足剂量左乙拉西坦是疗效的保证

1、癫痫治疗的方法 q药物治疗 q外科治疗 q生酮饮食 q迷走神经刺激术 q康复 患病率7.0，全国有900万癫痫病人； 活动性癫痫患病率4.6； 活动性癫痫的治疗缺口：61.8%-75.6%； 治疗中存在的问题 1 诊断问题 2 用药不规范 用药量小 不合理的2种或2种以上药物合用 3 中药暗中加西药 4 没有经过科学验证的疗法 皮下埋藏药片、“穴位”埋线、 割治、头皮埋 磁铁、“治疗仪” 5 偏方、巫术 6 外科治疗 不讲求科学慎重定位，追求数量。 用药前思考 最佳首选药物是什么？ 什么是最佳初始剂量和加量计划？ 不良反应的发生率如何？ 什么是合理的目标剂量？ 最恰当的药物组合是什么？ 主要内

2、容 简单介绍: 药物量效关系1 2 5 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？ 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？ 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？ 5总体评价 增加药物剂量可能增加疗效但可能降低耐受性 刘丽丽. 临床合理用药杂志 2014; 7(29) : 77 Krumholz A, et al. Neurology. 2015 Apr 21;84(16):1705-13. 疗效 耐受性 在一定范围内， 用药的剂量决定 着靶部位的浓度， 而药物的效应则 与靶部位浓度呈 正相关关系 AEDs的许多不良 反应与剂量相关， 减少药物剂量可 减少不良事件 药物剂量 合理的目标剂量应达到疗

3、效和副作用的最佳平衡 7 疗效和副作用的最佳平衡 疗效 最佳 副作用 最小 Edward Faught. Epileptic Disord 2012; 14 (2)_ 114-2 AEDs在体内的量效关系疗效 AEDs的三种可能剂量-疗效模式 疗效随剂量呈线性增加 疗效在较低剂量时即比 较稳定，增加剂量获益 不明显 达到阈剂量后才出现明 显疗效 Edward Faught. Epileptic Disord 2012; 14 (2)_ 114-2 剂量疗效的理论型式 剂量比发作减少中位值（） A曲线代表：苯妥英钠 血药浓度 治疗窗：10-20g/ml 中毒量：20-30g/ml 出现眼球震颤

4、30-40 g/ml出现运动失调 40g/ml 共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18g/ml时已具有非线性动力学性质。 AEDs在体内的量效关系副作用 图：AUC与剂量的关系 ：非线性药物动力学 ：线性药物动力学 剂 量 B 左乙拉西坦具有线性药代动力学特征 Patsalos PN. Pharmacol Ther 2000; 8577-85 健康受试者（n=8）单次口服左乙拉西坦（500-5000 mg）的 血药浓度-时间曲线图 左乙拉西坦的Tmax（血药达峰时间）和t1/2（半衰期）不随剂量变化，说明该药在体内表现出线性药代特征 （注：LEV的Tmax=1.3 hr，t1/2为：Adu

5、lts 68 hr, elderly 1011 hr, children 6 hr） 主要内容 简单介绍: 药物量效关系1 2 12 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？ 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？ 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？ 5总体评价 首个AED达无发作的常见剂量 AEDSDose range 卡马西平400mg/d 丙戊酸钠600-1000mg/d 拉莫三嗪125-200mg/d 左乙拉西坦1000mg/d Perucca E, et al. Lancet Neurol. 2011 May;10(5):446-56. 左乙拉西坦在中国成人患者中的处方剂量较低 左

6、乙拉西坦（开浦兰）在成人患者中的平均剂量为1056mg/天，仅略超过最低推荐剂量 左乙拉西坦在成人患者中的日剂量 平均日剂量（mg/d） 亚洲国家的左乙拉西坦平均日剂量 1000mg/天 2000mg/天 平均日剂量： 1056mg/天 最小有效剂量: 成人：1000mg/d 儿童： 20mg/kg/d 最大推荐剂量： 成人：3000mg/d 儿童： 60mg/kg/d 左乙拉西坦量的推荐剂量范围： 左乙拉西坦产品说明书 2009版 左乙拉西坦目标剂量？ 1000mg? 2000mg? 3000mg? 4000mg? 左乙拉西坦中国批准的说明书推荐治疗剂量为1000mg/天-3000mg/天

7、主要内容 简单介绍: 药物量效关系1 2 17 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？ 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？ 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？ 5总体评价 例一：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs. 2000mg） 18 左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究 Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89. 研究概况 19 Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89. 此交叉研究分为4期：基础期、两个连续治疗期（A

8、期和B期）及停药期（或进入随访期） 其中治疗期由24周的加量期（加量速度：1000mg/天，隔两周调整一次）和12周的评 估期（稳定剂量）组成 主要疗效指标：平均每周发作次数（即发作频率） 次要疗效指标：有效率（评估期发作频率较基础期降低50%及75%以上的患者百分率） 安慰剂安慰剂 LEV 1000mg LEV 2000mg LEV 1000mg LEV 1000mg 安慰剂 LEV 2000mg LEV 2000mg LEV 2000mg 安慰剂 LEV 1000mg A期 n=324 B期 n=278 基础期 治疗期 停药/随访期 治疗序列 结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性 20 B

9、oon P,et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89. 降低百分比（%） 每周部分性癫痫发作频率较安慰剂降低百分比 P0.001 结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性 21 患者内比较（n=93）分析显示，左乙拉西坦2000mg的有效率（发作频率较基础期降 低 50% ）显著高于1000mg（P=0.018） Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89. 安慰剂LEV1000mg/天 LEV1000mg/天安慰剂 安慰剂LEV2000mg/天 LEV2000mg/天安慰剂 LEV1000m

10、g/天LEV2000mg/天 LEV2000mg/天LEV1000mg/天 0 5 10 15 20 25 30 35 40 有效患者（%） 安慰剂 左乙拉西坦 1000mg/天 左乙拉西坦 2000mg/天 例二：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs. 2000mg vs. 3000mg） 22 左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫研究的合并分析 所纳入研究概况 23 研究方案 病例数 （ITT) 安慰剂 1000 mg 2000 mg 3000 mg Ben-Menachem et al. 随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究； 12 周基线 期+ 4周加量期+ 14周固定剂量

11、添加治疗 286105-181 Cereghino et al. 随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究； 12 周基线 期+ 4周加量期+ 14周固定剂量添加治疗 2949598-101 Shorvon et al. (Part 1) 多中心随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究-part1（平行研 究）；8-12 周基线期+ 4周加量期+ 12周固定剂量添加治疗 324112106106- Boon et al. (Part 2) Crossover 交叉研究-part 2；8-12 周基线期； 2个治疗期 （含4周加量 期+ 12周固定剂量添加治疗 ） 治疗序列： Placebo - 100

12、0 mg/day LEV 、 Placebo - 2000 mg/day LEV 1000 mg/day LEV - placebo 、 1000 mg/day LEV - 2000 mg/day LEV 2000 mg/day LEV placebo 、 2000 mg/day LEV - 1000 mg/day LEV 324165*216*213* Betts et al+. (未纳入疗效分析) 随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究； 4 周基线期， 无加量期， 24周固定剂量添加治疗 11939-42- * 在交叉研究两个阶段中应用同一剂量的患者只记入一次； +. 38 名LEV

13、4000mg 组病人未纳入安全性分析（因属于超适应症用量） 纳入分析的研究：疗效分析3个、安全性分析4个 H.-J. Meenckea et al. European Journal of Neurology 2006, 13: 942946 左乙拉西坦的疗效随剂量的增加而增加 24 患者百分比（%） 13.1% 28.5%* 34.3%* 41.3%*P0.003 *P0.001 （n367） (n277) （n175） （n269） H.-J. Meenckea et al. European Journal of Neurology 2006, 13: 942946 1000mg、200

14、0mg和3000mg剂量组的无发作率（4.7%、6.3%、8.6%）及有效率 （28.5%、34.3%、41.3%）均显著高于安慰剂，且从1000mg至3000mg呈递增趋势 主要内容 简单介绍: 药物量效关系1 2 25 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？ 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？ 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？ 5总体评价 左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似 （1000mg vs. 2000mg） 26 不良事件发生率 P=NS 报告有不良事件发生的患者百分率分别为67.5%、75.5%和72.0%，组间差异无统计学意义 Boon P, et al.

15、Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89. 左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似 （1000mg vs. 2000mg vs. 3000mg） H.J.Meencke et al. European Journal Neurology.2012,13,942-946 安慰剂组及/或左乙拉西坦组 加量期不良反应发生率5 安慰剂组及/或左乙拉西坦组 剂量稳定期不良反应发生率5 主要内容 简单介绍: 药物量效关系1 2 29 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？ 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？ 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？ 5总体评价 总

16、体评价-左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好 对AEDs添加治疗难治性部分性癫痫（成人或儿童）的随机对照研究进行的Meta分析： AED研究数量总计患者数AED组患者数日剂量（mg） 左乙拉西坦410236721000-4000* 加巴喷丁5997578600-1800 拉莫三嗪11124376275-400 奥卡西平2961659600-2400 替加宾376949416-56 托吡酯91049680200-1000 唑尼沙胺3499269100-400 Meta分析纳入的研究（治疗时间8周） 终点指标： 有效率（癫痫发作频率较基础期减少50%的患者比例） 停药率 *有效率分析包括3项研究，日剂

17、量范围1000-3000mg；停药率分析包括4项研究，日剂量范围1000-4000mg Otoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78. 总体评价-左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好 左乙拉西坦的有效率（癫痫发作频率 较基础期减少50%的患者比例）显著高 于加巴喷丁（2.64，95%CI：1.514.63）和 拉莫三嗪（1.86，95%CI：1.043.34），且 略高于奥卡西平但无统计学差异 左乙拉西坦的停药率显著低于奥卡西平 （0.55，95%CI：0.33-0.92）和托吡酯 （0.52，95%CI： 0.290.93） 左乙拉西坦与其

18、他AEDs的间接比较（OR） Otoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78. AED 有效率比值比 （95%CI） P值 停药率比值比 （95%CI） P值 左乙拉西坦 vs 加巴喷丁2.64（1.51-4.63）0.0011.21（0.68-2.15）0.522 左乙拉西坦 vs 拉莫三嗪1.86（1.04-3.34）0.0361.09（0.64-1.83）0.756 左乙拉西坦 vs 奥卡西平1.53（0.88-2.66）0.1300.55（0.33-0.92）0.022 左乙拉西坦 vs 替加宾1.40（0.72-2.73）0.32

19、60.62（0.35-1.11）0.109 左乙拉西坦 vs 托吡酯1.02（0.59-1.77）0.9300.52（0.29-0.93）0.027 左乙拉西坦 vs 唑尼沙胺1.80（0.94-3.45）0.0780.71（0.36-1.38）0.310 左乙拉西坦更接近理想抗癫痫药的评判标准 Otoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78. 停药率比值比 有效率比值比 托吡酯（n=1049） 奥卡西平（n=961） 拉莫三嗪（n=1243） 近期的Meta分析也表明 左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好 Costa J, et al. Ep

20、ilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91. 2011年发表的一项Meta分析对新一代AEDs治疗成人/儿童难治性部分性癫痫 的疗效和耐受性进行了评估和比较 共纳入70项对照研究（维持治疗时间8周以上） -安慰剂对照62项，总计12902人 -头对头研究8项，总计1370人 主要终点指标： -有效率（癫痫发作频率较基线减少50%的患者比例） -与安慰剂比较 -相对疗效（OR） -绝对疗效（NNT，得到1例有利结果需要治疗的患者数） -停药率 -相对停药率（OR） -NNH（每治疗多少例患者才会发生1例因治疗所致的不良事件） 左乙拉西坦具有疗效更好的趋势 vs.所有其它AED

21、s 有效率比值比（OR） OR （95% CI） 1.110.59, 2.06 0.750.52, 1.09 1.521.06, 2.20 0.670.46, 0.97 1.240.74, 2.05 0.990.67, 1.47 1.260.73, 2.16 1.310.92, 1.87左乙拉西坦 奥卡西平 拉莫三嗪 托吡酯 加巴喷丁 普瑞巴林 唑尼沙胺 替加宾 0.5 0.7 1 1.5 2 有利于其它AEDs 有利于该AED Costa J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91. 与所有其它AEDs的有效率比值比显示，托吡酯的疗效显著优于所有其

22、他AEDs， 左乙拉西坦疗效其次 不建议引用这个文献 因为左乙拉西坦并非最优， 而且最优药物托吡酯并不是 公认最有效药物，降低了结 果的效能 左乙拉西坦安全性更好 vs.其它所有AEDs 停药率-OR值 OR （95% CI） 1.601.12, 2.29 0.780.57, 1.06 1.681.07, 2.63 0.650.42, 1.00 1.030.77, 1.40 1.080.72, 1.63 1.390.88, 2.19 0.620.43, 0.89 左乙拉西坦 奥卡西平 拉莫三嗪 托吡酯 加巴喷丁 普瑞巴林 唑尼沙胺 替加宾 0.5 0.7 1 1.5 2 有利于该AED 有利于

23、所有其它AEDs 左乙拉西坦和加巴喷丁 的停药率显著低于所有 其他AEDs 奥卡西平和托吡酯停 药率比值比显著高于 所有其他AEDs Costa J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91. 与所有其它AEDs的停药率比值比显示，左乙拉西坦停药率更低，耐受性更好 左乙拉西坦是短期疗效和耐受性 综合效益更好的AEDs之一 Bayesian Network Meta 分析显示，左乙拉西坦、氨己烯酸、丙戊酸钠和加巴喷丁具 有更好的短期疗效和耐受综合效益 交点越位于右下方（即NNT低和NNH高），其疗效和耐受性综合效益越好； 交点越位于左上方（即NNT高和N

24、NH低），其疗效和耐受性综合效益越差。 NNT：需治疗人数，表示得到1 例有利结果需要治疗的患者数 NNH：每治疗多少例患者才会 发生1例因治疗所致的不良事件 Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov 76(5) 649-67 开浦兰符合理想的抗癫痫药物药代动力学特性 癫痫发作和综合征的诊断与治疗 Panayiotopoulos CP. 吴立文主审, 任连坤主译. 中国协和医科大学出版社 2008年10月第1版: pp470-471. Patsalos PN. Antiepileptic drug interactions: a clinical guide. Publish

25、ed by Clarius Press, Guildford. 发作频繁或起始剂量无法达到发作控制 发作频繁 选用可快速加量的药物 起始剂量无法控制发作 逐渐添加剂量至完全控制发作或不能耐受 . Chiron C, Duchowny M. Handb Clin Neurol. 2013;111:727-39. Perucca E, et al. CNS Drugs. 2001;15(8):609-21. 共患病患者的共患病患者的AEDsAEDs选择选择 西班牙癫痫学会推荐：西班牙癫痫学会推荐： LEV 几乎可用于所有共患病 的AEDs LEV 是在所有共患病情况 下都不需避免使用的AEDs S

26、eizure 19 (2010) 375382 结论：左乙拉西坦治疗部分性癫痫疗效肯定 应用足剂量可进一步提高疗效而不影响安全性 循证证据表明左乙拉西坦治疗部分性癫痫患者具有良好的疗效和 安全性，但临床实践中处方剂量普遍偏低 左乙拉西坦临床剂量增加可提升临床疗效；10003000 mg日剂 量下， 无明显的剂量相关副作用 提高左乙拉西坦剂量（2000-3000mg/天）可使更多癫痫患者达 到无发作或减少发作，同时无明显的剂量相关副作用，对于应用 低剂量疗效不佳的患者可以尝试加大剂量使用以提高疗效 主要内容 简单介绍: 药物量效关系1 2 42 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？ 当今

27、现状：左乙拉西坦处方剂量使用？ 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？ 5总体评价 主要内容 简单介绍: 药物量效关系1 2 43 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？ 当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？ 足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？ 5总体评价 例一：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs. 2000mg） 44 左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究 Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89. 结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性 45 患者内比较（n=93）分析显示，左乙拉西坦

28、2000mg的有效率（发作频率较基础期降 低 50% ）显著高于1000mg（P=0.018） Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89. 安慰剂LEV1000mg/天 LEV1000mg/天安慰剂 安慰剂LEV2000mg/天 LEV2000mg/天安慰剂 LEV1000mg/天LEV2000mg/天 LEV2000mg/天LEV1000mg/天 0 5 10 15 20 25 30 35 40 有效患者（%） 安慰剂 左乙拉西坦 1000mg/天 左乙拉西坦 2000mg/天 左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似 （1000mg vs. 2000mg vs. 3000mg） H.J.Meencke et al. European Journal Neurology.2012,13,942-946 安慰剂组及/或左乙拉西坦组 加量期不良反应发生率5 安慰剂组及/或左乙拉西坦组 剂量稳定期不良反应发生率5 总体评价-左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好 对AEDs添加治疗难治性部分性癫痫（成人或儿童）的随机对照研究进行的Meta分析： AED研究数量总计