸收吸收 【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】 Fe Fe2+ 2+参与

16、血红蛋白的合成，用于缺铁性贫血 参与血红蛋白的合成，用于缺铁性贫血 1.1.失铁过多：钩虫病、月经过多、痔疮出血等失铁过多：钩虫病、月经过多、痔疮出血等 2.2.需铁量增加：妊娠、哺乳期及儿童生长期需铁量增加：妊娠、哺乳期及儿童生长期 3.3.吸收障碍：萎缩性胃炎、慢性腹泻吸收障碍：萎缩性胃炎、慢性腹泻 【不良反应不良反应】 1.1.胃肠道反应胃肠道反应 2.2.急性中毒：胃黏膜凝固性坏死、急性中毒：胃黏膜凝固性坏死、急性循环衰竭、休急性循环衰竭、休 克克 ，磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，用用去铁胺去铁胺解救解救 叶酸（叶酸（folic acidfolic acid，FAFA

17、） 【药理作用药理作用】 1.1.参与嘌呤核苷酸的从头合成参与嘌呤核苷酸的从头合成 2.2.参与胸腺嘧啶脱氧核苷酸（参与胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMPdTMP）的合成）的合成 3.3.参与某些氨基酸的互变参与某些氨基酸的互变 叶酸缺乏叶酸缺乏DNADNA合成障碍合成障碍巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 FAFA FAFA还原酶还原酶 FHFH2 2 FHFH2 2还原酶还原酶 FHFH4 4 舌炎、腹泻舌炎、腹泻 【临床应用临床应用】 1.1.巨幼红细胞性贫血：巨幼红细胞性贫血： l营养不良性巨幼贫：食物中叶酸缺乏，或妊娠期、营养不良性巨幼贫：食物中叶酸缺乏，或妊娠期、 婴儿期需要增加婴儿期需要

18、增加补充叶酸。补充叶酸。 l叶酸对抗药过量：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶叶酸对抗药过量：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶 抑制抑制FHFH2 2还原酶还原酶，致，致FHFH4 4缺乏缺乏甲酰四氢叶酸钙甲酰四氢叶酸钙治疗治疗 2.2.恶性贫血的辅助治疗（以恶性贫血的辅助治疗（以VitBVitB12 12 为主），纠正血象 为主），纠正血象 改变。改变。 维生素维生素B B12 12（ （ VitaminBVitaminB12 12， ，VitBVitB12 12 ） ） 【体内过程体内过程】 VitBVitB12 12 + +胃壁细胞分泌的 胃壁细胞分泌的内因子内因子形成复合物形成复合物使使VitB

19、VitB12 12 免受胃液消化而吸收。免受胃液消化而吸收。 【药理作用药理作用】 1. 1. 参与参与FHFH4 4的循环利用。的循环利用。 2. 2. 参与神经髓鞘脂质的形成。参与神经髓鞘脂质的形成。 5 5脱氧腺苷脱氧腺苷B1 2B1 2 甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A A 琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶A A 胃粘膜萎缩、胃切除胃粘膜萎缩、胃切除内因子缺乏内因子缺乏VitB12VitB12吸收吸收 叶酸缺乏及神经症状叶酸缺乏及神经症状恶性贫血。恶性贫血。 【临床应用临床应用】 1.1.恶性贫血：并合用叶酸。恶性贫血：并合用叶酸。 2.2.巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 3.3.神经系统疾病的辅

20、助治疗：如神经炎、神经萎缩等神经系统疾病的辅助治疗：如神经炎、神经萎缩等 4.4.胃大部切除术胃大部切除术 造血生长因子造血生长因子 红细胞生成素（红细胞生成素（EP0EP0） l肾脏近曲小管管周细胞产生肾脏近曲小管管周细胞产生 l促进红系干细胞增生和成熟，促使网织细胞从骨髓促进红系干细胞增生和成熟，促使网织细胞从骨髓 中释出。中释出。 l以静注或皮下注射应用。以静注或皮下注射应用。 l主要用于慢性肾病引起的贫血；肿瘤化疗、艾滋病主要用于慢性肾病引起的贫血；肿瘤化疗、艾滋病 药物引起贫血也可应用。药物引起贫血也可应用。 l严重再生障碍性贫血或骨髓发育不良病人效差。严重再生障碍性贫血或骨髓发育不

21、良病人效差。 l主要不良反应为与红细胞快速增加有关的血压升高主要不良反应为与红细胞快速增加有关的血压升高。 粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF） 1.1.血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成。血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成。 2.2.作用：作用：主要刺激粒细胞集落形成单位（主要刺激粒细胞集落形成单位（CFUGCFUG） l能促进中性粒细胞成熟；能促进中性粒细胞成熟； l刺激成熟的粒细胞从骨髓释出；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出； l增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。 l对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。 3.3

22、.应用：应用： l自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症。自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症。 l先天性中性粒细胞缺乏症也有效。先天性中性粒细胞缺乏症也有效。 l骨髓发育不良或骨髓损害病人。骨髓发育不良或骨髓损害病人。 l艾滋病病人中性粒细胞缺乏。艾滋病病人中性粒细胞缺乏。 4.4.不良反应：不良反应：可产生轻、中度骨痛，局部反应。可产生轻、中度骨痛，局部反应。 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF） 1.T-1.T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞 均有合成。均有合成。 2.2

23、.作用：作用：对骨髓细胞有广泛作用对骨髓细胞有广泛作用 l刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种 细胞的集落形成和增生。细胞的集落形成和增生。 l对红细胞增生也有间接影响。对红细胞增生也有间接影响。 l增加增加成熟中性粒细胞吞噬功能和细胞毒性作用。成熟中性粒细胞吞噬功能和细胞毒性作用。 3.3.应用：应用：主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些骨髓造血主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些骨髓造血 不良、再生障碍性贫血或艾滋病有关粒细胞缺乏症。不良、再生障碍性贫血或艾滋病有关粒细胞缺乏症。 4.4.不良反应：不良反应：骨痛、不适、流感样症状、发热、腹泻

24、以骨痛、不适、流感样症状、发热、腹泻以 及呼吸困难、皮疹等不良反应。及呼吸困难、皮疹等不良反应。 首次用药可能出现潮红、低血压、恶心、呕吐以及呼首次用药可能出现潮红、低血压、恶心、呕吐以及呼 吸困难等反应。吸困难等反应。 本章小结本章小结 目的要求：目的要求： 1.1.掌握肝素、铁剂、叶酸和维生素掌握肝素、铁剂、叶酸和维生素B B12 12的药理作用、 的药理作用、 作用原理和应用。作用原理和应用。 2.2.熟悉香豆素类和维生素熟悉香豆素类和维生素K K、链激酶、尿激酶及组织链激酶、尿激酶及组织 型纤溶酶原激活物型纤溶酶原激活物的作用原理及应用。的作用原理及应用。 3.3.了解其它作用于血液和

25、造血器官的药物。了解其它作用于血液和造血器官的药物。 -羧化酶 aa aa aa 内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统外源性凝血系统 aa aa CaCa2+ 2+、 、PLPL、aaCaCa2+ 2+、 、PLPL、 aa CaCa2+ 2+、 、PLPL、aa aa( (可溶性可溶性纤维蛋白纤维蛋白) ) aa 难溶性纤维蛋白难溶性纤维蛋白 （凝血酶）（凝血酶） CaCa2+ 2+、 、 抗凝系统：最重要的抗凝物质是抗凝系统：最重要的抗凝物质是AT-AT- 凝血酶原复合物凝血酶原复合物 【凝血机制凝血机制】 【凝血机制】 抗凝系统：最重要的抗凝物质是抗凝系统：最重要的抗凝物质是AT-

26、AT- aa aa aa 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 aa aa CaCa2+ 2+、 、PLPL、aaCaCa2+ 2+、 、PLPL、 aa CaCa2+ 2+、 、PLPL、aa aa( (可溶性可溶性纤维蛋白纤维蛋白) ) aa 难溶性纤维蛋白难溶性纤维蛋白 （凝血酶）（凝血酶） CaCa2+ 2+、 、 凝血酶原激活物凝血酶原激活物 【作用原理作用原理】 与与抗凝血酶抗凝血酶IIIIII（AT-AT-）结合，加快后者与结合，加快后者与aa、 、a a 、aa 、aa、aa和激肽释放酶等形成复合物和激肽释放酶等形成复合物 并灭活它们并灭活它们 肝素肝素AT-AT-复合物复合物 AT-AT-构象改变构象改变 ATAT的的精氨酸精氨酸 残基更易与凝血因子的残基更易与凝血因子的丝氨酸丝氨酸残基结合残基结合 复合物被单复合物被单 核核- -巨噬细胞系统清除巨噬细胞系统清除肝素解离，与另一分子肝素解离，与另一分子AT-AT-结结 合而反复利用。合而反复利用。 注：肝素分子必须同时与注：肝素分子必须同时与AT-AT-、凝血因子结合。、凝血因子结合。 【其他作用其他作用】 调脂作用，调脂作用，抗炎作用，抗炎作用，保护动脉内皮作用，抑制保护动脉内皮作用，抑制 血管平滑肌增生作用，大剂量抑制血小板聚集。血管平滑肌增生作用，大剂量抑制血小板聚集。