类风湿关节炎

1、2021/3/131 RHUMATOLOGY 类风湿关节炎类风湿关节炎 早期诊断及治疗策略早期诊断及治疗策略 2021/3/132 早期常累及的关节早期常累及的关节 晚期受影响的关节晚期受影响的关节 炎症的反复波动炎症的反复波动 疾病活动疾病活动 度度 进展性骨破坏进展性骨破坏 关节损伤关节损伤 不可逆损害不可逆损害 残疾残疾 概述概述 2021/3/133 RA病程特点病程特点: 起病与病程起病与病程 60-70% 10% 30% 2021/3/134 RA RA 病情进程特征病情进程特征 Severity (arbitrary units) 051015202530 Inflammatio

2、n Disability Radiographs 2021/3/135 RA的的ARA1987年分类标准年分类标准 l晨僵1h/日 6W l三个以上关节肿 6W l腕、掌指及近端关节肿 6W l对称性关节肿 6W l皮下结节 lX线改变 lRF阳性（1/32 ） 2021/3/136 l现分类标准不能实现早期诊断（仅适用现分类标准不能实现早期诊断（仅适用 于临床试验的统一）于临床试验的统一） lRA进展快进展快,致残致死率高致残致死率高 l有一个治疗机会窗口（起病有一个治疗机会窗口（起病3个月个月 内）内）可控制性（完全缓解）可控制性（完全缓解） l治疗总是延迟（直至治疗总是延迟（直至2003

3、年）年） 对对RARA早期诊断的关注早期诊断的关注 2021/3/137 早期早期RARA的概念的概念 l6个月个月 2年不等年不等 l未出现放射学改变前（未出现放射学改变前（2年后年后5070%有有 改变）改变） l持续持续3个月以上的关节炎应高度疑诊个月以上的关节炎应高度疑诊eRA l抗环瓜氨酸肽（抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节）抗体阳性的关节 炎应视为炎应视为eRA 2021/3/138 RA治疗演变治疗演变 l治疗模式:下台阶,上台阶,非生物+生物 DMARDs l治疗药物和方法:小分子化合物，生物制 剂，免疫吸附，细胞移植，基因治疗 l治疗目标:临床缓解，缓解（“治愈”?） 2

4、021/3/139 12年间年间, 三个版本三个版本ACR建议所探讨的药物建议所探讨的药物 羟氯喹 柳氮磺氨吡啶 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 青霉胺 金诺芬 羟氯喹 柳氮磺氨吡啶 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 青霉胺 金诺芬 来氟米特 依那西普 英夫利昔 酶酚酸酯 环孢素 免疫吸附 Arthritis Rheum 1996;39:713-722. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346. Arthritis Rheum( Arthritis Care 59:762-784. 1981年年ACR就提出了就提出了RA治疗的最终目标治疗的最终目标: 诱导诱导RARA完全缓解完全缓解 2 :

5、ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在连续维持6个月 : ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在维持6个月 1.Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. ;24:1308-15. 2.FDA. February . http:/. 访问日期:2008-04-09 1 1.无疲劳感 2.无关节痛 3.无关节压痛或关节活动痛 4.无关节肿胀或腱鞘肿胀 5.晨僵15分钟 6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性 3.2 且 5.1 5.1 简化的疾病活动度指标简化的疾病活动度指标(SDAI)0.1-86.0 11 11 且26 26 临床疾病活动度指标临床疾病活动度指标

6、(CDAI) 0-76 10 10 且 22 22 RA疾病活动度指标疾病活动度指标(RADAI) 0-10 4.9# 患者活动评分患者活动评分(PAS）或）或PASII0-10 5.3 常规患者评估指标数据常规患者评估指标数据(RAPID)030 12 2021/3/1316 确定影响预后的重要评估指标确定影响预后的重要评估指标 l功能障碍（如功能障碍（如HAQHAQ残疾指数）残疾指数） l关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风 湿关节炎肺病等）湿关节炎肺病等） l类风湿因子阳性和类风湿因子阳性和/ /或抗或抗CCPCCP抗体阳性抗体阳性 l影像学骨侵蚀

7、影像学骨侵蚀 2021/3/1317 非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌症的禁忌症 l感染性疾病和感染性疾病和/ /或肺炎禁忌症或肺炎禁忌症: :活动性细菌感染、活动性细菌感染、 活动性结核、活动性疱疹病毒感染、或危及生命的真菌活动性结核、活动性疱疹病毒感染、或危及生命的真菌 感染活动期感染活动期, ,禁用禁用LEFLEF、MTXMTX和生物制剂。和生物制剂。 l出现严重的上呼吸道感染（细菌或病毒）出现严重的上呼吸道感染（细菌或病毒）, ,或存在未或存在未 痊愈的感染性皮肤溃疡时，禁用所有生物制剂。痊愈的感染性皮肤溃疡时，禁用所有生物制剂。 l临床出现重要的临床出现重要的RARA相关性肺炎

8、或不明原因的间质性相关性肺炎或不明原因的间质性 肺病时，禁用肺病时，禁用MTXMTX。 l心血管禁忌症心血管禁忌症: :中重度心衰（纽约心脏学会分级为中重度心衰（纽约心脏学会分级为 IIIIVIIIIV级）作为抗肿瘤坏死因子级）作为抗肿瘤坏死因子-制剂的禁忌症。制剂的禁忌症。 2021/3/1318 非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌症的禁忌症 l血液和肿瘤禁忌症血液和肿瘤禁忌症: : l白细胞计数低于白细胞计数低于3000/mm3000/mm3 3, ,禁用禁用LEFLEF和和MTXMTX。 l伴随伴随RARA出现的出现的Feltys Feltys 综合征和大颗粒淋巴细胞综综合征和大颗粒

9、淋巴细胞综 合征为非禁忌症。合征为非禁忌症。 l血小板计数小于血小板计数小于50000/ml50000/ml3 3, ,禁用禁用LEFLEF、MTXMTX和和SSZSSZ。 l脊髓发育不良（白血病前期）病史、或已诊断为或脊髓发育不良（白血病前期）病史、或已诊断为或 （和）近（和）近5 5年采取治疗的淋巴组织增生性疾病，禁用年采取治疗的淋巴组织增生性疾病，禁用 LEFLEF和和MTXMTX。 l已诊断为或（和）近已诊断为或（和）近5 5年采取治疗的淋巴组织增生性年采取治疗的淋巴组织增生性 疾病，禁用抗肿瘤坏死因子疾病，禁用抗肿瘤坏死因子-a-a生物制剂生物制剂。 2021/3/1319 非生物非

10、生物/生物生物DMARD的禁忌症的禁忌症 l肝脏方面的禁忌症肝脏方面的禁忌症: : l肝酶异常肝酶异常: :转氨酶水平高于正常值上线的转氨酶水平高于正常值上线的2 2倍倍, ,应禁用或停用应禁用或停用LEFLEF、MTXMTX和和 SSZSSZ。 l急性乙肝或丙肝急性乙肝或丙肝：禁用：禁用MTXMTX、LEFLEF、SSZSSZ、米诺环素、生物制剂。、米诺环素、生物制剂。 l慢性慢性B B型或型或C C型肝炎型肝炎： 1.1.已治疗的慢性已治疗的慢性B B型肝炎型肝炎, ,禁用禁用LEFLEF和和MTXMTX，而米诺环素和，而米诺环素和SSZSSZ禁用于禁用于C C级级 Child-PughC

11、hild-Pugh。 2.2.未治疗的慢性未治疗的慢性B B型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF、MTXMTX、米诺环素和、米诺环素和SSZSSZ。HCQHCQ禁用于禁用于C C 级级Child-PughChild-Pugh。 3.3.已治疗的慢性已治疗的慢性C C型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF、MTXMTX和米诺环素，而和米诺环素，而SSZSSZ禁用于禁用于B B和和C C 级级Child-PughChild-Pugh。 4.4.未治疗的慢性未治疗的慢性C C型肝炎，禁用型肝炎，禁用LEFLEF、MTXMTX和米诺环素，而和米诺环素，而SSZSSZ禁用于禁用于B B和和C C 级级Ch

12、ild-PughChild-Pugh，HCQHCQ禁用于禁用于C C级级Child-PughChild-Pugh。 5.5.慢性慢性B B型和型和C C型肝炎、有明显肝损（无论治疗与否）和已明确为慢性型肝炎、有明显肝损（无论治疗与否）和已明确为慢性 Child-Pugh BChild-Pugh B或或C C级的患者，禁用生物制剂。级的患者，禁用生物制剂。 2021/3/1320 Child-Pugh分级表 分数 变量123 肝性脑病(级) 无1234 腹水 无轻度中至重度 胆红素(mg/dL) 3 白蛋白(g/L) 352835 28 凝血酶原时间延长(秒) 6 A级: 56分;B级: 7 9

13、分;C级: 10分 2021/3/1321 生物制剂对肝功能的影响生物制剂对肝功能的影响 l美国Furst报告:6861例RA,22552次随访 l生物制剂（TNF）抑制剂 ,MTX联合 l17.6%转氨酶升高1倍正常值 l2.1%转氨酶升高2倍正常值 l0%转氨酶升高3倍正常值 l传统DMARD升高1或2倍为11.4%,23.7% 2008 EULAR 2021/3/1322 非生物非生物/生物生物DMARD的禁忌症的禁忌症 l肾脏禁忌症肾脏禁忌症: :肌酐清除率肌酐清除率30 ml/min30 ml/min, ,禁止启用或继续禁止启用或继续 使用使用MTXMTX。 l神经系统禁忌症神经系统

14、禁忌症: :多发性硬化症或脱髓鞘病变的患者多发性硬化症或脱髓鞘病变的患者 禁用抗禁用抗TNF-TNF-制剂（制剂（B B级证据）。级证据）。 l怀孕和哺乳禁忌症：怀孕和哺乳禁忌症：由于具有潜在的致畸性由于具有潜在的致畸性, ,LEFLEF、 MTXMTX和米诺环素禁用于打算怀孕和处于孕期的和米诺环素禁用于打算怀孕和处于孕期的RARA患者患者; ;这这 些药物也禁用于哺乳期患者。些药物也禁用于哺乳期患者。 l手术感染风险：手术感染风险：围手术期，至少术前围手术期，至少术前1 1周和术后周和术后1 1周周 停用生物制剂（停用生物制剂（C C级证据）级证据） 2021/3/1323 EULAR 20

15、09 RA治疗指南 l特色和优点:（病程在2年以上） 提出RA治疗策略为目标治疗; 参考真实临床实践经验,追求个体化治疗; 充分考虑科学性和经济性的关系； 提出了糖皮质激素治疗地位； 涉及减药和停药问题。 2009 EULAR 2021/3/1324 l治疗RA的目的主要包括: :控制滑膜炎症; ：减轻症状; ：促进患者自我管理； ：改善躯体功能； ：提高心理社会功能； ：监测药物不良反应； ：对合并症进行治疗和筛选。 2009 EULAR 2021/3/1325 l推荐推荐1 1 早期治疗早期治疗, ,即一经诊断即一经诊断RARA即开始即开始DMARDDMARD治疗。治疗。 l推荐推荐2 R

16、A2 RA治疗的策略是目标治疗。目标是降低疾病活动治疗的策略是目标治疗。目标是降低疾病活动 度、达到临床缓解。实现目标治疗的手段包括度、达到临床缓解。实现目标治疗的手段包括: :早期早期 强化治疗强化治疗; ; 严格控制严格控制, ,即密切随访、根据病情活动度即密切随访、根据病情活动度 调整治疗方案、直至临床缓解调整治疗方案、直至临床缓解; ; 精确的疾病活动评价精确的疾病活动评价 体系；体系； 个体化治疗。个体化治疗。 l推荐推荐3 3 对活跃期对活跃期RARA患者，治疗应首选甲氨蝶呤（患者，治疗应首选甲氨蝶呤（MTXMTX）。）。 MTXMTX在在RARA治疗中的地位不可替代，小剂量（治疗

17、中的地位不可替代，小剂量（7.5-20mg/w7.5-20mg/w） 每周使用是长期最有效和安全的药物，细胞毒和其他副每周使用是长期最有效和安全的药物，细胞毒和其他副 作用主要出现在大剂量（作用主要出现在大剂量（20-30mg/w20-30mg/w）使用时，应个体）使用时，应个体 化选择。化选择。 l推荐推荐4 4 在在MTXMTX禁忌或不耐受时，替代药物应首选柳氮磺禁忌或不耐受时，替代药物应首选柳氮磺 胺吡啶（胺吡啶（SSZSSZ）、来氟米特或注射金等。）、来氟米特或注射金等。 l推荐推荐5 5 对未使用对未使用DMARDDMARD的患者，首先应予传统的患者，首先应予传统 DMARDDMAR

18、D单单 药而非几种药而非几种DMARDDMARD联合治疗。联合治疗。 2009 EULAR 2021/3/1326 l推荐推荐6 6 在初始治疗中在初始治疗中, ,糖皮质激素可短期与糖皮质激素可短期与DMARDDMARD联合用联合用 于诱导缓解于诱导缓解, ,但应避免但应避免10mg/d10mg/d以上剂量长期使用。以上剂量长期使用。 l推荐推荐7 7、8 8 若经初始若经初始DMARDDMARD治疗未达控制目标，对有预后治疗未达控制目标，对有预后 不良因素的患者可考虑加用一种生物制剂，对无预后不不良因素的患者可考虑加用一种生物制剂，对无预后不 良因素者可考虑换另一种良因素者可考虑换另一种DM

19、ARDDMARD。如果患者对。如果患者对MTXMTX和（或）和（或） 其他合成其他合成DMARDDMARD治疗反应不理想，应考虑使用生物制剂。治疗反应不理想，应考虑使用生物制剂。 目前方法是联合使用肿瘤坏死因子（目前方法是联合使用肿瘤坏死因子（TNFTNF）-抑制剂和抑制剂和 MTXMTX。 l推荐推荐9 9 对对TNF-TNF-抑制剂治疗失败者，应换另一种抑制剂治疗失败者，应换另一种TNF-TNF- 抑制剂、阿巴西普、利妥昔、抑制剂、阿巴西普、利妥昔、tocilizumabtocilizumab。 l推荐推荐10 10 严重难治严重难治RARA患者或对生物制剂及前述传统患者或对生物制剂及前述

20、传统DMARDDMARD 有禁忌者，可联合或单用下述药物有禁忌者，可联合或单用下述药物: :硫唑嘌呤、环孢素、硫唑嘌呤、环孢素、 环磷酰胺。环磷酰胺。 2009 EULAR 2021/3/1327 l推荐推荐11 11 对每例患者都应考虑强化治疗方案对每例患者都应考虑强化治疗方案, ,其其 中有预后不良因素的患者获益更大。多项研究中有预后不良因素的患者获益更大。多项研究 均证实均证实, ,强化治疗优于传统治疗。强化治疗优于传统治疗。 l推荐推荐1212、13 13 对病情持续稳定的患者可考虑减药，对病情持续稳定的患者可考虑减药， 首先减少或停用糖皮质激素，其次是生物制剂，首先减少或停用糖皮质激

21、素，其次是生物制剂， 最后考虑是否减停最后考虑是否减停MTXMTX或其他传统或其他传统DMARDDMARD。 l推荐推荐14 14 对未使用过对未使用过DMARDDMARD、有预后不良因素的、有预后不良因素的 患者，可考虑患者，可考虑MTXMTX联合一种生物制剂。联合一种生物制剂。 l推荐推荐15 15 在调整治疗时，除疾病活动度之外，也在调整治疗时，除疾病活动度之外，也 应考虑其他因素如骨结构破坏进展、并发症等。应考虑其他因素如骨结构破坏进展、并发症等。 2009 EULAR 2021/3/1328 早期早期RA首选生物制剂首选生物制剂? 2021/3/1329 5年年BeST研究结果研究结

22、果 单药 上台阶 起始大剂量P MTX+IFX 缓解率（%） 51 45 42 51 停药率（%） 14 16 10 19 58%停用IFX,18%继续用MTX+IFX HAQ 评分改善在各时段IFX 组均显著高于其他3组 早期使用IFX疗效更佳,主要表现在病情和生活质量 改善方面,而且早期用药成功停药率更高。 2008EULAR 2021/3/1330 BeSt研究启示研究启示 n非生物非生物DMARDDMARD单用或联合（上或单用或联合（上或/ /下台阶）下台阶） 治疗早期治疗早期RARA患者同样有效患者同样有效, ,不仅可以有效不仅可以有效 阻止骨破坏阻止骨破坏, ,而且也能获得而且也能

23、获得“无药缓解无药缓解” n早期使用早期使用IFXIFX，缓解和停药率高于传统治，缓解和停药率高于传统治 疗组，有利于保护关节功能疗组，有利于保护关节功能 2021/3/1331 三种三种TNF拮抗剂均可拮抗剂均可 有效控制早期有效控制早期RA临床症状临床症状 ACR疗效 英夫利昔 +MTX 阿达木 +MTX Emery P, et al. Lancet. . DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74. 2021/3/1332 三种三种TNF拮抗剂均可拮抗剂均可 有效抑制有效抑制RA放

24、射学进展放射学进展 放射学进展 预期放射学年均进展 甲氨蝶呤 TNF拮抗剂 英夫利昔 +MTX 阿达木 +MTX Emery P, et al. Lancet. . DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74. 依那西普+MTX(n=246) MTX(n=230) n=196 n=135n=184 n=125 2021/3/1333 lACR 2008 ACR 2008 介绍介绍RARA治疗时强调治疗时强调 leRAeRA的的 DAS28DAS285.15.1, , l并伴有预后差的标记

25、并伴有预后差的标记, , l经济能力允许者适用生物制剂经济能力允许者适用生物制剂 2021/3/1334 抗抗TNF生物制剂治疗生物制剂治疗RA长期停药缓解长期停药缓解 预测因素预测因素 l需尽早应用,及早应用比延迟应用的持久缓解率 明显增高（分别为60%和15%）,病程仅5个月 的早期类风湿患者及早应用抗TNF制剂联合甲 氨蝶呤能使患者持续2年放射学不进展。 l进一步对及早应用患者的分析发现，开始治疗 时病程短提示持久缓解的可能性大（如病程5.5 个月明显高于9个月，P=0.008） 2009 EULAR 2021/3/1335 l病情缓解后用该生物制剂的持续治疗时间足够 长也提示病情持久缓

26、解可能性大（如持续13个 月明显高于8.5个月,p=0.08）。 l开始治疗时,患者的免疫学状态也有预测意义， 幼稚CD4+T细胞水平高和炎症相关细胞水平低 提示以后停药持续缓解的可能性高。 l开始治疗时的病情活动度、影像学发现是否有 滑膜炎均无预测价值。 2009 EULAR 2021/3/1336 利妥昔单抗利妥昔单抗治疗类风湿关节炎治疗类风湿关节炎 长期疗效研究长期疗效研究 andomised valuation o ong-term fficacy of ritu imab in RA REFLEX (Cohen et al, in press) 研究 2021/3/1337 Refl

27、ex研究简介 l国际多中心、随机、双盲、对照试验、III 期研究 l样本量:N520;RF阳性407,RF阴性110 l目的:调查特定剂量1000mg*2治疗方案的疗效和安全性 l入选患者： TNF抑制剂治疗疗效欠佳或者不耐受的活动 性RA患者;RA引起的侵蚀出现放射学证据；利妥昔单抗： 安慰剂为3：2 l主要研究终点：ACR20 l次要研究终点：ACR50、70,EULAR 反应，DAS 28、， SJC，TJC，HAQD1，急性期反应物等 l其它终点：FACITF疲倦积分，健康相关生活质量， Genant调整Sharp影响学积分 2021/3/1338 REFLEX研究: 第1个疗程治疗2

28、4周时ACR反应 p0.0001p0.0001 p0.0001p0.0001 p0.0001p0.0001 (Cohen et al, in press) Patients (%)Patients (%) 2021/3/1339 REFLEX研究: 24周内持续维持的ACR20反应 6060 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 0 04 48 81212161620202424 WeeksWeeks Patients (%) Patients (%) Placebo (n=201)Placebo (n=201)Rituximab 1000 mg x 2 (n=298)Ri

29、tuximab 1000 mg x 2 (n=298) * * * * * * *p0.0001p0.0001 从第8周开始,即出现具统计学差异的ACR20反应 (Cohen et al, in press) 2021/3/1340 REFLEX研究: 24周内DAS28 的持续改善 WeeksWeeks Mean change in DAS28Mean change in DAS28 * * * (Cohen et al, in press) *p=0.0001 2021/3/1341 REFLEX研究: 24周时的EULAR反应 Patients (%)Patients (%) p0.00

30、01p0.0001 (Cohen et al, in press; Roche, data on file) 2021/3/1342 REFLEX研究研究: 24周时周时ACR反应关键参数的明显改善反应关键参数的明显改善 ITT人群, 协方差分析 (ANCOVA) Pt = patient 患者; Ph = physician 医生 (Cohen et al, in press) 与基线相比的平均改变与基线相比的平均改变 关键参数关键参数 安慰剂安慰剂 (n=201) 美罗华美罗华 (n=298)p-value SJC-2.6-10.40.0001 TJC-2.7-14.40.0001 患者的综合评估 (mm)-5.3-26.00.0048 医生的综合评估 (mm)-6.2-29.50.0001 HAQ-DI-0.1-0.40.0001 疼痛 (mm)-2.5-23.40.0045 CRP (mg/dL)0.0-2.10.0001 ESR (mm/h)-4.1-18.50.0001 2021/3/1343 REFLEX研究研究: 单疗程治疗后单疗程治疗后48周时疗效持续周时疗效持续 (Cohen et al, 2006) Patien