临床试验设计

1、临床试验设计 第十二章第十二章 临床试验设计临床试验设计 刘刘 沛沛 流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系 临床试验设计 12.1 临床试验特点临床试验特点 以人体为研究对象的生物医学研究以人体为研究对象的生物医学研究 必须必须符合符合赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言和和人体生物医学人体生物医学 研究国际道德指南研究国际道德指南 即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受 益和尽可能避免损害。益和尽可能避免损害。 必须必须得到药品监督管理部门及所在单位伦理委得到药品监督管理部门及所在单位伦理委 员会的批准，以及受试对象或其亲属、监员会的批准，以及受试对象或其亲

2、属、监 护人的知情同意。护人的知情同意。 临床试验设计 临床试验与临床治疗临床试验与临床治疗 临床治疗临床治疗 根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统 一的方案，目的是将患者治好；一的方案，目的是将患者治好； 临床试验临床试验 对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治 疗或处理，不得因人而异。目的是为了探索疗或处理，不得因人而异。目的是为了探索 某种新的处理方法是否安全、有效某种新的处理方法是否安全、有效 GO 临床试验设计 12.2 临床试验的统计学基础临床试验的统计学基础 1. 概念概念 2. 临床试验分期临

3、床试验分期 3. 临床试验方案临床试验方案 4. 临床试验受试对象的选择临床试验受试对象的选择 5. 受试者权益与安全性保障受试者权益与安全性保障 6. 临床试验中的对照组临床试验中的对照组 7. 双盲临床试验双盲临床试验 8. 多中心临床试验多中心临床试验 9. 数据管理数据管理 10. 统计分析统计分析 11. 等效性假设检验与非劣效性假设检验等效性假设检验与非劣效性假设检验 临床试验设计 概念概念 新药在申请上市之前必须进行临床试验，以确新药在申请上市之前必须进行临床试验，以确 认新药的安全性和有效性。认新药的安全性和有效性。 GCP:药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范(Good

4、Clinical Practice) 1998年国家药品监督管理局年国家药品监督管理局(SDA)成立，先成立，先 后颁布了既与国际接轨，又符合我国国情的后颁布了既与国际接轨，又符合我国国情的 新药审批办法新药审批办法、药品临床试验管理规药品临床试验管理规 范范、药品临床试验的若干规定药品临床试验的若干规定等一系等一系 列法规，以指导临床试验安全有效的进行。列法规，以指导临床试验安全有效的进行。 GO 临床试验设计 12.2.1 新药临床试验的分期新药临床试验的分期 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全期临床试验：初步的临床药理学及人体安全 性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度性评价试验。观

5、察人体对于新药的耐受程度 和药物代谢过程，为制定给药方案提供依据。和药物代谢过程，为制定给药方案提供依据。 20人。人。 期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新 药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床 给药剂量。给药剂量。100人。人。 期临床试验：扩大的多中心临床试验。进一期临床试验：扩大的多中心临床试验。进一 步评价有效性，安全性。步评价有效性，安全性。300人。人。 期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用 条件下考察疗效和不良反应。条件下考察疗效和不良反应。2000人。人。

6、GO 临床试验设计 12.2.2 临床试验方案临床试验方案 临床试验设计的三个核心文件临床试验设计的三个核心文件 1.试验方案：指导整个临床试验的研究计划书试验方案：指导整个临床试验的研究计划书 （protocol) 2.病例报告表病例报告表: 受试者在试验过程中的观察记受试者在试验过程中的观察记 录表（录表（CRF) 3.统计分析计划统计分析计划: 根据根据Protocol and CRF由生物由生物 统计学家拟定，统计学家拟定，SAP是结果分析的依据。是结果分析的依据。 每一个研究者在试验中必须严格遵循试验方案，每一个研究者在试验中必须严格遵循试验方案， 对每一位受试者按方案中规定的步骤进

7、行诊对每一位受试者按方案中规定的步骤进行诊 断、筛选、处理和治疗，不得任意更改断、筛选、处理和治疗，不得任意更改 GO 临床试验设计 12.2.3 临床试验受试对象的选择临床试验受试对象的选择 除按统一诊断标准选取试验对象外，还要严格除按统一诊断标准选取试验对象外，还要严格 规定纳入标准与排除标准。规定纳入标准与排除标准。 目的：确保研究对象的同质性目的：确保研究对象的同质性 从伦理上充分考虑受试对象的安全，从伦理上充分考虑受试对象的安全， I期临床试验受试者一般是正常人，期临床试验受试者一般是正常人， II，III，IV期临床试验的受试者均必须为病人。期临床试验的受试者均必须为病人。 临床试

8、验设计 神经生长因子神经生长因子(NFG)治疗中毒性周围神经病治疗中毒性周围神经病 适应症：正已烷中毒性周围神经病，病程适应症：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。个月以内。 入组标准：入组标准： 年龄年龄1660岁，性别不限；岁，性别不限； 有密切接有密切接 触正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；触正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现； 有明确的周围神经病临床表现。电生理改变。有明确的周围神经病临床表现。电生理改变。 患者在知情同意书上签字。患者在知情同意书上签字。 排除标准：排除标准： 其他原因所致的周围神经病；其他原因所致的周围神经病； 亚临床亚临床 神经病；神经病；

9、心、肝、肾等重要脏器有明显损害者；心、肝、肾等重要脏器有明显损害者； 正参加其他临床研究的病例；正参加其他临床研究的病例； 妊娠期及哺乳期妊娠期及哺乳期 妇女。妇女。 严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质 性的关键。性的关键。 GO 临床试验设计 12.2.4 受试者权益与安全性保障受试者权益与安全性保障 1.伦理委员会伦理委员会 ：试验方案需经伦理委员会批准后方：试验方案需经伦理委员会批准后方 能实施。试验方案的任何修改均应得到伦理委员能实施。试验方案的任何修改均应得到伦理委员 会的同意。受试者发生任何严重不良事件均应及会的同意。受

10、试者发生任何严重不良事件均应及 时向伦理委员会报告时向伦理委员会报告 2.知情同意知情同意 ：受试者参加试验应是自愿的，且有权：受试者参加试验应是自愿的，且有权 在任何时候退出试验而不受到歧视和报复；受试在任何时候退出试验而不受到歧视和报复；受试 者有权随时了解其有关的信息资料；如果发生与者有权随时了解其有关的信息资料；如果发生与 试验相关的损害时，受试者可获得及时治疗和适当试验相关的损害时，受试者可获得及时治疗和适当 的保险补偿。的保险补偿。 3.申办者申办者 ：为受试者提供保险，对临床试验中发生的：为受试者提供保险，对临床试验中发生的 与试验相关的损害或死亡承担经济补偿及法律责任。与试验相

11、关的损害或死亡承担经济补偿及法律责任。 GO 临床试验设计 12.2.5 临床试验中的对照组临床试验中的对照组 原则原则: 对等、同步、专设对等、同步、专设 分类：分类： 5种种 1. 安慰剂对照安慰剂对照(placebo control) 安慰剂：与研究用药相似的虚拟药物安慰剂：与研究用药相似的虚拟药物 目的：对受试者起安慰作用，控制心理偏倚目的：对受试者起安慰作用，控制心理偏倚 减少受试者和研究者的主观期望效应减少受试者和研究者的主观期望效应 消除疾病自然进展的影响消除疾病自然进展的影响 注意：注意： 伦理：尚无有效药治疗，已有有效药物，伦理：尚无有效药治疗，已有有效药物， 治疗：不会延误

12、治疗，延误治疗治疗：不会延误治疗，延误治疗 病例脱落：病情未改善，中途退出试验。病例脱落：病情未改善，中途退出试验。 临床试验设计 2. 空白对照空白对照(no-treatment control) 未加任何对照药物的对照组。未加任何对照药物的对照组。 与安慰剂对照的区别：空白对照并未给予任何与安慰剂对照的区别：空白对照并未给予任何 药物，所以它是不盲的，从而可能影响到试药物，所以它是不盲的，从而可能影响到试 验结果的正确评价。验结果的正确评价。 适用情况：适用情况： (a)安慰剂盲法试验无法执行：放射治疗，外安慰剂盲法试验无法执行：放射治疗，外 科手术。科手术。 (b)安慰剂对照没有意义：不

13、良反应非常特殊，安慰剂对照没有意义：不良反应非常特殊， 无法使研究者或受试者处于盲态。无法使研究者或受试者处于盲态。 临床试验设计 3. 阳性药物对照阳性药物对照(active control) 采用已知的有效药物作为试验药物的对照采用已知的有效药物作为试验药物的对照 阳性药：疗效肯定、医务界公认、药典中收载阳性药：疗效肯定、医务界公认、药典中收载 选择最为有效、安全的药物选择最为有效、安全的药物 注意：注意： 比较必须在相同条件下进行，比较必须在相同条件下进行， 剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优 方案，方案， 阳性药物对照试验应该是阳性药物对照试验

14、应该是随机双盲双模拟随机双盲双模拟的的 统计分析用统计分析用等效性假设检验等效性假设检验或或非劣效性假设非劣效性假设 检验检验 临床试验设计 4. 剂量剂量反应对照反应对照(dose-response control) 将试验药设计成几个剂量组，各剂量组互为对照将试验药设计成几个剂量组，各剂量组互为对照 安慰剂对照可作为零剂量组。安慰剂对照可作为零剂量组。 用途：观察采用的剂量是否合适用途：观察采用的剂量是否合适 研究剂量与疗效、不良反应的关系，研究剂量与疗效、不良反应的关系， 特点：特点：剂量剂量反应关系一般呈长尾反应关系一般呈长尾S形曲线，形曲线， 选用剂量时应从曲线拐点向两侧展开选用剂量

15、时应从曲线拐点向两侧展开 临床试验设计 5. 外部对照外部对照(external control) 将研究者本人或他人过去的研究结果与试验将研究者本人或他人过去的研究结果与试验 药物进行对照比较。药物进行对照比较。 用途：所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没用途：所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没 有满意的治疗方法。有满意的治疗方法。AIDS、狂犬病、狂犬病 特点：特点： 可比性很差可比性很差 不符合对等，同步，专设的原则不符合对等，同步，专设的原则 无法设盲无法设盲 所以其应用十分有限，非必要时不要使用。所以其应用十分有限，非必要时不要使用。 临床试验设计 对照组的组合应用对照组的组合

16、应用 1 多个对照组：为排除不同混杂因素的干扰，可设立多个对照组：为排除不同混杂因素的干扰，可设立 一个以上的对照组一个以上的对照组 2 三方试验：在一个阳性药物的临床试验中，增加一三方试验：在一个阳性药物的临床试验中，增加一 个安慰剂对照组，形成三方试验个安慰剂对照组，形成三方试验(three arm study)。 3 加载研究：在标准治疗药物的基础上，试验组给予加载研究：在标准治疗药物的基础上，试验组给予 （加载）试验药物，对照组给予安慰剂，称为加载研（加载）试验药物，对照组给予安慰剂，称为加载研 究究(add-on study)。 用途：一种标准疗法还不是完全有效，但已证实受试用途：一

17、种标准疗法还不是完全有效，但已证实受试 者不能脱离这种标准疗法时，使用加载研究。者不能脱离这种标准疗法时，使用加载研究。 特点：特点：表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果，表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果， 但当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机但当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机 制时，加载研究是非常有效的。制时，加载研究是非常有效的。 临床试验设计 新药新药GABACETIN治疗癫痫的临床试验治疗癫痫的临床试验 对照药物为安慰剂。由于受试者患有一种难治对照药物为安慰剂。由于受试者患有一种难治 性的癫痫，要选择从未治疗过的受试者几乎性的癫痫，要选择从未治疗过的受试者几乎 不

18、可能，因大部分患者以前曾用过苯妥因钠，不可能，因大部分患者以前曾用过苯妥因钠， 这已使癫痫发作次数大为减少，但尚未完全这已使癫痫发作次数大为减少，但尚未完全 控制。所以在控制。所以在GABACETIN药物临床研究中，药物临床研究中， 苯妥因钠就成为不可缺少的基础药物，试验苯妥因钠就成为不可缺少的基础药物，试验 组加用组加用GABACETIN，对照组加用安慰剂，对照组加用安慰剂， 形成加载研究。形成加载研究。GO 临床试验设计 12.2.6 双盲临床试验双盲临床试验 1.概念概念 2. 双盲双模拟双盲双模拟(double dummy)技术技术 3. 揭盲规定揭盲规定 4 应急信件与紧急揭盲应急信

19、件与紧急揭盲 临床试验设计 1.概念概念 观察者方：研究者、参与试验效应评价的研究人员、观察者方：研究者、参与试验效应评价的研究人员、 数据管理人员、统计分析人员数据管理人员、统计分析人员 被观察者方：受试对象及其亲属或监护人被观察者方：受试对象及其亲属或监护人 双盲：使观察者方和被观察者方在双盲：使观察者方和被观察者方在整个试验过程整个试验过程中中 不知道受试者接受的是何种处理不知道受试者接受的是何种处理 单盲：被观察者方处于盲态。单盲：被观察者方处于盲态。 意义：意义：避免观察者和被观察者的主观因素对试验结避免观察者和被观察者的主观因素对试验结 果的干扰果的干扰 用途：对用途：对受主观因素

20、影响较大的指标，必须使用双受主观因素影响较大的指标，必须使用双 盲试验。盲试验。 对客观指标，应尽量使用双盲试验。对客观指标，应尽量使用双盲试验。 临床试验设计 盲态应自始至终地贯串于整个试验：盲态应自始至终地贯串于整个试验： 产生随机数产生随机数 编制盲底编制盲底 药物随机分配药物随机分配 病人入组用药病人入组用药 记录试验结果记录试验结果 疗效评价疗效评价 监查员进行检查监查员进行检查 数据管理数据管理 统计分析统计分析 全过程都必须保持盲态。全过程都必须保持盲态。 在统计分析结束后才能在统计分析结束后才能揭盲揭盲。在这以前任何非。在这以前任何非 规定情况所致的盲底泄露，称为破盲规定情况所

21、致的盲底泄露，称为破盲 GO 非盲非盲(open label)试验：为减少偏倚，研究试验：为减少偏倚，研究 者和参与试验效应评价的研究人员最好不是者和参与试验效应评价的研究人员最好不是 同一个人。同一个人。 临床试验设计 2. 双盲双模拟双盲双模拟(double dummy)技术技术 在双盲临床试验中，无论是安慰剂对照，还是在双盲临床试验中，无论是安慰剂对照，还是 阳性药物对照，都要求与试验药物在剂型、阳性药物对照，都要求与试验药物在剂型、 外观、溶解度、气味等方面一致。若难以实外观、溶解度、气味等方面一致。若难以实 现，可采用双模拟技术，即为试验药与阳性现，可采用双模拟技术，即为试验药与阳性

22、 对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与 对照组在外观与给药方法上的一致。对照组在外观与给药方法上的一致。 临床试验设计 设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同 试验药为试验药为2片片/次次, bid , 阳性对照药为阳性对照药为 3片片/次次, tid 试验药试验药 试验药的安慰剂试验药的安慰剂 阳性对照药阳性对照药 阳性对照药的安慰剂阳性对照药的安慰剂 两种药物及各自的安慰剂两种药物及各自的安慰剂 试验组：试验药阳性对照药的安慰剂试验组：试验药阳性对照药的安慰剂 对照组：阳性对照组试验药的安慰剂

23、对照组：阳性对照组试验药的安慰剂 双盲模拟试验双盲模拟试验 临床试验设计 3. 揭盲规定揭盲规定 试验组与对照组例数相等试验组与对照组例数相等: 采用两次揭盲法采用两次揭盲法 试验组和对照组例数不相等试验组和对照组例数不相等: 只有第一次揭盲只有第一次揭盲 第一次揭盲：第一次揭盲：CRF表全部输入计算机，并经过监查员、表全部输入计算机，并经过监查员、 数据管理人员、生物统计学家审核检查。通过盲态数据管理人员、生物统计学家审核检查。通过盲态 审核审核(blind review)，数据文件将被锁定，数据文件将被锁定(lock)。进。进 行第一次揭盲，只列出每个病例所属处理组别的文行第一次揭盲，只列

24、出每个病例所属处理组别的文 件件(A组或组或B组组)而并不标明而并不标明A、B两组哪一个为试验两组哪一个为试验 组。组。 第二次揭盲：统计分析结束，写出临床试验的总结报第二次揭盲：统计分析结束，写出临床试验的总结报 告或分报告之后，进行第二次揭盲，即告或分报告之后，进行第二次揭盲，即A、B两组两组 中哪一个组别为试验药。中哪一个组别为试验药。GO 临床试验设计 4 应急信件与紧急揭盲应急信件与紧急揭盲 双盲试验应为每一个编盲号设置一个应急信件双盲试验应为每一个编盲号设置一个应急信件 (emergency letter)， 内容：该编号的受试者所分入的组别。内容：该编号的受试者所分入的组别。 应

25、急信件是密封的，随相应编号的试验药物发往应急信件是密封的，随相应编号的试验药物发往 各临床试验中心，各临床试验中心， 只有在发生紧急情况，必须知道该病人接受的是何只有在发生紧急情况，必须知道该病人接受的是何 种药物时，才能拆阅。种药物时，才能拆阅。 一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落(drop out)处处 理，不计入疗效分析，但有不良反应时仍需计入安理，不计入疗效分析，但有不良反应时仍需计入安 全性分析。全性分析。 应急信件的拆阅率超过应急信件的拆阅率超过20时，表示双盲试验失败。时，表示双盲试验失败。 GO 临床试验设计 12.2.7 多中心临床试验多中心临床

26、试验 多中心临床试验是指由多位研究者按同一试验多中心临床试验是指由多位研究者按同一试验 方案在不同地点和不同医疗单位同时进行的方案在不同地点和不同医疗单位同时进行的 临床试验。临床试验。 各中心同期开始与结束试验。各中心同期开始与结束试验。 多中心试验由一位主要研究者总负责，或设立多中心试验由一位主要研究者总负责，或设立 一个专家组。一个专家组。 新药的新药的IIIIII，IVIV期临床试验都是多中心试验。期临床试验都是多中心试验。 临床试验设计 多中心临床试验由多位研究者合作，并在多中心临床试验由多位研究者合作，并在 多个医疗单位完成，提高了试验设计、试多个医疗单位完成，提高了试验设计、试

27、验执行和结果的解释水平。验执行和结果的解释水平。 试验规模大，病例样本更具代表性。试验规模大，病例样本更具代表性。 可以在较短的时间内招募到足够的病例。可以在较短的时间内招募到足够的病例。 每个中心试验组的病例数不得少于每个中心试验组的病例数不得少于20例。例。 多中心临床试验多中心临床试验优点优点 临床试验设计 多中心临床试验质量控制多中心临床试验质量控制 试验前必须共同拟定一个试验方案。在试试验前必须共同拟定一个试验方案。在试 验过程中保证各中心严格遵循该方案验过程中保证各中心严格遵循该方案是多是多 中心临床试验成功的关键。中心临床试验成功的关键。 对各分中心的测量仪器进行校验，人员进对各

28、分中心的测量仪器进行校验，人员进 行培训。行培训。 3. 制定统一的病例报告表，统一各观察指标的制定统一的病例报告表，统一各观察指标的 测量方法。测量方法。 4. 进行一致性检验进行一致性检验(consistency test)，几位评分，几位评分 者对同一病例的独立检查结果的检验和一者对同一病例的独立检查结果的检验和一 个评估者对同一病例多次检查的检验。个评估者对同一病例多次检查的检验。GO 临床试验设计 12.2.8 数据管理数据管理 目的：确保数据迅速、完整、无误地纳入目的：确保数据迅速、完整、无误地纳入CRF 确保数据准确无误地输入计算机数据库。确保数据准确无误地输入计算机数据库。 在

29、数据传输的每一个环节均须有专人负责并签字，在数据传输的每一个环节均须有专人负责并签字， 临床观察人员确保观察数据填写的正确；监查临床观察人员确保观察数据填写的正确；监查 员核实数据的真实性；数据管理员保证将员核实数据的真实性；数据管理员保证将CRF 表数据完整真实地录入计算机（双份独立输表数据完整真实地录入计算机（双份独立输 入）；生物统计学家对数据的逻辑性进行检查；入）；生物统计学家对数据的逻辑性进行检查； 药品监督管理部门工作人员对数据进行抽查。药品监督管理部门工作人员对数据进行抽查。 GO 临床试验设计 12.2.9 统计分析统计分析 统计分析计划统计分析计划 包括数据集的选择，缺失数据

30、的处理，统计方法包括数据集的选择，缺失数据的处理，统计方法 和统计模型的选择，模型中协变量的确定，以及和统计模型的选择，模型中协变量的确定，以及 表达统计分析结果的空白的统计表格或图形。表达统计分析结果的空白的统计表格或图形。 统计分析数据集统计分析数据集 全分析集。尽可能接近按意向性分析原则确定全分析集。尽可能接近按意向性分析原则确定 的数据集，的数据集， 意向性分析意向性分析(intention-to-treat，简称，简称ITT)：对主：对主 要指标的分析应包括所有经随机化分组的受试者。要指标的分析应包括所有经随机化分组的受试者。 全分析集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的全分析集由

31、所有随机化的受试者中以最小的和合理的 方法剔除后得出的。在选择全分析集进行统计分方法剔除后得出的。在选择全分析集进行统计分 析时，对主要变量缺失值的估计，可将最近一个析时，对主要变量缺失值的估计，可将最近一个 时点所观察到的结果结转到当前时点所观察到的结果结转到当前(last observation carry forward, 简记简记LOCF) 。 临床试验设计 2. 统计分析数据集统计分析数据集 符合方案集符合方案集(per protocol，简记，简记PP)。 “符合方案集符合方案集”亦称为亦称为“合格病例合格病例”或或“可评价病例可评价病例” 样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者

32、对方样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方 案更具依从性案更具依从性(如至少接受三分之二疗程的治疗，如至少接受三分之二疗程的治疗， 用药量为规定的用药量为规定的80%120%，主要观察指标不缺失，主要观察指标不缺失， 基本没有违背试验方案等基本没有违背试验方案等)。 对主要变量的统计分析，应分别选用全分析集和符对主要变量的统计分析，应分别选用全分析集和符 合方案集的数据进行分析，当以上两种数据集的分合方案集的数据进行分析，当以上两种数据集的分 析结论一致时，可以加强试验结果的可信性。析结论一致时，可以加强试验结果的可信性。 安全性评价数据集安全性评价数据集(safety set) 用于安

33、全性评价的数据集是指所有随机化后至少接受用于安全性评价的数据集是指所有随机化后至少接受 一次治疗的受试者。一次治疗的受试者。GO 临床试验设计 12.2.10 等效性假设检验与非劣效性等效性假设检验与非劣效性 假设检验假设检验 1 概念概念 2 等效性和非劣效性界值的确定等效性和非劣效性界值的确定 3 等效性假设检验等效性假设检验 4 非劣效性假设检验非劣效性假设检验 5 可信区间方法可信区间方法 6 正确应用正确应用 临床试验设计 等效性检验和传统的非等效性检验等效性检验和传统的非等效性检验 非等效性假设检验（非等效性假设检验（Inequality test) 一般统计检验方法，为了解试验方

34、法是否一般统计检验方法，为了解试验方法是否不同不同。拒绝拒绝H0 H0： 1= 2（无效假设）；（无效假设）； H1： 1 2（备择假设）（备择假设） 拒绝拒绝H0：犯一型错误（：犯一型错误（=0.05）确定，可控）确定，可控 接受接受H0：犯二型错误（：犯二型错误（ ）不确定，不可控（）不确定，不可控（n) 等效性假设检验等效性假设检验(equivalence trial) 为了解某处理方法是否与为了解某处理方法是否与“标准处理方法标准处理方法” 相同相同的检验。的检验。 H0：不等效，：不等效，| T- P| ； H1：等效，：等效，| T- P | - 优效性假设检验：优效性假设检验：

35、为了解某处理方法是否优于为了解某处理方法是否优于“标准标准”处理方法处理方法 H0：非优效，：非优效， T- P ； H1：优效，：优效， T- P 临床试验设计 I 型误差：拒绝了实际上成立的型误差：拒绝了实际上成立的H0 （管理者更（管理者更 为关注）为关注） II 型误差：接受了实际上不成立的型误差：接受了实际上不成立的H0 在设计阳性药对照组的临床试验中，不宜采用在设计阳性药对照组的临床试验中，不宜采用 传统的非等效性假设检验，而应采用等效性传统的非等效性假设检验，而应采用等效性 假设检验或非劣效性假设检验。假设检验或非劣效性假设检验。GO 临床试验设计 1 等效性和非劣效性界值的确定

36、等效性和非劣效性界值的确定 临床实践中所讲的等效或非劣效实际上是指一个范围，临床实践中所讲的等效或非劣效实际上是指一个范围， 而并非某一数值。而并非某一数值。 新药和标准药物的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能新药和标准药物的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能 超过多少才可认为是超过多少才可认为是“等效等效”？ 新药不比标准对照药差，到底临床上可接受的最低低到多大程新药不比标准对照药差，到底临床上可接受的最低低到多大程 度才算度才算“非劣效非劣效”？ 统计上用统计上用 表示这种界值，并以表示这种界值，并以- 表示劣侧界值，表示劣侧界值， 以以 表示优侧界值。显然，非劣效性试验仅用表示优

37、侧界值。显然，非劣效性试验仅用- 一个界值，而等效性试验要用一个界值，而等效性试验要用- 和和 两个界值。两个界值。 临床试验设计 界值的概念界值的概念 1. 是一个有临床意义的值，应由临床专家来选定。是一个有临床意义的值，应由临床专家来选定。 2. 值对结果判断具有重要影响：值对结果判断具有重要影响： 选大，选大， 选小选小 3. 的取值方法：的取值方法： 根据经验，血压：根据经验，血压：5mmHg 胆固醇：胆固醇：20mg/dl， 白细胞：白细胞：500个个/mm3 按按1/51/2个标准差或参比组均数的个标准差或参比组均数的1/101/5取值取值 两组率，建议两组率，建议 最大不应超过对

38、照组样本率的最大不应超过对照组样本率的1/5。 应小于阳性对照的优效性试验所观察到的效应差应小于阳性对照的优效性试验所观察到的效应差 值值。通常取。通常取的的2030%。 临床试验设计 界值的确定界值的确定 根据经验，血压：根据经验，血压：5mmHg 胆固醇：胆固醇：20mg/dl， 白细胞：白细胞：500个个/mm3 比较差值： 比较差值： 值应减小值应减小 按按1/51/2个标准差或参比组均数的个标准差或参比组均数的1/101/5取值取值 两组率，建议两组率，建议 -0 等效性试验等效性试验H10:T-P-0H1a:T-P-0/2 H20:T-P0H2a:T-P0 临床优效性试验临床优效性

39、试验H0:T-P0Ha:T-P0 临床试验设计 2 等效性假设检验等效性假设检验 H0：| TP | 两法不等效两法不等效 H1：|T-P| 两法等效两法等效 可用两个单侧检验来代替：可用两个单侧检验来代替： H0(1)：TP H1(1)：TP H0(2)：TP H1(2)：TP 总总检验水准检验水准= ，每侧每侧= = /2。 双单侧检验双单侧检验(two one-sided test)。 当两个单侧检验均拒绝当两个单侧检验均拒绝H0时，即时，即 P1 /2 和和 P2 /2同同 时成立，可认为试验药物与标准药物等效。时成立，可认为试验药物与标准药物等效。 临床试验设计 含义含义: 当当T

40、与与P 非等效非等效（效应差值超过效应差值超过 ） 时，时， 错误地下错误地下T 和和P 等效结论的概率。等效结论的概率。 图图15.2 等效性试验的原假设和备择假设等效性试验的原假设和备择假设 临床试验设计 均数的等效性检验用双单侧均数的等效性检验用双单侧 t 检验：检验： ， 接受接受H0不等效，拒绝不等效，拒绝H0等效。等效。 注意：双单侧注意：双单侧 检验检验 率的等效性检验用双单侧率的等效性检验用双单侧 Z 检验：检验： ST XX ST s XX t )( 1 ST XX ST s XX t )( 2 1 () (1)(1) TS SSTT TS pp Z pppp nn 2 ()

41、 (1)(1) TS SSTT TS pp Z pppp nn GO 临床试验设计 3 非劣效性假设检验非劣效性假设检验 单侧检验：单侧检验： H0：TS （劣性）（劣性） H1：TS （非劣性）（非劣性） 检验水准检验水准= , , 单侧单侧 拒绝拒绝H0，试验药不比标准药差（非劣性），试验药不比标准药差（非劣性） 接受接受H0，试验药比标准药差（劣性），试验药比标准药差（劣性） 含义：当含义：当T比比S差，其效应值超过差，其效应值超过 时，错误地下时，错误地下T非非 劣效于劣效于S结论的概率。结论的概率。 临床试验设计 均数的非劣效性检验用单侧均数的非劣效性检验用单侧 t 检验检验 率的非

42、劣效性检验用单侧率的非劣效性检验用单侧Z 检验检验 ST XX ST s XX t )( () (1)(1) TS SSTT TS pp Z pppp nn GO 临床试验设计 4 可信区间方法可信区间方法 等效性检验：等效性检验： 计算计算TS的的100(1- )%双侧可信区间，求得上、双侧可信区间，求得上、 下限分别为下限分别为CL和和CU。 。 如果区间如果区间(CL,CU)完全包含在区间完全包含在区间( ， )中，中， 则认为两药物等效。则认为两药物等效。 非劣效检验：非劣效检验： 计算计算TS的的100(1- )%单侧可信区间，单侧可信区间， 如果：如果：CL 则认为试验药非劣于标准

43、药。则认为试验药非劣于标准药。 临床试验设计 等效性假设检验举例等效性假设检验举例 为评价雷米普利治疗原发性高血压的疗效与安全性，为评价雷米普利治疗原发性高血压的疗效与安全性， 以依那普利作为阳性对照进行双盲临床试验。雷以依那普利作为阳性对照进行双盲临床试验。雷 米普利组观察米普利组观察61例，用药例，用药4周后舒张压下降周后舒张压下降 9.4 7.3mmHg；依那普利组观察；依那普利组观察59例，用药例，用药4周后周后 舒张压下降舒张压下降9.7 5.9mmHg。试检验雷米普利与依。试检验雷米普利与依 那普利是否等效。那普利是否等效。 确定临床等效界值。本例取确定临床等效界值。本例取 5mmHg。 建立假设：建立假设： H0(1)：5H1(1)：5 0.025(单侧单侧) H0(2)：5 H1(2)：5。 0.025(单侧单侧) 临床试验设计 t 检验检验 可信区间方法可信区间方法 95可信区间：可信区间： (9.49.7) 1.96 1.2141=(2.68，2.08)。 该区间全部包含在等效区间该区间全部包含在等效区间(5，5)内。结论同上。内。结论同上。 GO 2141. 1 59 1 61 1 25961 9 . 5583 . 760 22 ER XX s 3654. 4 )( 1 ER XX ER s XX