膜性肾病诊治相关问题

1、一、继发性病因和一、继发性病因和MN的特点？的特点？ nIMN发病年龄40岁,儿童多为继发。 n注意乙肝相关肾,老年要系统地排查肿瘤之可能,生育期女 性LN。 n了解职业性质(接触橡胶、油漆、燃料、焊接、重金属)、 居所环境(房屋装修、家具更新、周围环境)、美容美发( 化妆品,染发剂)、用药情况(含汞制剂、卡托普利)有助于 提供诊断线索。 nIMN尿蛋白定量很少超过15 g/24 h, 15 g/24 h,要注意 MCD或FSGS n突然起病,尤其是伴有明显肾小管功能损害者,要警惕继发 性MN(药物、毒物)。 n大量镜下血尿,要注意寻找继发性病因。 二、正确理解二、正确理解MN病理特征做好病理

2、诊断？病理特征做好病理诊断？ n小球病变在足细胞；系膜和内皮病变比较轻。 n免疫复合物沉积仅局限于上皮侧,没有系膜区,基 膜内和内皮下沉积。 n不伴固有细胞增殖、炎症反应和细胞浸润。若出 现严重的系膜细胞增殖,节段坏死性病变, 明显系 膜细胞增殖、系膜区和内皮下嗜复红物沉积高度 提示继发性。 n明显的小管间质病变,尤其是急性肾小管病变,注 意有机溶剂和其它毒物(药物、重金属等)所造成 的损伤。 足细胞损伤的分子机制 1、裂孔膜蛋白复、裂孔膜蛋白复 合体的解离合体的解离 2、足细胞与肾小、足细胞与肾小 球球GBM的锚的锚 锭松解锭松解 3、足细胞骨架蛋、足细胞骨架蛋 白结构破坏白结构破坏 4、足

3、细胞顶膜区、足细胞顶膜区 电荷屏障消失电荷屏障消失 n虽然MN是免疫复合物介导的疾病,但其肾组 织病变则集中在肾小球足细胞。 n有GBM的分隔,沉积在GBM外侧的免疫复合 物不易与循环的炎症介质接触。 n炎性介质通过球囊排除,一般不引发炎症。 n通过激活补体,足细胞病变的形成,导致蛋白 尿和肾组织损伤。 免疫病理特征？免疫病理特征？ nIgG沿GBM呈颗粒状,弥漫性沉积是MN特征性的免疫病理。 n早期或免疫复合物已进入消散期的患者,IgG的沉积可以是 节段、不连续的。除了肾小球IgG沉积外,可伴C3沉积,部 分患者还可合并IgM和IgA沉积。如果出现C4和C1q沉积,要 注意排除LN。 n沉积

4、的IgG,以IgG 4为主,其他亚型沉积主要发生在继发性 MN 中，LN以IgG1为主在IgG的4个亚型,IgG 4主要是通过 替代途径激活补体,而不能激活经典途径,肾小球局部一般 只有C3沉积,而没有C4、C1q沉积。IgG1则不同,它既可以 激活补体经典途径,又可以激活补体替代途径,这也就造成 了的免疫病理表现。 nMN无肾小球外沉积,若发现肾小管基膜上IgG沉积要注意排 除自身免疫性疾病。 三、影响预后的因素？三、影响预后的因素？ n395 例IMN随访10年,非肾病范围尿蛋白约占27%，进一步 随访其中60% 的发展为NS，NS肾功能下降速度是非NS的4 倍。 n我们观察的35例患者中

5、,NS占67.3%，进入SRD均为NS。 nDu Buf-Vereijken 等对 25年荟萃分析:所有非NS均未 进入ESRD; 未经治疗的MN中5060%在1020年进展至 ESRD; 有30% 的MN可自发缓解，但尿蛋白定量8g 时 自发缓解的较少。 n女性患者自发缓解的可能性大于男性，肾功能进展速度小 于男性。 n年龄被认为是影响膜性肾病预后的因素之一。 n膜性肾病的分期与预后并无直接关系,但肾小管间质损害 可影响膜性肾病预后 四、四、Heymann肾炎模型？肾炎模型？ n五十年前,Heymann用肾组织匀浆制作出MN动 物模型 n阐明靶抗原成分(Megalin)原位( in situ

6、)免疫复 合物补体C5b-9在局部致组织损伤 n中性内肽酶(NEP)是人类足细胞表面的一种膜 蛋白,2002年携带NEP突变基因的孕妇,体内缺 乏NEP,她孕育了一个正常的胎儿,在妊娠过程 中,母体将产生针对胎儿体内NEP的抗体,通过 胎盘进入胎儿体内,并对胎儿足细胞上的NEP 进行攻击,导致上皮侧免疫复合物形成、足细 胞损伤和大量蛋白尿的产生 Glassock RJ. N Engl J Med 2009 上皮下免疫复合物沉积上皮下免疫复合物沉积 A 循环免疫复合物沉积循环免疫复合物沉积 B 原位免疫复合物形成原位免疫复合物形成 （循环抗体和足细胞自身（循环抗体和足细胞自身 抗原结合）抗原结合

7、） C外源性抗原抗体复合物外源性抗原抗体复合物 结合至毛细血管壁结合至毛细血管壁 五、五、M M型磷脂酶型磷脂酶A2A2受体受体( (PLA2R)？ n2009年7月新英格兰医学杂志报道,PLA2R是存在于正常足 细胞表面的膜蛋白. n在IMN患者血循环中能检测到抗-PLA2R自身抗体。 n该研究观察了37例患者,该抗体的检出率高达70%。 n该抗体属IgG 4型,其滴度与蛋白尿的消长之间有一定的相 关性。 n足细胞上 PLA2R是人类 MN免疫损伤的靶抗原。 n针对足细胞自身抗原产生的自身抗体（主要是 IgG4),与 相应抗原相结合，形成抗原抗体复合物，在GBM 上皮侧沉 积 ,继而激活补体

8、形成膜攻击复合体 C5b-9，C5b-9 插入 足细胞膜使足细胞活化。 PLA2R问题？问题？ nPLA2R的发现对MN的诊断,疾病活动性判断,治疗时机的把 握以及治疗方案的选择和疗效评估提供了一个理想的标志 物。 n目前的工作对是什么因素导致了足细胞上PLA2R抗原决定 簇暴露成为自身抗原? n抗-PLA2R又是如何导致蛋白尿等问题均没有给予回答。 六、KDIGO治疗指南解读？ Kidney Disease Improving Global Outcomes 改善全球肾脏病预后组织改善全球肾脏病预后组织 已颁布KDIGO国际指南 2011年 肾小球性肾炎指南 KDIGO指南推荐等级指南推荐等

9、级 n第 2 个月:口服苯丁酸氮芥(0.20 mg/ kg.d)或口服环磷酰胺(2.5 mg/kg.d)30d; n第3个月:重复第1个月; n第4个月:重复第 2 个月; n第5个月:重复第 1 个月; n第6个月:重复第 2 个月。 Ponticelli 等提出的的意大利方案，蛋白尿缓解率从 36%增至 76%，10 年肾脏存活率从 60%增 至 92% 静脉冲击静脉冲击CTX与口服与口服CTX治疗IMN n研究为前瞻性.小样本研究33例。二组均给 予强的松0.5mg/kg.d治疗治疗1年。 n 口服CTX17例，口服CTX1.52mg/kg/d6 月。 n 静脉CTX16例，静脉CTX治

10、疗治疗500mg/ 月6月 n结论 ：静脉使用 CTX与口服 CTX比较，能 显著增 加血白蛋白水平。 Dede F et al.J NEPHROL 2008;21(4)560.5 CTX副作用？副作用？ n文献 报告CTX累积量36g,不增加肿瘤的风险， CTX36g则 明显增加恶性肿瘤的风险。 n关于性腺，CTX导致卵巢功能 的衰竭与年龄和剂 量有关，年龄30岁，CTX导致100 的卵巢功能 减退，2030岁，CTX导致50的 减退，年龄 20岁，CTX导致13的减退。 n闭经也与年龄有关系，20岁时，CTX累积20.4g可 以导致 闭经，30岁时，CTX积累9.3g导致闭经， 40岁时，

11、累积 CTX5.2g导致闭经。 膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 膜性肾病初始治疗替代方案膜性肾病初始治疗替代方案 对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或TAC至少6个 月(1C) 若CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C) 获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量 的50%并维持至少12个月(2C) 在初始治疗期间以及出现难以解释的肌酐升高(20%)现象，建议对 CNI血药浓度进行监测(未分级) 免疫性肾病作用机制免疫性肾病作用机制 他克莫司的免疫作用机制他克莫司的免疫作用机制 T细胞受体细胞受体 细胞外细胞外 细胞内

12、细胞内 T细胞细胞 细胞核细胞核 离子离子 通道通道 信号信号 IL-2基因基因 脱磷酸作用脱磷酸作用 他克莫司免疫作用机制：他克莫司免疫作用机制： FK506-FKBP12FK506-FKBP12复合物通过抑复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化抑制活化T T细胞核因子细胞核因子(NF-AT)(NF-AT) 活性，从而降低活性，从而降低IL-2IL-2的转录水平，的转录水平， 抑制抑制T T细胞活化而发挥免疫抑制作用细胞活化而发挥免疫抑制作用 Lancet 1997; 349:330 Drugs 2003; 63:1247-1297 FK506FK506

13、能抑制能抑制B B细胞（抑制细胞（抑制IL-10 IL-10 、IL-8IL-8、VPFVPF） 他克莫司的非免疫作用机制他克莫司的非免疫作用机制 足细胞足细胞 肾小球肾小球 基底膜基底膜 胶原胶原IV 层粘连蛋白层粘连蛋白 TRPC6 瞬时受体电位阳离子通道蛋白瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 6 (TRPC6)(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜是联系足细胞裂孔隔膜 与细胞骨架的重要分子与细胞骨架的重要分子 他克莫司能够与他克莫司能够与TRPC6TRPC6结合，抑结合，抑 制其活性，发挥抑制足细胞损伤制其活性，发挥抑制足细胞损伤 及缓解蛋白尿的作用。及缓解蛋白尿的作用。 他克莫司对肾脏的非免疫作

14、用机制：他克莫司对肾脏的非免疫作用机制： J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075 CsA治疗治疗? n剂量剂量:3.5 5.0 mg/kg.d,分两次口服分两次口服,与泼尼松与泼尼松0.15 mg / kg.d 合用合用,维持维持 6 个月。个月。 n建议从小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量。建议从小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量。 n疗效敏感者，建议持续治疗至少疗效敏感者，建议持续治疗至少1年。年。 n对于部分缓解的患者对于部分缓解的患者,尤其高复发率者，可考虑长尤其高复发率者，可考虑长 期低剂量维持用药期低剂量维持用药(1. 5 mg/kgd)。 n建议常

15、规监测建议常规监测 CsA 浓度及肾功当血药浓度在浓度及肾功当血药浓度在 104 146 nmol/L( 谷值谷值) 或或333 500 nmol / L( 峰值峰值) 被视为无毒。被视为无毒。 n对于伴有明显肾小球滤过率下降 n肾活检发现有严重小管间质慢性化损害的 患者,选择CsA治疗应慎重。 FK506? n0. 05 0. 075 mg / kg.d ，分两次口服，合用 泼尼松，维持 6 12 个月。 n建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐 渐增大剂量. n避免急性肾毒性。 膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病

16、建议对烷化剂初始治疗抵抗者（10-30%）使用CNI类药物(2C)， 建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C) 建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)； 如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅 重复使用1次(2B) 轻度复发( 完全缓解后再出现亚肾病程度的蛋白尿时) 不需要任何特 定的治疗，并应保守。血压应保持 125/75 mmHg并应用 ACEI 或 ARB 作为一线治疗药物。 膜性肾病的治疗原则？膜性肾病的治疗原则？ *降低风险措施 *考虑药物风险 ACTH：促肾上腺皮质激素 重度蛋白尿 8g/天， RFT 中度蛋白尿 48g

17、/天， RFT(肾功能)正常 BP125/75 ACEI/ARB 饮食监测3/12 *持续4g/天 *持续8g/天 RFT BP125/75 ACEI/ARB 饮食监测6/12 细胞毒药物+激素 或*CNI CNI*或 细胞毒药物+激素 MMF *ACTH*RTX Eculizumab 轻度蛋白尿 4g/天， RFT正常 BP125/75 ACEI/ARB 监测 Eculizumab：人源型抗C5单克隆抗体 v CD20抗原是信号传导 通道复合物的一部分， 参与调节B淋巴细胞的 生长和分化 v Ritumximab可以抑 制细胞增殖，诱导B淋 巴细胞凋亡 1414例患者，例患者，第第 1 、1

18、5天天Rituximab 1.0g 静滴，随访静滴，随访12个月个月 研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高 总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素 nBerg AL等首先报道合成的ACTH治疗8例膜性肾 病一年后， 其中7例尿蛋白完全缓解。 n 另有报告7例膜性肾病，5例完全缓解，2例因副 作用 而停用ACTH。 n Ponticelli报道患者采用PM细 胞毒（6月周期 疗法）与合成的ACTH 1mg/2次/w。 n初步结果,两组累积总的缓解病例数分别为15/16 与14/16, 尿蛋白量在细胞毒药物组从5.1g/

19、d下降 为2.1g/d，ACTH 组6.0g/d降至0.3g/d，在 ATCH组无明显副作用，结果提 示大多数特发性 膜性肾病均有良好的治疗反应，但无显著性差异 。 Drug Design, Development and Therapy 2011:5 Drug Design, Development and Therapy 2011:5 n虽然MN是免疫复合物介导的疾病,但其肾组 织病变则集中在肾小球足细胞。 n有GBM的分隔,沉积在GBM外侧的免疫复合 物不易与循环的炎症介质接触。 n炎性介质通过球囊排除,一般不引发炎症。 n通过激活补体,足细胞病变的形成,导致蛋白 尿和肾组织损伤。 三、

20、影响预后的因素？三、影响预后的因素？ n395 例IMN随访10年,非肾病范围尿蛋白约占27%，进一步 随访其中60% 的发展为NS，NS肾功能下降速度是非NS的4 倍。 n我们观察的35例患者中,NS占67.3%，进入SRD均为NS。 nDu Buf-Vereijken 等对 25年荟萃分析:所有非NS均未 进入ESRD; 未经治疗的MN中5060%在1020年进展至 ESRD; 有30% 的MN可自发缓解，但尿蛋白定量8g 时 自发缓解的较少。 n女性患者自发缓解的可能性大于男性，肾功能进展速度小 于男性。 n年龄被认为是影响膜性肾病预后的因素之一。 n膜性肾病的分期与预后并无直接关系,但肾小管间质损害 可影响膜性肾病预后 Glassock RJ. N Engl J Med 200