小木虫emuchnet药物合成反应PPT学习教案

1、会计学1 小木虫小木虫emuchnet药物合成反应药物合成反应 3学时学时 单元反应单元反应 第1页/共92页 3学时学时 药物合药物合 成设计成设计 3学时学时 第2页/共92页 反合成反合成 分分 析析 第3页/共92页 第一章第一章 卤化反应卤化反应 第4页/共92页 用途：用途： 作为特定活性化合物作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体作官能团转化的中间体 第5页/共92页 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr 氯苯磺丙脲氯苯磺丙脲 t1/2 33hr ClSO2NHCONH(CH2)2CH3 H3CSO2NHCONH(CH2)3CH3 第6页/共92页 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶

2、诺氟沙星诺氟沙星 HN N H O O F N Et COOH O NHN F 第7页/共92页 溴苯那敏溴苯那敏 胺碘酮胺碘酮 N CHCH 2 CH 2 NMe2 Br O CO C4H9 I I OCH2CH2N C2H5 C2H5 第8页/共92页 第9页/共92页 第10页/共92页 第11页/共92页 第一节第一节 不饱和烃的不饱和烃的 卤加成反应卤加成反应 第12页/共92页 第13页/共92页 X Cl 65% 35% Br 88% 12% C C H CH3 Ph H + 05 X2/CCl4 X C Ph H C H CH3 X X C H Ph C H CH3 X 与卤素

3、的加成与卤素的加成 第14页/共92页 XC CH Br CH3 H Br +XC C CH3 Br H H Br 25 Br2/CCl4 X H HCH3 X=H 88% 12% X=OCH3 63% 37% 第15页/共92页 Me HO C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO H Br Me Br 20-25 HO H Me Br Br C16H30 (8485%) 第16页/共92页 52%* 69%* 33%* 21%* 13%* 8%* LiCl添加 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3 CH3CH CH C2H5 OCOCH3 Cl CH3CH

4、CH C2H5 Cl Cl Cl2/CH3CO2H 25 。 C C H3C H C2H5 H + 第17页/共92页 I2/AcOAg/Et2O OAc I H H 80% 第18页/共92页 98%* PhC C CH3 Br2/LiBr HOAc/25 。 C C Ph Br Br CH3 + C C Ph Br CH3 Br 0.2%* 第19页/共92页 H2O XOH R1 R2 R3 R4 XOH R1 R2 R3 R4 X OH R1 R2 R3 R4 OH X 和次卤酸和次卤酸(酯酯)的加成的加成 第20页/共92页 7073% OH Cl 1520HgCl2/ Cl2/Na

5、OH/H2O 第21页/共92页 70% CHCH2ClHO ,15min25 。 仲仲C-H伯伯C-H(C.稳定性稳定性) eg: 降冰片烷降冰片烷 外向型外向型(exo) /过氧化物高温/h R X X 2 R H h Cl2/CH2Cl2 Cl 第35页/共92页 (X=Cl, Br) X+N O O 或自由基 引发剂 h N O O X X 或其他 引发剂 X2 h 二、苄位、烯丙位的卤取代二、苄位、烯丙位的卤取代 第36页/共92页 NH O O 或HX+C C C N O O 或C C CH X + 第37页/共92页 C C C X + X2 NX O O 或 C C C X 或

6、N O O + 第38页/共92页 4853% CH3 CH3 2molBr2/h 125 。 , 2h CH2Br CH2Br 第39页/共92页 CHBr2 CHBr2 。 140160 ,610h CH3 CH3 hBr2/4mol 第40页/共92页 三、芳环卤取代机理三、芳环卤取代机理 XX 或其他卤化剂形式 H X H X 第41页/共92页 ArHBr22 ArBr I2I2Br +H + Br3 ArHBr2ArBr +H + (Lewis酸催化：酸催化：AlCl3, FeCl3, ZnCl2等等) 第42页/共92页 H3C H3C Br2/I2(Fe) 0 。 -5 H3C

7、 H3C CH3 Br CH3 9497% OH BrBr Br Br2 OH H2O 第43页/共92页 93% NH2NH2 Br NBS/DMF r.t.24h 89% OH CH3 OH CH3 Br NBS/DMF r.t.24h 第44页/共92页 97% NO2 NO2 Cl Cl2O/(CF3SO2)2O 0 。 /POCl3 第45页/共92页 56% N H CO2CH3 Br2/HOAc r.t(黑暗) N H CO2CH3Br + N H CO2CH3 Br 23% 第46页/共92页 ( -HX ) X X (-BH ) 快 C C XO X2 C C OH B: B

8、: C C H OH 慢 快 H C C H O 第47页/共92页 COCH3 Br2/cat.AlCl3/Et2O 0 。 COCH2Br 8896% 酮的酮的 卤取代反应卤取代反应 第48页/共92页 7075% COCH3 Br C OAlCl3 CH3 。 8085 2.5mol COCH3 Br2/ AlCl3 第49页/共92页 53% CH3COCH2CH2CH3 Br2/KClO3/ H2O/ 6h 4045 。 h CH3CO CH CH2CH3 Br CH2CO CH2CH2CH3 Br + 32% 第50页/共92页 8385% SO2Cl2/CCl4 r.t.,2h

9、O CH3 Cl CH3 O 第51页/共92页 5558% CH3CH2COCH3 CH3CH COCH2Br Br 芳香羧酸芳香羧酸 芳香羧酸：推电子取代基芳香羧酸：推电子取代基无取代无取代 吸电子取代基吸电子取代基 R C OH O R CX O 卤化剂 第69页/共92页 O2NCOCl , 0.5hr PCl5 O2NCOOH COBr PBr3 COOH 第70页/共92页 RCOOHSOCl2 + RCOClSO2HCl + 第71页/共92页 草酰氯草酰氯(COCl) 2用于结构中有对酸用于结构中有对酸 敏感的官能团或结构的羰酸。敏感的官能团或结构的羰酸。 OOH CO2K (

10、COCl)2 PhH r.t OOH COCl OAc CO2H ClC C Cl/PhH O O r.t, 12h OAc COCl 97% 第72页/共92页 PhCH CH CO2H SOCl2 PhCH CH COCl , 60min CH2CO2H CH2CO2Me CH2CO2Cl CH2CO2Me3040 。 , 3h (93%) SOCl2 第73页/共92页 ( X=Br, I ) +CO2AgX RX + X2RCO2Ag 第74页/共92页 必须严格无水必须严格无水 O2NCOOAg Br2/CCl4 , 3hr , 0.5hr Br2/HgO/CCl4 O2NBr Cl

11、COOHClBr 第75页/共92页 eg: X=Cl, Br, X=I, F RX + XRX X+ Cl NO2 NO2 NaI/DMF , 15min I NO2 NO2 第76页/共92页 Cl NO2 KF/DMF F NO2 CBr3 NO2 SbF3 55熔化 。 CF3 NO2 第77页/共92页 Sandmeyer(桑德迈尔桑德迈尔)反应反应用用CuCl或或 CuBr在相应在相应HX存在下，将芳香重氮盐转存在下，将芳香重氮盐转 化成卤代芳烃。化成卤代芳烃。 Gattermann(盖得门盖得门)反应反应改用铜粉和氢改用铜粉和氢 卤酸卤酸 + N2 ArXArN2+X- HX/C

12、uX + N2 ArXArN2+X- Cu/HX 第78页/共92页 第79页/共92页 第80页/共92页 20% 23% Ph3CCH CH2 Br2 CCl4 Ph3CCH CH2Br Br Ph2C CCH2Br Ph + 第81页/共92页 38% OH C CH2 Me t Bu OCl/CHCl3 50 。 O C CH2 Me H Cl O Me CH2Cl 1 2 6 第82页/共92页 巴豆醇巴豆醇 86% 14% (48%HBr/-15) H+ CH3CH CHCH2+OH2 H2O CH3CHCHCH2OH CH3CH CH +CH 2 CH3CH CH CH2 + Br2 CH3CHCHCH2BrCH3CHCH CH2 Br + 第83页/共92页 60% Cl (a) (b) (a) C Me3C H C H CMe2 Cl C Me3C H C ClH CMe2 CH3 。 0 CCl4 ClCl CC Me3C H H CMe3 第84页/共92页 40% CC Me3C H H CMe3 ClCl CCl4 。 0 C Me3C H C ClH CMe2 CH3 C Me3C H C H CH3 Cl C CH2 Me H (a) (b) Cl C Me3C H C