缺血性脑血管疾病的溶栓治疗

1、1 80年代以来，国外学者用尿激酶、链激 酶、tpA等溶栓剂在急性脑梗塞动物模型 中进行溶栓试验，为临床应用急性脑梗 塞治疗提供了理论依据。 2 动物选择： 猫和狗软脑膜侧支循环丰富，不易 形成脑梗塞；若发生脑梗塞则其范围变 异较大。而兔、大鼠脑皮质及丘脑以外 的皮质下核团主要由同侧颈内动脉之大 脑中动脉供血，与颅内外动脉间无吻合， 为此脑梗塞之动物模型以兔及大鼠。 3 取动物或人之全血，凝固后形成体外血 凝块，用匀浆器粉碎，经滤布过滤，形 成血栓悬液，将悬液中微血栓注入颈内 动脉达大脑中动脉，部分栓子经Willis环 到达大脑后动脉或对侧大脑中动脉。如 要制作较大的动脉栓塞，则用直径 0.5

2、0.7mm导管，取全血形成血栓，再分 割相应长度，注入颈内动脉，阻塞大脑 中动脉，制成与临床相似之脑梗塞。 4 Benes等用改良的腰穿针穿刺兔双耳中大动脉， 搔刮2cm长血管膜，24小时后切开该动脉取血 栓，则此血凝块内含有纤维蛋白及血小板，与 动脉粥样硬化状态下形成之血栓相似。 Overgaard等在体外模拟动脉压力及循环，形成 以纤维蛋白和血小板为主体，含少量红细胞和 白细胞的血栓，与动脉血栓相类似。 5 从股动脉经导管抵颈内动脉 导管从颈外动脉逆向插入大脑中动脉处， 注入血栓块 用插管从颈总动脉直接插入大脑中动脉 6 Bednar则将栓子与同位素微粒（直径15um） 混合后注入大脑中动

3、脉，颅外用计数器 探测栓子位置和溶解性；或将金属微粒与 血栓子混合后注，用头颅平片确定栓子是 否溶解。也可用DSA方法检测栓子之存在 及阻塞动脉状况。 7 （一）溶栓过程： 静脉内溶栓药物及其剂量： 溶栓药物以 SK、UK及tpA。SK剂量为25003000u/kg； UK剂量为3000 5000u/kg；tpA在大鼠为 320mg/kg，兔为110mg/kg。速度以总剂 量20%为首次用药，余者在30分钟或2小时 内滴完。也有将总剂量在45180分钟内均匀 滴完。 8 （一）溶栓过程： 动脉内溶栓： 将导管透入受阻动脉的 大脑中动脉局部，灌注溶栓药物，剂量同 静脉溶栓。 9 （二）溶栓时机：

4、 早期溶栓 动物脑梗塞后224小时即可 静脉或动脉溶栓 超早期溶栓 动物脑梗塞后15分钟即可 静脉与动脉内溶栓 10 （三）溶栓效果 根据溶栓药物不同，时机不同，途径 不同，效果各学者报告不一。 11 （四）溶栓治疗与梗塞区出血 动物脑梗塞区出血与溶栓剂种类、治 疗时间窗、梗塞严重程度和抗凝治疗有关。 12 溶栓治疗脑梗塞最早于1958年。80年代初 期，Zeumer率先重新开始溶栓治疗脑梗塞。 近10年来，AMI溶栓治疗取得了成功，使其死亡率下降 了2050%； 复习以往文献发现，过去脑梗塞溶栓治疗时间太晚，常 常超过6小时； 近年在溶栓治疗开始于脑梗塞6小时以内者，获得了戏剧 性成功。 1

5、3 脑梗塞的病理生理为： 血栓形成 动脉受阻 血液动力学紊乱 治疗脑梗塞： 改善缺血脑组织供血 保护缺血脑组织 14 1958年Lehrer首先报告脑梗塞的动脉闭塞 后可自然开放，1/5在发病24小时内，1/3 在发病后48小时以内，4/5在1周内开放。 发病1小时内自然开放的较少。脑梗塞一 半出现血管再灌通。说明溶栓仅仅是使闭 塞的动脉提前再通、使缺血脑组织提前供 血，减少脑细胞坏死或损伤。 15 文献报告脑梗塞后发生大量出血约5%， 少量出血约1545%。结果几乎脑梗塞后 都有出血。VON Kummer报告41例脑梗 塞者，每例作411次，结果第一周有 19%并发出血，第二周为57%，第三

6、周为 80%，第四周为86%，但临床上无明显加 重，与溶栓后并发脑出血的发生率比较， 两者无显著差异。 16 目前从冠心病AMI患者资料看，AMI溶 栓后发生再闭塞率为8.013.5%。而脑梗 塞尚无此资料。学者们提出溶栓后48小 时才可抗凝，但已晚矣。 17 缺血组织在再灌注后不可避免地出现再 灌注损伤，但是其损伤远远轻度于缺血 时损伤。通常脑梗塞发病12小时以内， 缺血脑组织之动脉重新开放再灌注损 伤不大，但12小时以后则可发生再灌注 过度，表现为脑水肿。 18 有关血液发生在血管内血栓形成的机制目前尚 不十分明了。但学者们提出血管内皮损伤学说 似乎较为大家所接受。各种血管内或外源性病 因

7、（高血压、糖尿病、高粘血症、机械、化学、 生物、免疫及代谢产物等）致使血管内皮细胞 受损，一方面促使血小板粘附于受损血管内皮 细胞，产生血小板爆布现象；另一方面通过激 钛酶原作用于凝血因子而发生血栓形成。 19 各种致病因子 血管内皮受损 激肽释放酶原激肽释放酶 凝血因子XII、XI 凝血因子IX凝血因子X 凝血酶原 纤维蛋白纤维蛋白原凝血酶 + Ca+ 20 高血压、糖尿病、高粘血症、机械、 化学、生物、免疫、代谢 血管内皮受损 血小板膜IB 血浆因子VIII 微纤维 胶原 血小板粘附 于受损内皮 血小板释放 ADP PAG12 PA1 血小板内 磷脂酰丝氨酸 磷脂酰乙醇胺 血小板表面 PF

8、4 球蛋白质 儿 茶酚胺 PF3 TXA2 PF5+凝血酶原 凝血酶 形成血小板 聚集第一相 TXA2血小板聚集第二相 血小板膜上Gp II b Gp IIIa + 纤维蛋白原 + Ca+ 21 凝血系统 血浆因子 组织因子 凝血酶原激活物 血小板 凝血酶原 凝血酶 抑制物 抑制物 纤维蛋白物纤维蛋白FDP 纤溶系统 血液激活物原 纤溶酶原 抑制物 抑制物 血液激活物 激活物 纤溶酶 22 人体血液内存在纤溶系统。血栓的主要成份是 纤维蛋白将血液有形成份（血小板、红细胞及 白细胞）网络而成。一旦纤维蛋白被溶解，完 整的血栓便崩解为碎片。目前各种溶栓疗法都 是通过药物把血栓中的纤维蛋白溶解。体内

9、溶 栓系统的作用机理： 将纤溶酶原转变成纤溶酶 纤溶酶将纤维蛋白分解 23 成份分子量半衰期含氨基酸数功能 纤溶酶原92002.2 天790 纤溶酶840005 分钟水解纤维蛋白原 tpA680005 分钟530激活纤溶酶原 U k54000/330008 分钟431激活纤溶酶原 因子 XII80000催化单链 UK 激肽释放酶 88000 转化成双链 UK 24 正常人血中纤溶液酶含量甚微，是无活 性的，即使有少量纤溶酶原转变成纤溶 酶，但也迅速被纤溶酶抑制物所中和。 当血管壁损伤或血液郁滞时，局部血凝 活性增高，导致血小板聚集，纤维蛋白 沉积，形成血栓。就在血栓形成之时， 纤溶系统也既启动

10、。 25 此时tpA结合在血凝块上，形成tpA纤维 蛋白-纤溶酶原复合物，tpA活性剧增， 纤溶酶原迅速被激活成纤溶酶。纤溶酶 又将单链tpA装化成双链tpA，加速纤溶 酶原激活。 26 此时部分纤维蛋白降解，使纤维蛋白露 出更多的纤溶酶原和tpA的结合位点，能 吸收更多的纤溶酶原和tpA，导致纤溶酶 原更多的被激活。 27 正常时单链UK无活性。在纤维蛋白降解 纤溶酶原抑制物（PAI）后，单链UK被 激活而转为双链UK，后者又激活纤维蛋 白上的纤溶酶原，导致纤维蛋白或血栓 溶解。 28 纤溶酶介导溶栓 非纤溶酶介导溶栓 29 链激酶 tpA 尿激酶 降纤酶 30 SK本身无酶活性，但与纤溶酶

11、原形成 1 1（分子）、稳定的、非共价结合成 复合物，使纤溶酶原活性位点暴露，使 纤溶酶原560（精氨酸）与561（缬氨酸） 之间肽链断裂形成纤溶酶，启动纤维蛋 白溶解。在纤维蛋白存在时其活性增加。 31 链激酶是-溶血性链球菌代谢产生的一种蛋白质，医用 链激酶是从-溶血性链球菌培养液提取后冷冻干燥，分 子量47000。 动力学：生物半衰期8225分钟，清除率为 10.88.8ml/min，在60小时中持续静脉输给SK，其血液 浓度有进行性降低现象，因而其药动学存在时间依赖性。 SK在体内清除存在两个时相，第一时相的半衰期1117 分钟，此时为特异性抗体清除；第二时相半衰期为83分 钟，为非抗

12、体介导清除。 32 临床应用：急性心肌梗塞、肺栓塞、脑 血栓形成 禁忌症：活动性出血性疾病及手术后， 对链激酶过敏者 副作用：出血；具有抗原性可致过敏反 应 33 tpA是纤溶酶原激活剂，存在于正常人心 脏、子宫和肺组织中。分子量70000。临 床应用的tpA是从人黑色素瘤细胞培养液 中纯化提取的。现应用DNA重组技术生 产tpA为rtpA。其分双链型即rtpA-Tc及单 链型即rtpA-Sc。临床应用中rtpA-Sc转变 为rtpA-Tc。 34 tpA在人体血液中与血液中纤溶酶原有特 异性亲和力，在纤维蛋白存在时其激活 纤溶酶原作用明显增强。tpA所产生纤溶 过程是纤维蛋白特异性作用。其主

13、要作 用是通过tpA的赖氨酸结合位点与纤维蛋 白结合的。其作用快、有效，很少发生 全身性纤溶酶原激活的副作用出血。 35 动力学 起始半衰期34分钟，终末半衰期约30分 钟。血浆清除率约40升/小时。 36 尿激酶是从男性尿中提取物。其分子量 由低分子（3300道尔顿）与高分子 （5400道尔顿）组成，低分子尿激酶由 高分子尿激酶裂变而成。高分子尿激酶 较低分子尿激酶更具溶栓作用。 37 尿激酶在体内半衰期为146分钟。从肾 小球上皮形成，尿中排出。其作用机理 是尿激酶直接作用于纤溶酶原中560位缬 氨酸与561位赖氨酸，使其链被打断，激 活了纤溶酶，而后作用于纤维蛋白原， 再作用于纤维蛋白，

14、使之转化为可溶性 的多肽。尿激酶亦可直接作用于纤维蛋 白之链，使之成为可溶性多肽。 38 动物试验与人体临床应用证实其具有溶 栓作用，为国内冠心病、心肌梗塞及脑 血栓形成的首先溶栓药物，其最大副作 用是使人体纤溶系统激亢，导致出血， 内脏（包括消化道、胆等）出血。其出 血与用药剂量有关，国外报告，一次用 量超过100万u，其出血率达30%以上。 39 Pg(纤溶酶原) Pm(纤溶酶) 抗Pm和Pm复合物(无活性) UK Pm 抗Pm 抗Pm Pg 凝血因子Pm V、VIII降解 出血及凝血障碍 Pg Pm 纤维蛋白 FDP 纤维蛋白 40 是从蝮蛇或白眉蝮蛇毒液中提取物，其 分子量为54000

15、道尔顿，其前身即第一、 二、三代为蝮蛇抗栓酶，其日本产品为 东菱克栓酶。 降纤酶在体内半衰期为4小时 41 作用机理：作用机理： 增强tpA活性，降低PAI活性 具有尿激酶样作用 42 第一、二、三代因蛋白分子大而具有抗 原性而产生过敏反应，降纤酶则无抗原 性，应用中不需作过敏性皮试。 43 临床应用于脑血栓形成，使纤维蛋白原 下降。 动物实验中较尿激酶溶栓效果好，临床 应用中则不及尿激酶。 副作用：使人体内纤溶系统激亢而产生 出血，与用药剂量密切相关。 44 脑栓塞治疗 伴有高血压时的急性脑梗塞的治疗 应用溶栓治疗的措施 用药剂量与出血 溶栓治疗脑动脉开通后再闭塞 再灌注损伤 45 从股动脉

16、经导管抵颈内动脉 导管从颈外动脉逆向插入大脑中动脉处， 注入血栓块 用插管从颈总动脉直接插入大脑中动脉 46 人体血液内存在纤溶系统。血栓的主要成份是 纤维蛋白将血液有形成份（血小板、红细胞及 白细胞）网络而成。一旦纤维蛋白被溶解，完 整的血栓便崩解为碎片。目前各种溶栓疗法都 是通过药物把血栓中的纤维蛋白溶解。体内溶 栓系统的作用机理： 将纤溶酶原转变成纤溶酶 纤溶酶将纤维蛋白分解 47 成份分子量半衰期含氨基酸数功能 纤溶酶原92002.2 天790 纤溶酶840005 分钟水解纤维蛋白原 tpA680005 分钟530激活纤溶酶原 U k54000/330008 分钟431激活纤溶酶原 因

17、子 XII80000催化单链 UK 激肽释放酶 88000 转化成双链 UK 48 链激酶是-溶血性链球菌代谢产生的一种蛋白质，医用 链激酶是从-溶血性链球菌培养液提取后冷冻干燥，分 子量47000。 动力学：生物半衰期8225分钟，清除率为 10.88.8ml/min，在60小时中持续静脉输给SK，其血液 浓度有进行性降低现象，因而其药动学存在时间依赖性。 SK在体内清除存在两个时相，第一时相的半衰期1117 分钟，此时为特异性抗体清除；第二时相半衰期为83分 钟，为非抗体介导清除。 49 临床应用：急性心肌梗塞、肺栓塞、脑 血栓形成 禁忌症：活动性出血性疾病及手术后， 对链激酶过敏者 副作用：出血；具有抗原性可致过敏反 应 50 动力学 起始半衰期34分钟，终