《高尿酸与心血管事》

1、1 高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件 北京阜外医院北京阜外医院 刘国仗刘国仗 2009-07 2 尿酸的一般概念尿酸的一般概念 高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件 高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗 氯沙坦治疗高尿酸血症氯沙坦治疗高尿酸血症 临床佐证临床佐证 3 前言前言 q1951年年Gertler等首次提出尿酸与等首次提出尿酸与CHD间间 可能存在相互作用可能存在相互作用（ANN INTERN MEDANN INTERN MED，19511951） n近年，高尿酸血症与心血管病之间的关近年，高尿酸血症与心血管病之间的关 系又成为新热点系又成为新热点 n大多研究支持高尿酸

2、血症作为心血管病大多研究支持高尿酸血症作为心血管病 独立危险因素独立危险因素 4 人类缺乏尿酸氧化酶人类缺乏尿酸氧化酶 尿酸为人嘌呤代谢最终产物尿酸为人嘌呤代谢最终产物 5 缺血缺血 腺苷释放腺苷释放 腺苷腺苷 尿囊素尿囊素 鸟嘌呤鸟嘌呤 次黄苷次黄苷 腺嘌呤腺嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 次黄嘌呤次黄嘌呤 尿酸尿酸 血流改善血流改善 嘌呤代谢嘌呤代谢 尿囊酸尿囊酸 肾脏清除肾脏清除 鸟嘌呤 脱氨酶 磷酸酶 磷酸酶 负反馈负反馈 腺嘌呤 脱氨酶 黄嘌呤 氧化酶 黄嘌呤 氧化酶 人人其他种属其他种属 尿酸氧化酶尿酸氧化酶 尿囊 素酶 尿素尿素 乙醛酸乙醛酸 尿酸代谢尿酸代谢（CURR，MED，RES，OP

3、IN，2004） 腺嘌呤 脱氨酶 Benziodarone 氯沙坦氯沙坦 别嘌呤醇别嘌呤醇 + 利尿剂利尿剂 - 肠道肠道 6 尿酸来源 n尿酸是嘌呤代谢的终末产物尿酸是嘌呤代谢的终末产物 n来源：来源： 一。内源性一。内源性 由核蛋白分解代谢由核蛋白分解代谢 产生，约占总量产生，约占总量80%80% 二。外源性二。外源性 由富含嘌呤食物分由富含嘌呤食物分 解产生解产生 n排泄：肠道排泄：肠道(1/3)(1/3)、肾脏、肾脏(2/3)(2/3) 7 尿酸离解状态与尿酸离解状态与pH的关系的关系 n尿尿pH=5.0：呈非离解状态为尿酸：呈非离解状态为尿酸 n尿尿pH 7.0：呈离解状态为尿酸盐：

4、呈离解状态为尿酸盐 方圻，现代内科学，方圻，现代内科学，1995 8 尿酸排泄四室效应尿酸排泄四室效应 肾小球滤过肾小球滤过 近端肾小管近端肾小管 起始部滤过后重吸收起始部滤过后重吸收 中部分泌中部分泌 终末部第三次部分分泌后重吸收终末部第三次部分分泌后重吸收 排出占滤过总量排出占滤过总量6-12% 9 尿酸转运分子机制尿酸转运分子机制 v尿酸重吸收：尿酸重吸收： 尿酸尿酸/ /有机阴离子交换系统：有机阴离子交换系统： 存在于管腔侧刷状缘，存在于管腔侧刷状缘，与OHOH- -、 CICI- -等阴离子有很高亲和性等阴离子有很高亲和性, , 同时转运多种阴离子。同时转运多种阴离子。 v尿酸分泌：

5、尿酸分泌： 尿酸转运蛋白（尿酸转运蛋白（UATUAT）：分布在分布在 肾小管上皮，为电压敏感性转肾小管上皮，为电压敏感性转 运蛋白。运蛋白。 当电压敏感区达到一当电压敏感区达到一 定电压时，通道开放，定电压时，通道开放，尿酸尿酸分分 泌泌至细胞外。至细胞外。 10 高尿酸血症高尿酸血症 n定义：男性：定义：男性： 386 .8 mol/L (6 . 5 mg/dl ) 女性：女性： 309 . 4 mol/L (5 . 2 mg/dl ) n高尿酸血症为高尿酸血症为MS家族新成员家族新成员 n影响因素：饮食、酒精摄入、运动、利影响因素：饮食、酒精摄入、运动、利 尿剂尿剂 方圻，中华内科学杂志，

6、方圻，中华内科学杂志，1995 11 高血压者血高血压者血UA升高机制升高机制 GFR重吸收重吸收肾小管排泌肾小管排泌 尿酸排泄尿酸排泄 血血尿酸尿酸 Lactate ketosis 容量（利尿剂）容量（利尿剂） 次黄嘌呤 黄嘌呤 血尿酸 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 Lactate ketosis 12 尿酸的一般概念尿酸的一般概念 高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件 高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗 氯沙坦治疗高血压病伴高尿酸血氯沙坦治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验症的临床试验 13 Risk Factors in Cardiovascular Disea

7、se WHO / ISH Guidelines 1999 nAge nGender nPre-existing CVD nSmoking nLipids / Lipoproteins nObesity nPhysical Activity nSocio-economic Status nEthnicity nGeographic Region nSystolic BP nPulse Pressure nFibrinogen nHomocysteine Level nLDL Particle Size nApolipoproteins nPlasma Renin Activity nGeneti

8、cs nUric Acid 14 MS工作定义工作定义 WHO (1999年年) DM或或IFG/IGT及及/或存在或存在IR 同时有以下两项以上改变者：同时有以下两项以上改变者： n 高血压高血压 140/90mmHg n 高高TG 150mg/dl n 中心性肥胖（中心性肥胖（BMI 30Kg/m2） n 微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（UAER 20g/min） n 高尿酸血症高尿酸血症 n 高高PAI-1 15 高尿酸血症的流行病学高尿酸血症的流行病学 种族和地区发病的差异，我国成年人血种族和地区发病的差异，我国成年人血 尿酸低于欧美日水平，但此后的调查有尿酸低于欧美日水平，但此后的调查有

9、 增高倾势增高倾势 国外国外25-30%，国内，国内19%（男性）（男性）高血压高血压 病人伴高尿酸血症病人伴高尿酸血症 心脑血管病防治心脑血管病防治 ，20052005 16 高尿酸血症的常见相关因素高尿酸血症的常见相关因素 肥胖肥胖 高高TG血症血症 老年老年 种族种族 IGT（IR） 酒精酒精 利尿剂利尿剂 铅中毒铅中毒 环孢素环孢素 子痫子痫 肾衰肾衰 17 尿酸来源尿酸来源 n外源性：外源性：20%，来自富含嘌呤或核酸蛋，来自富含嘌呤或核酸蛋 白食物白食物 n内源性：内源性：80%，高尿酸血症发生主要为高尿酸血症发生主要为 内源性内源性 方圻，现代内科学，方圻，现代内科学，1995

10、18 高尿酸致病可能机制高尿酸致病可能机制 n通过激活通过激活RAS和和NOS表达下调，内皮功能表达下调，内皮功能 紊乱，引起高血压、心脑肾损害和纤维化紊乱，引起高血压、心脑肾损害和纤维化 n促炎症细胞因子产生；在促炎症细胞因子产生；在AS斑块内形成斑块内形成 结晶、后者又促发炎症和斑块聚集；参与结晶、后者又促发炎症和斑块聚集；参与 AS 发生发生 n促进促进LDL氧化，脂质过氧化氧化，脂质过氧化 n促血小板聚集，促进冠脉血栓形成促血小板聚集，促进冠脉血栓形成 CHERUBINI，2000KANELLIS，2003 19 高尿酸血症发生心脑肾损伤机理 SNS 高高IS血症血症 肾脏对肾脏对Na

11、+ 尿酸处理异常尿酸处理异常 血压血压 肾血流肾血流 尿酸排泄尿酸排泄 早期高血压性早期高血压性 肾小球硬化肾小球硬化 肾小管萎缩扩张肾小管萎缩扩张 慢性肾间质损伤慢性肾间质损伤 尿酸盐沉积尿酸盐沉积 嘌呤氧化嘌呤氧化 氧自由基氧自由基 LDL氧化氧化 血小板凝集血小板凝集 AT1受体激活受体激活 高血压性血管损伤高血压性血管损伤 心脑血管并发症心脑血管并发症 原发性高血压原发性高血压 血尿酸水平血尿酸水平 CRF 20 高尿酸血症与高血压（高尿酸血症与高血压（1） n10年随访高血压危险性增加年随访高血压危险性增加10倍。倍。 nOlivetti心脏研究：尿酸每增加心脏研究：尿酸每增加1mg

12、/dl、 发生高血压危险增加发生高血压危险增加23%，基础尿酸，基础尿酸 水平是高血压发病最强独立预测危险因水平是高血压发病最强独立预测危险因 素素 摘自网上资料摘自网上资料 21 Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup（KPMHC）研究：）研究： n高血压发病随基础尿酸增加而升高，高血压发病随基础尿酸增加而升高， n第五分位组（第五分位组（ 7mg/dl）较第一分位组）较第一分位组 （ 4mg/dl）发生高血压危险增加）发生高血压危险增加 2.19倍。倍。 高尿酸血症与高血压（高尿酸血症与高血压（2） n摘自网上资料摘自网上资料 22 血清尿酸

13、水平是CVD的独立标记物 Viazzi F, et al. Hypertension. 2005;45:991-996. 存在靶器官损害的患者血清尿酸水平显著高于无靶器官损害者 360 340 320 300 280 260 SUA mmol/L * * LVH(echo)颈动脉硬化颈动脉硬化微量白蛋白尿微量白蛋白尿 无无 有有 *P0.05 23 血高尿酸水平与血高尿酸水平与CV死亡及总死亡相关死亡及总死亡相关 ALL：总死亡率：总死亡率 CVD：CVD死亡率死亡率 IHD：IHD死亡率死亡率 血清尿酸水平每增高血清尿酸水平每增高59.48mol/L的危险比的危险比* *校正年龄、胆固醇水平

14、、种族、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压和糖尿病史校正年龄、胆固醇水平、种族、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压和糖尿病史 FangJ, et al. JAMA. 2000;283:2404-2410. 一项以人群为基础的横断面流行病学研究NHANES I，针对5926名受试者，平均随访16.4年，观察 尿酸和所有原因死亡、心血管疾病死亡以及缺血性心脏病死亡危险的关系 ALL CVD IHD 所有人群所有人群 ALL CVD IHD 男性男性 ALL CVD IHD 女性女性 24 nANKER等提出血尿酸水平可作为判等提出血尿酸水平可作为判 断心衰预后预测指标断心衰预后预测指标 n最近

15、研究表明它还是肾脏疾病进展最近研究表明它还是肾脏疾病进展 独立危险因素独立危险因素 高尿酸血症与其他心脑血管事件高尿酸血症与其他心脑血管事件 CIRCULATION， 2003 107:1991-1997 2006,113:1425-1433 25 ATHEROSCLEROSIS 2000，148 尿酸最低者：抗氧化作用减弱，尿酸最低者：抗氧化作用减弱，CVD最高最高 尿酸最高者：尿酸毒性作用大，尿酸最高者：尿酸毒性作用大，CVD也高也高 尿酸中等浓度者，尿酸中等浓度者，CVD低低 尿酸和心血管事件呈尿酸和心血管事件呈J型曲线型曲线 26 1 毒性作用毒性作用 2 抗氧化作用抗氧化作用 SHE

16、P 氯塞酮组氯塞酮组 STROKE ALLHAT 利尿剂组与利尿剂组与ACEI组相比组相比 STROKE、CHD CVD、CVD死亡死亡 荟萃分析荟萃分析 小剂量利尿剂与小剂量利尿剂与ACEI、CCB、 -B、 -B 相比相比 STROKE、CHD CVD、CVD死亡死亡 ATHEROSCLEROSIS 2000，148 尿酸的两重性尿酸的两重性 27 尿酸的一般概念尿酸的一般概念 高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件 高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗 氯沙坦治疗高尿酸血氯沙坦治疗高尿酸血 症临床佐证症临床佐证 28 危险因素综合评估重要性危险因素综合评估重要性 n降压相对获益（事件降

17、压相对获益（事件% ）在不同临床）在不同临床 试验大致相同试验大致相同 n绝对获益（事件数绝对获益（事件数 ）差别大，可能与）差别大，可能与 未纠正同存危险因素有关未纠正同存危险因素有关 n纠正同存危险因素可进一步降低心血管纠正同存危险因素可进一步降低心血管 事件与死亡事件与死亡 29 30 如何降低高血尿酸水平如何降低高血尿酸水平 非药物治疗非药物治疗 药物治疗药物治疗 尿酸合成抑制剂尿酸合成抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂 n别嘌呤醇别嘌呤醇 0.2 bid 促尿酸排泄促尿酸排泄 n丙磺舒丙磺舒 0.25-0.5 bid-tid nARB-氯沙坦氯沙坦 n贝特类：力平脂蛋白结合率

18、达贝特类：力平脂蛋白结合率达99%，使血尿酸与，使血尿酸与 血浆蛋白结合率降低，肾小球滤过和排泄增加血浆蛋白结合率降低，肾小球滤过和排泄增加 n其他：其他：ACEI 、他汀类他汀类（AM。J。KIDNEY DIS 2004：43） 31 Losartan Increases Urate Excretion by Inhibiting Urate/Anion Exchange . Adapted from Burnier et al Kidney Int 1996;49:17871798. Proximal renal tubule urate urate reabsorption X X Pr

19、obenecid losartan urate X = lactate, alpha-ketoglutarate, succinate beta-hydroxybutyrate, acetoacetate, nicotinate, etc 32 滤过滤过 重吸收重吸收 尿酸分泌水平尿酸分泌水平 尿酸重吸收水平尿酸重吸收水平 5040 4010 Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11:475-82 净效应增加尿酸的排泄净效应增加尿酸的排泄 Los Los 尿酸的肾脏处理及尿酸的肾脏处理及氯沙坦作用机制氯沙坦作用机制 33 氯沙坦降尿酸机制氯沙坦降尿酸机制 n氯沙

20、坦氯沙坦以一价阴离子形式存在，填充以一价阴离子形式存在，填充尿尿 酸转运蛋白（酸转运蛋白（UAT）所需的电荷与尿酸所需的电荷与尿酸 竞争竞争UAT，抑制尿酸重吸收，抑制尿酸重吸收 n其它其它ARB以二价形式存在以二价形式存在 NIKAS S J RAA SYST，2000 34 尿酸的一般概念尿酸的一般概念 高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症与心血管事件 高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗 氯沙坦降低高尿酸血症氯沙坦降低高尿酸血症 临床佐证临床佐证 35 LIFE： 科素亚科素亚更可有效降低心血管事件更可有效降低心血管事件 Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-100

21、3. 发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例 (%) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 心血管死亡、脑卒中和心肌梗塞的复合终点心血管死亡、脑卒中和心肌梗塞的复合终点 氯沙坦氯沙坦 阿替洛尔阿替洛尔 研究月份研究月份0612182430364248546066 氯沙坦氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901 阿替洛尔阿替洛尔 (n)45884494441443494289420541354066399238211854876 校正后危险性下降校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降未校正危

22、险性下降 14.6%, p=0.009 13% P=0.021 36 科素亚科素亚： ：LIFE证实有效降低脑卒中 证实有效降低脑卒中 氯沙坦氯沙坦 阿替洛尔阿替洛尔 校正后危险性下降校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006 研究月份 0612182430364248546066 0 1 2 3 4 5 6 7 8 氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 41

23、19 4055 3894 1901 897 致死性和非致死性脑卒中 发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%) 25% P=0.001 Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003. 37 (Kizer JR et al, Hypertension 2005;45:46-52) 0 1 2 3 4 5 6 7 Losartan Atenolol Incidence (%) All Fatal Ischemic Ischemic Hemorrhagic Other non embolic embolic OCCURRENCE OF DIFFERENT TY

24、PES OF STROKE IN THE LIFE STUDY RR 0.75 (0.83-0.89) 0.65 (0.43-0.96) 0.73 (0.60-0.89) 0.76 (0.50-1.18) 0.80 (0.48-1.32) 1.02(0.30-3.53) P 0.001 0.03 0.002 0.22 0.38 0.97 38 血尿酸水平与血尿酸水平与主要终点也显著相关主要终点也显著相关(p0.0001)(p0.0001) 相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高 LIFE SUA: Increase in SUA (mol/L) Losartan

25、Atenolol 17.0 69.8 44.4 72.5 p 0.0001 Hoieggen A, et al. Kidney International. 2004;65:1041-1049 39 尿酸约占科素亚尿酸约占科素亚治疗治疗CV益处的益处的29% 氯沙坦在主要复合终点的治疗效应中， 尿酸贡献估计占29%(14%-107%, P = 0.004) -摘自Hieggen A, et al. . Hieggen A, et al. Kidney International. 2004; 65 : 10411049. 40 不同机制影响不同机制影响差异的贡献程度差异的贡献程度 逆转左心室肥

26、厚逆转左心室肥厚 29%29% 降低血尿酸降低血尿酸 29%29% 减少尿蛋白减少尿蛋白 20%20% 减少减少NODNOD及其他及其他 22%22% 41 氯沙坦治疗国人原发性高血压 伴高尿酸血症研究 氯沙坦降尿酸研究协作组 中国医学科学院 阜外医院 Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50 42 高尿酸血症与高血压 n高尿酸血症是高血压病常见代谢紊 乱，在无并发症高血压病人中患病 率25%-30% 在无症状的高尿酸血症患者10年随 访中，发生高血压危险性较对照组 增加10倍 研究背景 43 n目前状况目前状况 高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独

27、立危 险因子 常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸 代谢具有有益的作用 氯沙坦具有促进尿酸排泄作用，尚无严格临 床试验验证其对血尿酸水平影响 44 研究目的研究目的 n观察氯沙坦与伊贝沙坦对轻中度高血压病 伴高尿酸血症者血尿酸水平影响 n比较氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者降压疗 效 n观察氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者血脂和 血糖水平影响 45 研究设计 n随机、双盲双模拟、平行对照试验 n试验分四个阶段： 筛选期1周 单盲安慰剂洗脱期2周 治疗期4周 剂量调整期4周 46 入选标准 n1-2级原发性高血压患者（1999WHO标准） SBP140-159和/或DBP 90-109 mmHg n男女不

28、限，年龄18岁 n高尿酸血症 男性 SUA3864mol/l 女性 3094mol/l n签署知情同意书 47 排除标准 n继发性高血压 n近期痛风发作者及近2年内曾患 肾结石的患者 n近3月内有CHF、脑卒中、TIA、 不稳定AP或MI病史 n房颤、心动过缓（HR11mmol/l） n研究者认为不适合者 48 观察项目 n询问病史、体格检查 n血压、心率观察 n实验室： 测定筛选期、基线、4周末、8周末血清 尿酸浓度 测定基线、8周末血肝功能、肌酐、脂、 糖、电解质 49 显著降低显著降低国人国人高血压者血尿酸水平高血压者血尿酸水平 Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50 氯沙坦氯沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 周周 700 600 500 400 300 200 0 基线基线4 n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者伴高尿酸血症的中国高血压患者 血清尿酸(mol/L) P0.001 P0.001 50 显著降低显著降低日本人群日本人群尿酸水平尿酸水平 基线时血清尿