脂肪内分泌学

1、脂 肪 内 分 泌 学 - -当代内分泌领域的研究热点当代内分泌领域的研究热点 人类的进化人类的进化 thousands of years100 years 脂肪因子的概念脂肪因子的概念 提要提要 炎症与胰岛素信号通路炎症与胰岛素信号通路 重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展 - 脂联素 - IL-18 - Visfatin - TNFa S Ebstain W(1876)、Williamson RT(1901)医生应用水杨 酸钠(5-7g/d)，显著降低DM患者尿糖 S Reid J(1957)用aspirin(6g/d)治疗DM合并RA患者，该 患者血糖恢复正常 S Hotalmi

2、sligil GS(1993) 研究发现脂肪细胞表达和分泌 TNFa。A key component of between Obesity 86:3257-3265) Ten obese nondiabetic subjects (age 48.310.9 yr) BMI 37(42.6 9.1) kg/m2 Change in IkB (%) 100 200 300 400 500 600 700 胰岛素输注 葡萄糖输注 * * * 0246 Time (h) 0 Change in nuclear NF-kB (%) 20 40 60 80 100 120 140 0246 Time (h

3、) 0 * 160 胰岛素抑制炎症因子生成胰岛素抑制炎症因子生成 (J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3265) Change in MCP-1(%) * * 0246 Time (hrs) 60 70 90 120 130 140 150 50 160 80 100 110 Change in sICAM-1(%) * 0246 Time (hrs) 60 70 90 120 130 50 80 100 110 * * 胰岛素输注 葡萄糖输注 盐水输注 (Diabetes 2002;51:2005-2011) 02602hr6 Ins+lipidIns

4、 d d IIII II q q z z e e IkBaIkBa PKC 脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及激活及Ik kBa a降解降解 02h6h (Diabetes 2002;51:2005-2011) Ins Ins+lipid 0 2000 4000 6000 a Membrane * 0 200 300 500 b Cytosol * PKC activity (pmol/mg) 100 400 02h6h 0 0.4 0.6 1.0 c Membrane 0.2 0.8 0 0.6 d 0.1 0.3 0.2 0.4 0.5 Cytosol PKCd d mass (arbitr

5、ary units) 脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及转位激活及转位 (Diabetes 2002;51:2005-2011) Ins Ins+lipid 0 0.4 0.8 1.2 e Membrane * 0.2 0.5 1.0 0 0.2 0.3 0.8 0.1 0.4 f Cytosol PKC IIII mass (arbitrary units) 02h6h 脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及转位激活及转位 (Diabetes 2002;51:2005-2011) 0 0.4 0.8 1.2 0.2 0.5 1.0 1.4 1.6 * * g h (arbitrary units)

6、(pmol/L) 0 50 100 150 200 250 IkBa massDAG mass 02h6h 脂肪引起的脂肪引起的DAG生成及生成及Ik kBa a激活激活 (J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1306-1312) 4 NF-kBkB 12 Competit or +(hela) 0 Blank Troglitazone(W) 曲格列酮可抑制曲格列酮可抑制NF-k kB活性活性 withdraw 7 obese subjects Age 3252 yr BMI 37 kg/m2 (37.060.9) FBG5.5 mmol/L IKKa a抑制剂抑制

7、剂、PP2A抑制抑制剂剂和和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响对高脂喂养大鼠代谢的影响 各组体重比较 组别 WSOAHLCON Mean BW 800 700 600 500 400 各组FBG比较 组别 WSOAHLCON Mean FBG 5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 各组PBG比较 组别 WSOAHLCON Mean PBG 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 各组TCH比较 组别 WSOAHLCON Mean TCH 2.2 2.1 2.0 1.9 1.8 彭永德，丁晓颖 2007待发表资料 ConHLOASulRSGConHLOASulRSG Con

8、HLOASulRSGConHLOASulRSG Con：对照HL：高脂OA：冈崎酸Sul：苏林酸RSQ：罗格列酮 IKKa a抑制剂抑制剂、PP2A抑制抑制剂剂和和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响对高脂喂养大鼠代谢的影响 彭永德，丁晓颖 2007待发表资料 各组FINS比较 组别 WSOAHLCON Mean FINS 16 14 12 10 8 6 各组ALT比较 组别 WSOAHLCON Mean ALT 50 40 30 20 各组GIR60-比较 组别 WSOAHLCON Mean GIR 16 14 12 10 8 6 各组TG比较 组别 WSOAHLCON Mean TG 1.8 1

9、.6 1.4 1.2 1.0 .8 .6 .4 ConHLOASulRSG ConHLOASulRSGConHLOASulRSG ConHLOASulRSG TNF, IL-6 and insulin resistance (FEBS Letters 2003;546:32-36) S SY SY IRS-1 P P P P P TNFR AGE-R TORGSK3aPKCz PKB AMPK IKK PKCa p85p110 IR/IGF-1R JNK1 ERK * J Biol Chem, 2002;277:48115-48121 # J Biol Chem. 2004;279(17):1

10、7070-8 $ Mol Endocrinol, 2000;14(10):1557-1569 胰岛素信号通路中的负反馈及胰岛素信号通路中的负反馈及TNFa a引起胰岛素抵抗的途径引起胰岛素抵抗的途径 脂肪因子的概念脂肪因子的概念 提要提要 炎症与胰岛素信号通路 重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展 - 脂联素 - IL-18 - Visfatin - TNFa TGF Visfatin IL-18 IL-18 Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptakeIncreased 3T3-L1 adipocytes glucose uptake Visf

11、atin a protein predominantly secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Adiponectin, IL-18, Visfatin IL-6, TNFa a, ASP, Resistin Leptin AGE, PAI-1 Food intake Beneficial effects Deleterious effects Circulation aorta (Guerre-Millo M. Diabetes Metab 2004;30(1):13-19) The adipocyte as

12、 an endocrine cell u1=NGT u2=Ob u3=IGT u4=T2DM FFA随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加； 脂联素脂联素则与则与FFA相反，随相反，随IR和糖代谢恶化而减低；和糖代谢恶化而减低； 瘦素瘦素在单胖时增加，但在单胖时增加，但IGT和和DM-2时呈降低趋势；时呈降低趋势； 脂肪因子的概念 提要提要 炎症与胰岛素信号通路 重点脂肪因子的研究进展重点脂肪因子的研究进展 - 脂联素 - IL-18 - Visfatin - TNFa Adiponectin Source 水平降低与以下相关水平降低与以下相关 向心性肥

13、胖和胰岛素抵抗 2型糖尿病 高TG和sd-LDL 冠心病 水平增加则：水平增加则： HDL 增加 胰岛素敏感性增加 脂联素水平与脂联素水平与 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 间正相关间正相关 水平降低与以下相关水平降低与以下相关 胰岛素抵抗 血糖增加 血管病变增加 脂联素处理可致脂联素处理可致 胰岛素敏感性增加 血糖下降 在血管受损的模型中保护血管 减低血管炎症 576bp 226bp 460bp M 肝 Min6 胰岛 肝 Min6 胰岛 脂联素受体1(AR1) 脂联素受体2(AR2) P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 低糖（低糖（3.3mM)高糖（高糖（16.7mM) Adipon

14、ectin: a pleiotropic adipocytokine Nat Rev Immunol 2006;6:772-83 脂肪因子的概念 提要提要 炎症与胰岛素信号通路 重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展 - 脂联素 - IL-18 - Visfatin - TNFa TNFa a TNFa a是一非糖基化蛋白，多种细胞如巨噬细胞、是一非糖基化蛋白，多种细胞如巨噬细胞、 单核细胞、中性粒细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞、肥大细胞及细胞、肥大细胞及脂脂 肪细胞肪细胞等均具有合成、分泌等均具有合成、分泌TNFa a的潜能。的潜能。 TNFa a TNFa a A B C D

15、E F G H I J K L M N O P 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Field 1 vv 分泌蛋白：分泌蛋白：84种，其中种，其中60 种为首次发现在脂种为首次发现在脂 肪组织表达。包括经典的激素、细胞因子、肪组织表达。包括经典的激素、细胞因子、 生长因子、载脂蛋白、补体和类固醇代谢相生长因子、载脂蛋白、补体和类固醇代谢相 关的酶类等。关的酶类等。 vv 受体：受体：120种种 ，转录因子：，转录因子：74种，糖、脂代种，糖、脂代 谢相关基因：谢相关基因：156种。种。 vv 88种受体，

16、种受体，69 种转录因子，种转录因子， 112个糖、脂代个糖、脂代 谢相关基因为首次发现在脂肪组织表达谢相关基因为首次发现在脂肪组织表达 Marker IL-18Ra a IL-18R IL-18 500bp 300bp IL-18是已知的细胞因子，是已知的细胞因子， 但以往无脂肪细胞可分泌的报告但以往无脂肪细胞可分泌的报告 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 Contrl Ins IL-18(0.1ng/ml)+Ins IL-18(1ng/ml)+Ins IL-18(10ng/ml)+Ins IL-18(100ng/ml)+Ins 3H-Gl

17、ucose uptake (dpm) P0.05P0.05 TNFTNFa a(10ng/ml(10ng/ml* *3d)3d)使脂肪细胞使脂肪细胞 葡萄糖转运减少葡萄糖转运减少6060。IL-18IL-18 （100ng/ml100ng/ml* *16h)16h)可改善可改善TNFTNFa a 引发的胰岛素抵抗引发的胰岛素抵抗( (增加增加16.816.8) ) P=0.007 P0.001 IL-18IL-18不影响基础的脂肪细胞葡萄糖转运不影响基础的脂肪细胞葡萄糖转运 可剂量依赖的增强可剂量依赖的增强InsIns刺激的葡萄糖转运刺激的葡萄糖转运 0 0 50005000 10000100

18、00 1500015000 2000020000 2500025000 3000030000 Contrl Ins Ins IL-18+TNFa 3 3H-G uptake (dpm) H-G uptake (dpm) TNFa Ins IL-18浓度与钳夹试验的值及浓度与钳夹试验的值及 clamp(ISI)指数皆明显负相关指数皆明显负相关 M1 12108642 IL18 800 700 600 500 400 300 200 100 0 R=-0.419 P=0.006 M IL-18 CLAMPISI .4.3.2.10.0 IL18 800 700 600 500 400 300 20

19、0 100 0 R=-0.396 P=0.010 M/I (clamp ISI) 正常对照 11例 正常体重 PCOS 10例 肥胖 PCOS 20例 M：葡萄糖输注率值；：葡萄糖输注率值； clamp ISI：组织胰岛素敏感性：组织胰岛素敏感性M/I值值 R=-0.405 P=0.009 MCRG 3.02.52.01.51.0.50.0 IL18 800 700 600 500 400 300 200 100 0 IL-18 HOMAIS 10008006004002000 IL18 800 700 600 500 400 300 200 100 0 HOMA- IL-18 R=0.334

20、 P=0.035 IL-18与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与细胞功能正相关细胞功能正相关 0 1.0 3.0 5.0 -1.5 -0.5 FMVDhs-CRPHOMAIL-6IL-18APNMS 4.20% -0.7mg/dl -0.8 -0.5 pg/ml p0.001 p=0.04 p=0.01 p=0.045 -31 pg/ml p=0.036 2.3 ug/m p=0.02 -30% p0.001 20 30 40 100 subjects with metabolic syndrome PIO for 1 year Compare with p

21、lacebo Diabetes Care. 2006;29(5):1071-1076 PCOS患者的IL-18水平显著升高；且由钳夹试验 测得的反映胰岛素敏感性的各值与IL-18浓度间显 著负相关 可促进可促进3T3-L1脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运 即胰岛素抵抗改善即胰岛素抵抗改善 TZD可降低可降低IL-18水平水平 脂肪因子的概念 提要提要 炎症与胰岛素信号通路 重点脂肪因子的研究进展重点脂肪因子的研究进展 - 脂联素 - IL-18 - Visfatin - TNFa Hug et al, science, 2005 Visfatin: a new ad

22、ipokine Visfatin又称前又称前B细胞克隆增强因子（细胞克隆增强因子（PBEF） PBEF是是1994年由年由Samal等首先克隆成功，分子量为等首先克隆成功，分子量为52kDa 脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏、骨髓、淋巴细胞脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏、骨髓、淋巴细胞 表达。早期被认为表达。早期被认为B细胞的一种生长因子，既往也称为前细胞的一种生长因子，既往也称为前B 细胞集落增强因子细胞集落增强因子(PBEF) 在急性肺部炎症和败血症时在急性肺部炎症和败血症时VISFATIN升高升高 具有调节具有调节NAD依赖的蛋白乙酰转移酶的活性，促进血管平依赖的蛋白乙酰转移酶的活

23、性，促进血管平 滑肌细胞的成熟滑肌细胞的成熟 生长因子样的生物学作用生长因子样的生物学作用 Visfatin 在人和小鼠的内脏脂肪组织高表达在人和小鼠的内脏脂肪组织高表达 Fukuhara et al, science, 2005 Correlation between plasma PBEF/visfatin levels and visceral fat area (left) or subcutaneous fat area (right) in 101 male and female human subjects. EXPRESSION OF VISFATIN Fukuhara et

24、al, science, 2005 杂合子小鼠血糖水平较高杂合子小鼠血糖水平较高 Fukuhara et al, science, 2005 Visfatin 能够模拟胰岛素降低小鼠的血糖能够模拟胰岛素降低小鼠的血糖 Fukuhara et al, science, 2005 Serum visfatin increases with progressive B-cell deterioration Abel L, Berta C, Merce F, et al. Diabetes 2006,55(3):2871-2875 PBSInsVisIns+Vis Relative PI3K acti

25、vity Visfatin与胰岛素的不同点与胰岛素的不同点 血浆血浆visfatin水平并不随饥饿或进食而波动水平并不随饥饿或进食而波动 血浆血浆visfatin水平远较水平远较insulin水平低水平低 Visfatin激活胰岛素受体的方式不同激活胰岛素受体的方式不同 The association between adiponectin and T2DM was no longer significant after adjustments for BMI or WHR. Only WHR was independently associated with plasma visfatin level 61 T2DM patients and 59 nondiabetic subjects J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(1):295-9 P=0.002 P0.001 Elevated plasma level of visfatin in patients with type 2 diabetes The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006,91(1):