制剂处方工艺变更研究思路

1、制剂处方工艺变更研究思路 某药物分散片 【申请事项】 生产无法放大申请处方变更 问题：工艺不易控制 颗粒流动相差 压片粘冲 崩解时间3min以上 原处方现处方 处 方 组 成 药物 250 填充剂A 77g 交联PVP 60g 甜味剂 3g 微晶纤维素 80g 低取代羟丙基纤维素 3g0 药物 250g 填充剂B 150g 交联PVP 20g 甜味剂 3g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 硬脂酸镁 适量 制粒用水制粒粒20-40乙醇制 制剂处方工艺变更研究思路 变更及分析变更及分析 原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的 辅料替代。 为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。 崩解

2、剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微 晶纤维用量。 制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特 性，改用乙醇制粒。 修改前后的处方存在明显差异！ 制剂处方工艺变更研究思路 药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？ 粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。 对药物溶出行为的影响？ 处方及工艺变更前后样品溶出曲线基本一致 有关物质变化情况？ 无明显变化 稳定性情况？ 处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳定。经与原 稳定性实验资料比较，有效期与原产品一致（二年）。 生物等效性情况？ 人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等效。 制剂处方工艺变更研究思路 DT DT滴眼液滴眼液 【申请事项

3、】 变更处方 卡泊姆934P卡泊姆974P 增加防腐剂硼酸和NLS 修订质量标准 结合态DT量降低30，游离态物增加 【重点关注】 本品为DT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物 缓释提高疗效。变更处方引起结合态DT减少，游离态DT 产品药代动力学行为改变？ 眼睛刺激改变？（新辅料NLS临床前安全行资料） 临床疗效改变？ 药学方面改变？ 制剂处方工艺变更研究思路 【研究工作】 说明了处方变更原因及对产品的影响 （NLS、硼酸、pH调节剂等离子强度变化引起游离DT增加） 变更前后产品质量比较(pH、游离/结合DT、粘度) 三批产品检验报告书及复核报告 三批中试产品40/RH/75加速实验6个

4、月及25 24个月稳定性资料，有效期二年 NLS临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺激实验及 长期毒性实验） 制剂处方工艺变更研究思路 DT滴眼液部刺激性实验 国外临床研究 提示变更前后两种产品临床不良反应轻微，均有 较好的安全性。 提示变更前后两种产品临床疗效相当 综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与变 更前产品无明显差异，安全性可以接受。 制剂处方工艺变更研究思路 MZQMZQ缓释片缓释片 【申请事项】 变更处方及制备工艺 微晶纤维用量由202mg改为207mg II类变更 缓释颗粒包衣材料乙基纤维素用量由10-20mg 改为6-9mg III类变更 【研究工作】 变更前后三批产品释

5、放比较研究 变更后三批产品检验报告书及复核报告 变更后三批中试产品40/RH75加速实验6个月及 25/RH60放置12个月，并与原产品进行了比较，支持有效 期三年。 制剂处方工艺变更研究思路 【研究工作（续）】 ？EC是控制本品药物释放的关键辅料，用量改变是否需要进 行生物等效性实验？ 用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积 测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面积上EC量没有改变。 pH1.0、pH2.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中新旧 产品药物释放曲线基本一致。 主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。 制剂处方工艺变更研究思路 讨讨 论论 当变更对药品产生

6、显著影响时，通过体外质量比较性研 究等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生 物方面研究工作。 对于非治疗指数窄的药物，一般只有以下情况可以考虑 申请免除生物等效性研究。 根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑 免除生物等效性研究 口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及资料的支 持，可以考虑免除生物等效性研究。 制剂处方工艺变更研究思路 一般可以考虑免除生物等效性研究的情况 1、简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但 不包括微束、脂质体等“复杂”的注射用水溶液。 2、简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不 影响药物吸收行为。 3、人工泪液、润滑

7、剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药 理活性成分的简单或复杂溶液。 4、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬 型口服溶液 5、活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的 6、血液透析液或腹透析液 7、维生素类制剂，消化酶类制剂 根据剂型、辅料和药物性质等综合考虑！ 注 意： 制剂处方工艺变更研究思路 快速溶出-保证体内溶出不会 成为吸收的限速步骤 高溶解性-保证药物的溶解性 不会限制药物溶出，进而影 响体内药物吸收 高渗透性-保证药物在一定的 转运时间内在小肠内可以被 完全吸收 溶出 （制剂） 溶解性 （药物） 渗透性 （药物） 普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑 制剂处方

8、工艺变更研究思路 对于高溶解性/高渗透性的药物，药物体内吸 收的限度步骤主要是胃排空速率。如果药物在 制剂中快速溶出（15min85），其溶出速度 同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度 与程度不会依赖于胃排空过程。 只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料， 如变更前后溶出行为相似，一般可以考虑免除 生物等效性研究。 制剂处方工艺变更研究思路 对于低溶解性/高渗透性的药物，药物溶出过程可 能是体内吸收的限速步骤。 此类药物可能建立明确的体内外相关。如果药物 已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研 究。 对于高溶解性/低渗透性的药物，建立明确的体内 外相关关系比较困难。 制剂处方工艺变更

9、研究思路 缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂 变更对药品有显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等 研究。 只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物 等效性研究。 在变更各项研究工作的基础上，结合药品处方、生产工艺 等具体变更情况和程度，对变更对药品质量、安全性、有效 性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全 面阐述。 制剂处方工艺变更研究思路 III类变更 重要！ I类变更 II类变更 制剂处方工艺变更研究思路 重要！ 变更 类变更 具体情况 符合前提条件 按类变更进行研究 类变更 变更前后产品等同 类变更 是 是 是 否 否 否 研究变更对药品的影响 评估变更前后产

10、品的等同或等效 变更研究不是对号入座 制剂处方工艺变更研究思路 制剂生产工艺变更制剂生产工艺变更 通常与处方变更紧密关联。 制剂生产设备的改变 生产工艺的改变 生产过程质量控制方法及限底的改变 对产品质量、安全性、有效性的影响对产品质量、安全性、有效性的影响 I类变更 对产品品质影响较小 II类变更 证明变更对产品品质不产生影响 III类变更 证明对产品品质不产生负面影响 制剂处方工艺变更研究思路 I I类变更（类变更（1 1） 具体变更情况 生产设备 运送辅料的非自动或非机械性设备 变更为自动或机械性设备 非无菌制剂生产中采用相同设计及操 作原理的设备替代另一种设备 生产过程 增加质量控制方

11、法 严格控制限度 因为药品生产过程中出现意外事件或发现 药品存在稳定性问题而进行的上述变更不属于 此范畴 制剂处方工艺变更研究思路 前提条件 药品生产工艺没有改变。 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或 更加严格。 研究验证工作 1说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产 设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后 完整的生产工艺及详细过程控制情况。 2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限 于制剂外观。 制剂处方工艺变更研究思路 I I类变更（类变更（2 2） 具体变更情况 片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更 增加、删除或修改印子、标记等 前提条件 药物溶出或释放行为没有改变

12、。 研究验证工作 1说明变更的原因及具体变更情况 2对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限 于制剂外观。 制剂处方工艺变更研究思路 I I类变更（类变更（3 3） 具体变更情况 普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的 形状、尺寸变更 前提条件 除药品外形外，变更后药品质量标准没 有改变或更加严格。 药物溶出或释放行为没有改变。 制剂处方工艺变更研究思路 研究验证工作 1说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产 过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产 工艺及详细过程控制情况。 2对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于 制剂外观。 3对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行

13、比较。 4必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎 度等项目考察。 制剂处方工艺变更研究思路 IIII类变更：生产设备类变更：生产设备 具体变更情况 无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备 替代另一种设备 非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设 备替代另一种设备 改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪 切机变更为低速剪切机，或相反变更 制剂处方工艺变更研究思路 前提条件 药品生产工艺没有根本性改变。 变更前后药物溶出/释放行为保持一致， 或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标 保持一致。 涉及无菌产品时，变更生产设备不应影响产品 的无菌性能。 制剂处方工艺变更研究思路 研究

14、验证工作 1说明变更的原因及具体变更情况。 2对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对 于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、 灭菌过程的验证研究。 3对变更前后样品进行比较性研究，重点证明 变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收 和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 4样品检验 5对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期 留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 制剂处方工艺变更研究思路 IIII类变更类变更 具体变更情况 口服固体制剂 物料混合过程的混合时间及混合速度等变更 半固体制剂 混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速 度等生产过程的变更 水相与油相混合过程的变更 无菌

15、制剂 （1）取消生产中间过程的滤过环节， 只采用最终灭菌处理 （2）变更无菌生产过程的滤过参数 （包括流速、压力、时间、或体积， 但滤过材料或孔径不变）等。 前提条件 同生产设备II类变更 研究验证工作 同生产设备II类变更 制剂处方工艺变更研究思路 IIII类变更（类变更（3 3） 具体变更情况 缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺 寸变更 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内 吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或 更加严格。 制剂处方工艺变更研究思路 研究验证工作 1说明变更的原因及具体变更情况。 2对变更前后样品

16、进行比较性研究，重点证明变更前 后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的 重要理化性质和指标保持一致。 3样品检验 制剂处方工艺变更研究思路 IIIIII类变更类变更 具体变更情况 药品生产过程或生产工艺发生重大变化的 口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒， 或相反 干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反 可能影响制剂控释或缓释特性的变更 可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸 收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的 变更 制剂处方工艺变更研究思路 无菌生产过程变更可能影响药品无菌性能的 变更灭菌方法，包括从热压灭菌、蒸汽灭菌 中的一种变更为另一种，也包括将产品无菌滤 过或无菌处理

17、制备工艺更为最终灭菌处理等。 增加、删除或替代原灭菌步骤。 用不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备。 （4）在原无菌生产线中增加可以接触到的材料与 原生产线设备不一致。或从原无菌生产线中删除生 产设备。 变更无菌生产的洁净区。 使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备， 但该设备与原冻干设备操作参数不同。 制剂处方工艺变更研究思路 研究验证工作 1、说明药品生产变更的原因及详细变更情况。 通过进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性， 详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。 2、对变更后生产工艺进行验证（参照有关原则进行） 无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。 3、根据药品生产变更的

18、具体情况、剂型特性和药物性 质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究， 重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改 变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理 化性质和指标的改变。 变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 制剂处方工艺变更研究思路 研究验证工作 4、对三批样品按现行质量标准进行检验 5、对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速 及长期留样考察，并与原产品稳定情况进行比较。 6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服 固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、 安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需 考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验

19、。 如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研 究和分析。 制剂处方工艺变更研究思路 某药物胶囊 【申请事项】 获准生产工艺不适应大生产， 申请更改生产工艺。 原处方（1000粒）现处方 处方组成药物 20g一致 淀粉 170.8g 二丁基羟基甲苯 0.2g 硬脂酸镁 3g 制备工艺原辅料过80目筛，混匀， 分装 原辅料过80目筛， 70乙醇制粒， 分装 制剂处方工艺变更研究思路 【研究工作】 1 变更工艺研究：采用新工艺颗粒流动性改 善（休止角） 制粒后需在80烘干，考察结果证明工艺 条件对杂质无影响。 2 变更前后三批产品药物溶出曲线比较结果 基本一致。 3变更前后三批样品室温放置12个月稳

20、定。 4三批样品经检验符合标准规定。 制剂处方工艺变更研究思路 吗氯贝胺胶囊吗氯贝胺胶囊 【申请事项】 修改处方及生产工艺。 原工艺：粉末直接分装，物料流动性差， 装量差异较难控制 现工艺：取消辅料硬脂酸镁，40乙醇湿法 制粒罐装。 处方删除硬脂酸镁，对产品质量不会产生显著影响。 生产工艺改为湿法制粒有其合理性，但吗氯贝胺存 在多晶型问题，工艺改变是否引起晶型改变？ 制剂处方工艺变更研究思路 【研究工作】 1 对本品原料药及三批制剂X-衍射对比研究 显示，胶囊中的吗氯贝胺与原料药晶型一致 。 2 对变更前后三批产品溶出行为进行了比较 研究，结果基本一致。 3 变更后三批产品经检验，符合原质量标准 规定。 4变更后三批产品室温放置12个月稳定。 制剂处方工艺变更研究思路 某药物胶囊 【申请事项】修改处方及制备工艺 原处方现处方及工艺 处方组成 药物 50mg 聚乙烯吡咯烷酮2mg 羟甲基纤维素 4mg 羧甲基淀粉钠 3mg 10PVP水溶液 适量 硬脂酸酶 0.7mg 删除10PVP水溶液，改用50乙醇 制粒 III类 增加十二烷基硫酸钠作助溶剂（ 0.1mg/片） III类 增加L-HPC（26.6mg/片）及羧甲基淀 粉钠用量（70mg/片）