青光眼药物治疗的回顾和展望

1、引 言 n青光眼是常见主要致盲眼病之一 n青光眼是视神经结构和功能失调引起特征性 的视神经变化，超过一定时间导致特殊的视 野缺损的一组眼病， n眼压升高常见于各种类型的青光眼，是青光 眼发展过程中的主要危险因素 n及时和恰当的治疗，可以延缓疾病的进程和 减少视觉功能的损害。 治疗青光眼的目的 n对青光眼的治疗是通过防止视觉功能的恶化 和减少治疗引起的副作用，而改善患者的健 康和生活质量 n青光眼的治疗应该直接针对发病原因和升高 的眼压 n临床治疗通常只能针对高眼压 n一般来说，目标眼压应该比出现最初视神经 损害的眼压低2050 降低眼压的三种主要途径： n药物、激光手术和切开手术。 n每种治疗

2、方法都有其优点、副作用和危险性 n充分利用优点和最大程度地减少副作用和危 险性是治疗青光眼的原则 美国眼科学会和其他一致的青光眼 治疗指导方针 n（1）通过对视盘、视神经纤维层和视野的追踪观 察记录视神经的变化； n（2）通过适当地治疗方法使眼压下降到视神经损 害不进一步发展的水平； n（3）如果发现视神经损害进一步发展，要调整目 标眼压，使眼压进一步下降； n（4）最大程度地减少治疗的副作用和对患者视力、 一般健康和生活质量（费用）的影响； n（5）增加患者对青光眼和其治疗方法的了解 并认为：治疗应该直接针对青光眼的发病 原因和升高的眼压 n眼压升高的原因常常不清楚，治疗通常只能 针对高眼压

3、 n降低眼压并不能使所有病例停止发展。 n有些发展的病例是由于眼压下降得不够低 n另外一些病例，对视神经的损害可能是眼压 之外的其他因素 对每一个患者来说，没有哪种眼压水 平是绝对安全的。 n一般来说，目标眼压应该比出现最初视神经 损害的眼压低2050 n治疗的目的是使用最少量的药物和最少、最 轻的副作用达到目标眼压 n治疗的目的是防止视觉功能的丧失，因此， 视野和视盘的检查最为重要 因为并不知道如何修复和重建损坏 的视神经 n所以把眼压下降到青光眼性视神经病变停止发展的 水平是治疗的根本目的 n引起青光眼性视神经变化的原因，除眼压外还有其 他因素，如视神经血液供应的减少，但是对于这些 因素到

4、目前为止还没有治疗方法 n青光眼患者一旦开始治疗，判断治疗是否有效的唯 一方法是观察视野和视盘的变化 n任何治疗方法都有潜在的副作用和一定程度的危险， 而且患者要付出可观的花费 治疗不可千篇一律 n治疗应该根据患者对治疗的反应，经济情况和各种 检查结果的参数分别对待 n青光眼是终身疾患，治疗前医生必须向患者详细说 明治疗的好处，副作用和可能出现的危险，以建立 医生和患者之间的充分信任 n为了防止青光眼性视神经病变的发展，通常需要把 眼压下降到20以上。随后密切观察，以确定目标 眼压对于患者的视神经是否安全 青光眼药物治疗的回顾青光眼药物治疗的回顾 n青光眼的传统治疗，通常从滴用抗青光眼药物开始

5、 n对于高眼压必须首先进行试验性药物治疗。如果眼 压没有明显下降（比治疗前下降15%30%）或出 现副作用应该更换药物 n通常一次只换用一种药，换药前一定要测量眼压 n在多数情况下，可以联合使用不同类别的抗青光眼 药，因为它们有协同作用，而不能联合使用相同类 别的药物，因为它们不能增加降眼压效果，反而使 副作用增加 房水动力学可用改进的Goldman 公式表 述如下 nF = Ctrab (IOP - Pe) + U n F = 房水生成，Ctrab 通过小梁网和Schlemm管的 房水流畅系数，IOP 眼压，Pe 上巩膜静脉压， U 巩膜色素膜外流 n把公式作如下变化： IOP F -U /

6、 Ctrab + Pe n由这个公式不难看出，要使眼压下降必须减少F 或 Pe, 或者增加Ctrab 或U 长期以来使用治疗青光眼药 n阻滞剂 n肾上腺素类 n缩瞳剂滴眼 n口服碳酸酐酶抑制剂 n全身用高渗脱水剂 近年来，多新型降眼压药 n前列腺素类 n局部滴用的碳酸酐酶抑制剂 n肾上腺素受体激动剂【2】 第一线治疗药物 n其特点是，眼部副作用相对较少，每天只需要滴眼 12次，不影响瞳孔和调节。 n选择性或非选择性肾上腺素受体阻滞剂。缺点有： 眼部的刺激、过敏性结膜炎、哮喘的加重或发作、呼 吸衰竭、心动过缓、心力衰竭、低血压、精神沮丧和 阳痿。有哮喘和心搏徐缓的患者禁用 n前列腺素类似物滴眼剂

7、，几乎没有全身副作用。缺点 有：增加虹膜色素沉着，睫毛生长过多和眼内炎症 肾上腺素能拮抗剂简称阻滞 剂 n本类药物阻断肾上腺素和去甲肾上腺素与 受体的结合，使睫状体上皮细胞中环磷酸腺 苷（cAMP）水平降低，减少房水的生成，从 而降低眼压。在减少房水生成地同时，也可 在一定程度上减少房水通过小梁网的外流量 n目前在临床上使用的有5种阻滞剂 1、左布诺洛尔（Levobunolol， Betagan）： n为非选择性阻滞剂，同时阻断1和2受体。 n每天滴药1次对70的患者有效，明显改善 患者的顺应性和安全性。 n对眼压日曲线的研究发现，降眼压高峰出现 在早上，因此晨起醒后滴药为宜 2、噻吗洛尔（t

8、imolol）： n为非选择性阻滞剂，同时阻断1和2受体 n一组对照研究发现，噻吗洛尔组在减少C/D比的发展上 和安慰剂组有显著性差异【4】 n另一项研究还发现，噻吗洛尔组和安慰剂组在视网膜纤 维层的厚度增加上，有显著性统计学差异【5】 。表明此 类药物在降低眼压的同时，可能有对视神经的保护作用。 长期应用出现漂移现象【6】。 3、卡替洛尔（Carteolol， Teoptic）： n为具有内源性拟交感活性的非选择性 阻滞剂。 n 1卡替洛尔的降眼压作用和0.5噻吗洛 尔相当，但对心率没有影响。 4、倍他洛尔（Betaxolol (Betoptic) ： n为选择性1受体阻滞剂。 n睫状体上皮

9、的主要受体为2受体，故非选择性 受体阻滞剂的降眼压作用比选择性1受体阻滞剂 要强 n非选择性的可以降低眼压2025，而选择性的 只可降低约1525 n倍他洛尔的副作用和其他阻滞剂相同，但较 少发生，而且也不严重。价钱便宜，故被当成治 疗POAG的第一线药物。 研究发现 n倍他洛尔具有一定的钙通道阻滞功能，可以改 善因视网膜缺血造成的神经节细胞的调亡【7】 n倍他洛尔可以保护神经节细胞免于因谷氨酸水 平升高造成的损害【8】 n5、美替洛尔（Metipranolol）: n为非选择性阻滞剂。降眼压作用和噻吗洛 尔相似 前列腺素类似物(四种)1： n通过增加房水外流而降低眼压，主要是巩膜 葡萄膜途径

10、。某些前列腺素刺激基质金属蛋 白酶，改变细胞外基质，降低房水排除阻力， 增加房水通过巩膜葡萄膜途径的外流 n可使开角型、闭角型、正常眼压性青光眼和 高眼压病人降低眼压2535 前列腺素类似物(四种)2： n这类药物每日1次，副作用很少，少数患者 虹膜逐渐变暗，多见于淡褐色虹膜色素增加 n现有的资料尚不足以说明前列腺素类药物对 孕妇有不良影响，但考虑到前列腺素受体全 身分布的广泛性，仍不建议怀孕的青光眼病 人使用【13】 1、拉坦前列腺素（Latanoprost）也 称phXA41(一) n前列腺素受体激动剂的前体，能增加巩膜葡 萄膜房水外流，而降低眼压 n可以提高睫状体上金属蛋白酶的活性【14

11、】， 金属蛋白酶水解细胞外间质，这可以降低细 胞旁液的阻力并增加房水外流 n它不影响房水的生成，在一定程度上增加传 统途径的房水外流【15】 拉坦前列腺素（Latanoprost）也称 phXA41(二) n0.005的拉坦前列腺素滴眼液每人日1次点眼使眼压 降低2535，至少维持24小时眼压不升高 nLatanoprost在降低眼压的同时滴用了药物的眼组织灌 注压也有所提高，可能是眼压降低和前列腺素舒张血 管的作用引起的，这对于青光眼的治疗是有利的【17.18】 nLatanoprost的副作用较少出现，适用性和依从性较好 【19】 2、比马前列腺素（Bimatoprost） 又 称AGN1

12、92024 n是一种合成前列酰胺【20】 n降眼压的机制可能同时增加了经典途径和葡萄 膜巩膜途径的房水外流，通过重塑小梁网和睫 状肌的细胞外基质实现 n还能松弛睫状肌，可能也是增加房水外流的一 个原因 前列腺素类似物 n3、曲伏前列腺素（Travoprost）又称AL-6221 n降压效果和不良反应与前列腺素相似。 n有报道说局部应用Travoprost后出现了腹部痉挛性疼痛 【22】 n4、乌诺前列酮（unoprostone） 又称UF-201， n降压效果要差一些，一天两次，平均降低约34mmHg. 【23】 第二线治疗药物 n有肾上腺素受体激动剂和碳酸酐酶抑制剂滴眼剂 n它们全身副作用少

13、，但眼部副作用较多，而且每天 需要滴眼23次 n作为第二线药物常联合应用，即与-阻滞剂或者前 列腺素类似物 n原则上，一次只能滴一种药，如果要滴两种药，滴 药时间至少要相距5分钟 n复方制剂：噻吗洛尔timolol和多佐胺dorzolamide， 只需要滴1次 1、肾上腺素受体激动剂 （五种） n用于治疗青光眼的拟交感神经药物可分为 n非选择性药物：对和受体均有兴奋作用的 n选择性药物：仅对受体有兴奋作用的 眼部交感神经激动剂的作用可概括为： n（1）1受体兴奋导致睫状体血管收缩，房水 生成减少和经小梁网流出增加 n（2）2受体兴奋可以防止去甲肾上腺素在轴 突部位释放，认为可依次减少房水生成，

14、增加 经色素层巩膜的流出。 n（3）受体兴奋使房水生成增加。 n（4）2受体兴奋使房水经小梁网流出更为方 便 1、肾上腺素： n是第一种用于治疗POAG的拟交感神经药物， 对和受体均有兴奋作用，增加经小梁网和 色素层巩膜途径的流出，导致IOP降低 n可引起一过性结膜血管收缩，随后出现反跳 性血管舒张及严重的红眼症状，导致结膜色 素沉着 n目前已经为其他药物取代 2、胍乙啶 n是一种肾上腺素能神经元阻滞剂 n对肾上腺素能产生药理性去神经过敏， n故可降低复方制剂中肾上腺素的浓度 3、地匹福林： n为非选择性肾上腺素激动剂 n一种亲脂性的前体，在房水中被酯酶分解成 肾上腺素和三甲基乙酸，而发挥降眼

15、压作用。 n药物的亲脂性提高向角膜的穿透率，使其降 眼压作用比肾上腺素大10倍，0.1地匹福 林的作用相对于1肾上腺素 n副作用比肾上腺素少得多 4、阿可乐定（apraclonidine） n为相对选择性2受体激动剂，对1受体有轻 度兴奋作用。 n通过减少房水生成而降低眼压。短期使用可 使病人眼压下降20 n但很快出现速发性变态反应，产生瞳孔扩大， 结膜苍白，睫状血管收缩及睑萎缩等不良反 应 5、溴莫尼定（brimonidine） n是一种高选择性2受体激动剂。免疫组化显示2 受体 多存在于神经节细胞层和内核层 n通过减少房水生成及增加经非常规或眼色素层巩膜途 径流出降低眼压。 n研究发现溴莫

16、尼定通过防止线粒体内膜的跨膜电位下 降和抗调亡基因BCL-2表达水平的下降而显示出了一定 的抗视网膜神经节细胞调亡的能力【25】。 n视网膜神经节细胞显微荧光标记显示溴莫尼定可以提 高受损神经节细胞的生存率【26，27】。因此认为溴莫尼 定也具有一定的神经保护作用 选择性拟交感神经药物的比较 n阿可乐定和溴莫尼定均可导致过敏反应，但前者程 度较重，这可能与前者快速氧化成能产生抗原及触 发过敏反应的反应物有关。 n其他不良反应包括口干、疲倦和抑郁。慎用于抑郁 病人，特别是正在使用三环类抗抑郁剂或单胺氧化 酶抑制剂的病人。 n因为存在发生中枢神经系统抑制的危险，溴莫尼定 的应用应该十分谨慎，至少对

17、于小于5岁的幼儿尤应 如此 2、局部应用的碳酸酐酶抑制剂 n碳酸酐酶抑制剂减少房水的分泌。全身给药副作用少， 但降眼压效果不及口服制剂 n常见：多佐按（dorzolamide）和布林佐胺 (brinzolamide) n抑制睫状体上的碳酸酐酶，减少房水生成，可降低眼 压1923 n最常见的不良反应为出现短暂性苦味、灼热和眼部刺 痛。 n有报道局部应用多佐胺后出现了脉络膜脱离。【29】 一个假说认为： n视神经的氧张力由眼内压和眼灌注压共同调节， 一旦眼压高于40mmHg或灌注压低于50mmHg， 视神经就处于低氧状态，这就会增加青光眼病 人视神经萎缩的风险。 n据此认为，碳酸酐酶可以通过降低眼

18、压和舒张 血管，改善视神经的低氧状态，但有待更多研 究予以证实【28】 第三线治疗药：第三线治疗药： n为胆碱能受体激动剂，又称拟副交感神经药物 或缩瞳剂。主要是毛果云香碱 n能兴奋虹膜瞳孔括约肌，导致小梁网张开，增 加房水流出，可降低眼压约2030【30】 n这类药物全身副作用较少，比其他抗青光眼药 物便宜 n需要每天滴眼34次 毛果云香碱缺点是: n瞳孔缩小、近视加深、前葡萄膜炎、视力下降，尤其 是白内障患者 n增加了视网膜脱离的风险，尤其对于高度近视的病人， 如果出现视网膜裂口和脱离难以发现 n支气管狭窄、多涎、流泪、出汗及胃肠道紧张性和能 动性增加，可能发生在反复给药病人 n有潜在传导

19、系统疾病的病人，大剂量使用会有发生房 室阻滞的危险 全身用治疗药： n多作为局部用药不能有效控制眼压的情况或手术前用 药,剂量和时间均不宜过大或过长。 n最大量局部用药不能使控制眼压，或者眼压急剧升高， 则需要加上全身碳酸酐酶抑制剂 n碳酸酐酶是一种促使睫状体房水形成的碳酸氢盐生成 酶，因此，抑制碳酸酐酶（碳酸酐酶在睫状体内皮中 的存在形式）可减少房水生成 目前应用的有两种:乙酰唑胺和醋甲唑 胺 n减少房水的生成，可降低眼压2030 n优点是口服（有些患者喜欢这种给药方式）和眼部副 作用少 n缺点是全身副作用较多，如昏睡、感觉异常、疲劳、 抑郁、肾结石、恶心、腹泻、酸中毒、粒细胞白血病 以及S

20、tevensJohnsons综合症【31】 n对磺胺药过敏或镰状细胞贫血为使用的禁忌症 n目前有很多局部抗青光眼药物可供选择，长期全身用 药的必要性已经很小 高渗脱水剂 n 以甘露醇为代表,通过提高血浆胶体渗透压来 降低眼压。 n起效快维持时间短。 n在高血压、心功能不全、肾功能不全患者要注 意观察全身状况,防止意外。 n过多或过长应用易引起脱水、电解质紊乱。 联合用药(一) : n联合用药可以增强降眼压的效果并且可以减少单用一 种药物的副作用 n一般来说，联合型药物应避免在初始治疗时应用【32】 n（1）Cosopt（包括噻吗心胺和多佐胺）是首先被 FDA认可的联合型抗青光眼药物。其降眼压的

21、效果近 似于拉坦前列腺素【33】，较单用溴莫尼定、噻吗心安 效果要好，而其副作用无统计意义上的差别【34】 联合用药(二) n（2）毛果云香碱肾上腺素 4次/日，两者作用没有 重叠，降压效果较好 n（3）噻吗心胺毛果云香碱 这个联合产品并没有在 美国获准上市。噻吗心胺2次/日，毛果云香碱4次/日 也是存在矛盾之处 n（4）倍他洛尔毛果云香碱 虽然1997年向FDA申请 最终并未投放市场 n（5）前列腺素和胆碱能类似药联合 两者降眼压的机 制不同，联合应用之后可以加强降压作用【35】。其降 压效果和安全性近似于单用乌诺前列腺素【36】 拉坦前列腺素和其它抗青光眼药物联 合(一) n（6）拉坦前列

22、腺素和噻吗心安联合 拉坦前列 腺素和噻吗心安联合的效果较好 n和噻吗心胺联合可降低眼压1337， n和匹罗卡品联合可降低眼压714， n和碳酸酐酶抑制剂联合可降低眼压1524.1， n和地匹福林联合可降低眼压1528【38】 拉坦前列腺素和其它抗青光眼药物联 合(二) n（7）曲伏前列腺素和噻吗心安联合较单用其中 一种的效果、安全性、耐受性要好【39】 n当前的联合趋势多是以噻吗心胺与其它药物联 合实验， n联合曲伏前列腺素、 n联合比马前列腺素、 n联合溴莫尼定，与溴莫尼定联合显示较好的前景 【40】 青光眼药物治疗的展望 （三大类） n1、降低眼压的药物 n2、神经保护类药物 n3、改善眼

23、部血流动药物 降低眼压的药物降低眼压的药物(一一) n降低眼压是青光眼最为有效的治疗方式。 n降眼压药物仍是治疗青光眼的主要方向。目的 在寻找更为有效，副作用更少并且便宜的药 n降眼压药物研究的一个热点就是细胞骨架，细 胞骨架与细胞的形状、迁移、增殖有关，也是 组成细胞之间、细胞和基质之间连接的成分。 降低眼压的药物降低眼压的药物(二二) n利用药物来影响小梁网或施氏管细胞骨架肌动 蛋白的完整性或收缩性，进而降低房水外流阻 力，达到降压目的。 n利用生理状态下即存在于眼部的某些激素或受 体，比如五羟色氨受体，核苷酸受体，褪黑素 等。 n通过药物来影响其代谢或活性，进而调整眼压 达到治疗青光眼的

24、目的 影响细胞骨架降低眼压的药物有以下 几种 n1、 小梁网松弛药物：碳酰胆碱和内皮素 n碳酰胆碱和内皮素可以使牛小梁网组织收缩 n高度特异的肌球蛋白轻链激酶抑制剂和 RhoA 激酶 抑制剂可以抵消其收缩作用 n小梁网被认为是一种平滑肌样的组织具有收缩性， 小梁网的收缩导致房水外流受阻，引起眼压升高 n因此松弛小梁网的药物被认为可能成为一种较为理 想的降低眼压的药物【41】 影响细胞骨架降低眼压的药物有以下 几种 n2、 11羟化类固醇脱氢酶（11HSD) n 在周围组织，钠和水的转运主要由皮质激素和11 羟化类固醇脱氢酶的同工酶调节。 n有研究发现睫状体上皮上不仅有糖皮质、盐皮质激 素受体还

25、有该酶1型的表达。 n1型可以增加可的松转化为氢化可的松，而在POAG 患者房水中后者的浓度超过了前者 n1型的抑制剂苷珀酸（CBX)可以降低高眼压志愿者 眼压的10 左右【29】 3、 Blebbistatin nBlebbistatin是一种选择性肌球蛋白ATP酶抑制剂 nRT-PCR技术发现人小梁和睫状体上都有非肌肌球蛋白 重链A、B的表达 nBlebbistatin应用于培养的猪的小梁细胞和睫状体细胞， 可以减少肌动蛋白纤维丝、局部的黏着斑和黏附连接 nBlebbistatin灌注猪眼降低了猪眼房水外流易度约50 左右 n肌球蛋白将是一个很有潜力降低眼压的治疗靶点 【30】 4、 他汀

26、类降低胆固醇药物 n 应用于培养的猪小梁和睫状体细胞24小时 内，细胞变圆，肌动蛋白解聚，黏着斑减少 n灌注猪眼房水外流易度明显降低【31】 n影响细胞骨架的 5、钙调素结合蛋白 (一) n是具有多种功能的肌动蛋白骨架调节剂。可以 影响肌动蛋白的收缩性和聚合性。 n在高表达钙调素结合蛋白的细胞中，短纤维束 由顶角有小的纽蛋白黏附斑的三角形肌动蛋白 结构组成。部分细胞出现大的层型足 板、细胞 内纤维的断裂、纽蛋白黏附斑、张力纤维黏附 的消失，但是层型足板比较突出。 钙调素结合蛋白 (二) n因此，钙调素结合蛋白高表达的细胞中肌动蛋 白骨架结构重置，黏附斑、细胞-基质黏附降解 消失，细胞-细胞连接

27、稳定性下降。 n这种作用可以用在青光眼的治疗上通过提高房 水外流易度产生治疗作用【32】 五羟色氨受体激动剂 n人小梁细胞可以检测到表达5HT2A和 5HT2B受体的 mRNA【32】。 n1-(S)-2-Aminopropyl)-1H-indazol-6-ol (9)是高选择性 的5-HT（2）受体激动剂，较其它激动剂更具溶液稳 定性。 n可以降低清醒状态下高眼压猴模型眼压的33%【33】。 n5-HT(2)受体激动剂已经被认定为一个新的用于治疗青 光眼的分类因素 大麻素类（Cannabinoids） n此类药物的降低眼压作用可能与大麻素类具有 的刺激眼部产生前列腺素物质有关【34】。 n并

28、可以通过提升细胞内K+浓度降低Ca2+的浓度 进而减少谷氨酸的释放产生一定的神经保护作 用【35】。 n若能减少全身神经系统的副作用将是一种较有 希望的新药方向 内皮素系统（ET）一 n近年来内皮素在青光眼眼压的升高和神经节细 胞凋亡中的作用开始受到重视。 nET-1在眼部主要分布在视网膜、视神经和睫状 体上皮。 n在青光眼病人和动物模型房水和视乳头中都观 察到一定的ET-1的水平上升，ET-B受体水平的 上调。 内皮素系统（ET）二 n有实验发现用地塞米松处理的人无色素睫状体 上皮细胞合成糖皮质激素能力增强，引起ET-1 的mRNA浓度依赖性的升高，进而使ET-1的释 放量大大增加【36】。

29、 n选择性的内皮素受体拮抗剂很可能会成为新的 抗青光眼药物的方向【37,38】 核苷酸（nucleotides） n房水中已经发现有AP(4)A和AP(5)A的存在。 n有研究发现眼局部应用AP(4)A可以降低眼压而 AP(5)A却可以升高眼压， n认为AP(4)A和其它二核苷酸至少是间接通过小 梁网上的P2Y(1)受体使房水外流增加达到降低 眼压的目的【39.40.41】 阿糖腺苷（adenosine） n 也被认为是有应用前景的降低眼压的药物， n而且研究发现其2-(1-octyn-1-yl)衍生物2- AAs才具有降眼压的作用，机制可能是通过 A(2)受体增加房水的外流【42】 血管紧张

30、素转换酶抑制剂 n有实验发现主要用于高血压的ACE抑制剂依纳 普利、雷米普利、福森普利有较为明显的降低 眼压的作用。 n推测其可能的机制： n一是通过胆碱脂酶的作用， n二是提高眼局部的缓激肽水平，进而增高眼内前 列腺素的水平而降低眼压【43】 促黑素（melanocortins） n已经被证实其在正常眼的房水中也存在。 n有实验发现在生理剂量下促黑素即可引起眼压 较为持久的下降。实验中没有副反应。 n促黑素和其类似物因其降低眼压的能力、很少 出现的副反应以及抗变应性抗炎特性有望成为 新的抗青光眼药物【45】 溶血磷脂酸和鞘氨醇 n LLPA、 SIP是生理性内皮分化基因受体兴奋剂， n可以通

31、过增加肌球蛋白轻链磷酸化和活化 RhoGTPase的活性降低离体猪眼的房水外流易 度而降低眼压。 n这个结果可能显示了房水外流的一种生理性负 性调节机制【47】 神经保护类药物神经保护类药物 n虽然发现并研究了不少神经保护的药物，但只是作为 降眼压的辅助治疗，且疗效并不很确切。应用于青光 眼的神经保护药物要满足四条标准： n1、视网膜和视神经上要有特定的受体。 n2、靶受体的激活应能增强相应神经元的耐损伤能力。 n3、药物在安全的药理学剂量下应能分布到视网膜和视神经。 n4、青光眼的神经保护药物应经过临床验证 外源性神经营养因子 n目前认为至少存在四种可溶性的对光感受器有营养保 护作用的神经营

32、养因子家族: nFGF、表达b-FGF的细胞不仅有神经胶质细胞还有光感受器 细胞、双极细胞 nCNTF、由施万细胞合成并储存在细胞内，浓度也较高 nBNDF、目前认为BDNF是对RGC作用最强的神经营养因子。 玻璃体内注射BDNF明显提高RGC存活率且能促进轴突再生 【51】 n IGF主要与组织的增殖和分化有关，在眼内主要分布在神 经节细胞层和内核层【48】 谷氨酸受体拮抗剂 n谷氨酸通过其受体介入了青光眼RGC的调亡， n玻璃体腔内高浓度谷氨酸本身就能直接杀死 RGC。 n许多研究证实谷氨酸受体拮抗剂的应用可以减 轻和预防RGC的不可逆损伤。 n此类中较有代表性的是美金刚(Memantin

33、e)。 是金刚烷胺的衍生物 谷氨酸受体拮抗剂有七类【53】 n（1）非竞争性阻滞剂，如：HU-211, MK801, nMemantine； n（2）竞争性拮抗剂； n（3）甘氨酸位点的拮抗剂 ，如犬尿喹啉酸； n（4）内源性或外源性多胺，拮抗非NMDA的谷氨酸受体； n（5）突触前抑制，通过防止膜去极化来阻断谷氨酸的释放； n（6）NMDA受体上的二硫键的结合，阻止NO的产生； n（7）电压依赖性钙离子通道的阻滞 美金刚(Memantine)。是金刚烷胺的衍生 物， n非选择性NMDA受体阻滞剂，本是神经科用于治疗Alzheimers 病和震颤麻痹的药物。 n实验发现它可以阻止大鼠或猴实验性

34、青光眼过度的NMDA受体 活性增强，而不会影响神经节细胞正常生理功能下所需的 NMDA受体的活性， n从而减轻NMDA受体活性增强导致的节细胞调亡，一定程度上 减缓或减轻视野的损害。 n并且它和受体结合的时间较短，因而临床耐受性较好。 n是一种很有前途的神经保护类药物。第二代衍生物硝基美金刚 的效果优于美金刚【54，55】 钙离子通道拮抗剂 n青光眼RGC调亡的多种机制均与细胞内Ca2 的改变有关。 n钙离子通道阻滞剂通过抑制Ca2和细胞内 Ca2释放阻断兴奋性氨基酸介导的毒性， n同时还具有抑制自由基，增加血流和稳定细 胞膜的作用。 给予POAG患者异博定【56】 n青光眼视神经损害的进展明

35、显慢于对照组； n对于正常眼压性青光眼，随访34年，所有口服异博 定的患者视神经损伤均无进展，而对照组进展达44。 n在实验室和临床研究中发现，钙离子通道拮抗剂具有 降眼压作用。 n Abelson等发现在高眼压患者，0.25异博定点眼可 引起眼压迅速持久的下降【57】 nSchroeder等【58】的研究表明异博定的降眼压作用可能 由于促进了房水外流 一氧化氮途径的抑制剂 n一氧化氮是在NOS作用下由L-精氨酸产生，具有自由 基的性质，可损伤神经细胞。 n抑制NO可保护缺血和兴奋性毒素介导的神经元损伤 【59】。 n抑制NO的途径有：（1）抑制NOS活性，对 NOS抑制 剂可完全阻止NOS合

36、成NO n（2）调节谷氨酸代谢：抑制NO合成。 n（3）抑制NOS的合成：皮质类固醇激素抑制细胞因子对诱 导型NOS的诱导。 n（4）抑制NO的作用：美蓝可抑制NO的作用 氧自由基清除剂 n缺血再灌注损伤能产生大量的氧自由基，它们能直接 与脂质、核酸蛋白发生发应， n同时又可促使兴奋性毒素的释放，两者共同作用加速 神经元死亡【60】。 n氧自由基清除剂包括过氧化物酶、超氧化物歧化酶等 内源性酶系统，以及维生素C及维生素E等抗氧化的维 生素。 n也有研究发现天然的叶黄素和玉米黄素也可以对高眼 压动物模型的神经节细胞有抗氧化损伤的保护作用【61】 线粒体膜稳定剂 n 随着对与细胞调亡机制的不断深入

37、了解，发现 线粒体也参与了细胞的调亡过程。 n前面所述的溴莫尼定就可以在一定程度上通过 降低线粒体内膜的电位来减缓调亡损伤 nCGP3466B在神经变性动物模型中就表现出了 能够维持线粒体完整和稳定的作用【62】 受体阻滞剂 n受体阻滞剂是临床应用最为广泛的降眼压药，其降 眼压效果明确。 n近年来，受体阻剂对视功能、眼底血液循环及视神 经视网膜的影响成为人们研究的热点 n倍他心安是选择性1受体阻滞剂，同时具有Ca2拮抗 作用。 n大量研究表明，倍他心安的降压作用不如噻吗心安显 著，但其视神经保护作用强于噻吗心安 对高眼压患者应用0.5噻吗心安和对照 组研究 nSchwartz【63, 64】对

38、高眼压患者应用0.5噻吗心 安和对照组随诊1824月， n发现除眼压下降外，噻吗心安治疗组患者视网 膜血管管径相对增加， n视神经纤维层显著增厚，视杯显著缩小并伴有 视盘颜色恢复。 n多变量分析显示，这些眼底改变与治疗中的眼 压下降无明显相关性 2肾上腺素能受体激动剂 n此类药物除具有较强的降低眼压作用外， n在实验动物模型中已证实其在青光眼治疗中 具有独特的RGC保护作用。 n在对成年大鼠视神经压迫后，腹膜内立即给 予阿法根可使视神经轴突兴奋性增加2.5倍, 使RGC活性增加4倍，说明对神经退行性变 具有保护作用【65】 银杏叶提取物 n有研究发现银杏叶的提取物主要成分是银 杏甙B，可使部分

39、正常眼压性青光眼病人 的视野损害减轻或减缓，但其机制不明 【66】。 促红细胞生成素 n 玻璃体内给予促红细胞生成素可以保护 视网膜神经节细胞。经过促红细胞生成素 处理的大鼠神经节细胞计数与正常对照组 没有显著性差异，提高了神经节细胞的生 存率，具体的作用机制有待进一步的研究 【67】 。 M10 金属鳌合物 n具有和抗氧化剂一样的保护神经元细胞免遭 氧化损伤的作用，有研究者设计并合成了以 氨基酸为载体的具有清除自由基和金属鳌合 物两种功能的水溶性双功能分子M10，且有 较低的细胞内扩散，其作用较只具有一种功 能的更好【68】 改善眼部血流动药物改善眼部血流动药物 n 除了降低眼压和神经保护之外，改善眼部的血 液循环也作为青光眼治疗的一种策略。 n研究发现左旋精氨酸【69】、昔多芬 【70】可以改 善眼底血供。 n降低眼压本身就可以在一定程度上使眼底的血