长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用专家建议

1、长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂 在慢性肾病高血压中的应用在慢性肾病高血压中的应用 （专家建议）（专家建议） 目录目录 控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义 CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势 CCB的使用方法/不良反应/注意事项 高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压：肾脏损伤的关键因素之一 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时患有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素 K/DOQI. American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290. 肾功能损伤导致肾功能损伤导致CV

2、D发生危险升高发生危险升高 Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 事件/1000病人年 P0.001 P=0.32 P=0.13 P1.5mg/dl 主要 心血管事件 所有 心肌梗死 所有 中风 心血管 死亡 HOT肾脏研究肾脏研究 肾功能损伤导致肾功能损伤导致CVD死亡危险升高死亡危险升高 Hillege HL, et al. Circulation.2002;106:1777-1782. n=40548 UAC增倍的心血管死亡RR 1.29(95%CI:1.18-1.40)， 非心血管死亡RR 1.12(95%CI:1.04

3、-1.21) Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42. 平均动脉压平均动脉压 (mm Hg) GFR 下降下降 (ml/min/year) -10 -8 -6 -4 -2 0 98100102104106108110 r = 0.66; p 0.05 对对2型糖尿病肾病超过型糖尿病肾病超过3年的研究结果年的研究结果 Zanchetti A, et al. Journal of Hypertension. 2002;20:2099-2110. 积极降压对2型糖尿病患者的新发或蛋白尿进展的影响： Jafar TH, et al. Ann Inte

4、rn Med. 2001;135:73-87. 11项针对非糖尿病性肾病高血压患者的RCT汇总分析 慢性肾病高血压需要更严格的血压控制目标慢性肾病高血压需要更严格的血压控制目标 美国JNC 7/ 2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国 高血压防治指南2004 （实用本） 合并肾病的高血压个体合并肾病的高血压个体 130/80mmHg WHO/ISH 高血压防治指南 蛋白尿少于蛋白尿少于1g/d的个体的个体 130/80mmHg 蛋白尿等于或超过蛋白尿等于或超过1g/d的个体的个体 125/75mmHg Chobanian A, et al. JAMA, 2003;289:2560-

5、72. Journal of Hypertension, 2003;21:1011-53. 高血压杂志. 2004;12(6):483-6. J Hypertens, 1999, 17:151-183 多数患者需联合用药以达降压目标多数患者需联合用药以达降压目标 DBP = 舒张压; MAP = 平均动脉压 试验试验目标血压目标血压 (mmHg) UKPDSDBP 85 ABCDDBP 75 MDRDMAP 92 HOTDBP 80 AASKMAP 90mmHg 8% Hansson L, et al. Lancet. 1998;351(9118):1755-62. HOT研究：92%的病人舒

6、张压达到了90mmHg以下； 亚洲人降压达标率更高达97 n=18,790 y=3.8年 基于非洛地平的 五步用药方案 循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗效确切 血压治疗前随访 624终点 低SBP (mmHg)170 (15)142 (15)141 (14)141 (15) 高172 (17)144 (16)141 (17)141 (17) 低DBP (mmHg)105 (4)84 (7)83 (7) 83 (7) 高106 (4)85 (8)82 (8) 82 (9) 标准误(SD) 血清肌 酐水平 Hypertension Unit. J Am Soc Nephrol 2001

7、; 12: 218-25 在整个3.8年观察期内，无论基础血清肌酐水平的高低 （1.5mg/dl及1.5mg/dl)，均可有效降低收缩压及舒张压 循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗效确切 ALLHAT：基于氨氯地平的治疗方案舒张压达标率达92 Wright JT, et al. JAMA. 2002;288:2981-97. 循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗效确切 0246810 血压(mmHg) 收缩压 舒张压 周 0 80 90 100 110 120 130 140 150 160 HOT- China 刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294

8、N=53,040,原发性高血压患者 循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗效确切 循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗效确切 VALUE研究显示：基 于氨氯地平的治疗方 案降压优于氯沙坦， 起效更快 Jullus S, et al. Lancet 2004; 363: 202231. 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16P0.05 P0.01 两种治疗方案对原发性高血压患者降压效果的比较 收缩压 舒张压 血压下降mmHg 非洛地平5mg+依那普利5mg n=109 依那普利10mg n=108 CCB联合联合ACEI进一步降低血压进一步降低血压 Willia

9、m J, Am J Hypertens 1999; 12: 691-6 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 收缩压舒张压 卧位血压较安慰剂下降 （mmHg） 依那普利(5- 20mg) 非洛地平 (5-20mg) 非洛地平 +依那普利 LM Wing, et al , Blood Press, 1994, 3(1-2): 90-6 -5 -3 * -13 * -5 * -18 * -7 * 与安慰剂比较，*P0.05,* P 0.01 与依那普利比较， P0.05， P 0.01 CCB联合联合ACEI进一步降低血压进一步降低血压 配伍ACEI或者ARB使用，使

10、血压控制 达目标值，CCB是联合用药治疗慢性 肾脏病合并高血压最常用的选择之一 CCB联合联合ACEI治疗非糖尿病肾病高血压治疗非糖尿病肾病高血压 （前瞻、随机、开放、多中心研究，158例慢性肾脏病高血压患者） Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65 ACEI 联合联合CCB有效控制血压有效控制血压 Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65 R+F(n=51) R(n=53） F (n=54) SBP变化变化 -19.0 * -14.3 *

11、-13.5 * DBP变化变化 -14.5 * -15.0 * -13.3 * SBP值值 134(127-144)# 139(130-153) 139(129-152) DBP值值 85.2(79.9-88.3) 87.7(79.3-94.3) 85.7(82.3- 88.3) *与基线相比与基线相比 P0.001 #与与R组相比组相比P0.05 -3.2-3.2 -4.7-4.7-4.8-4.8 -6-6 -4-4 -2-2 0 0 非洛地平非洛地平雷雷 米普利米普利 雷米普利雷米普利 非洛地平非洛地平 (ml/min/y) GFR下降下降 (N=45) (N=41)(N=50) * *

12、Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65 * 与基线(0)相比p0.001 y=1年 ACEI联合联合CCB更有效延缓肾病进展更有效延缓肾病进展 雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平雷米普利组（两种药物剂量均为1.25-10mg） CCB联合联合ACEI治疗慢性肾病高血压治疗慢性肾病高血压 Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65 结论： ACEI和CCB小剂量联合治疗非糖尿病肾病 患者更有效控制血压 ACEI和

13、CCB小剂量联合治疗有效延缓肾病 的进展 ACEI和CCB小剂量联合治疗：非糖尿病肾 病患者的有效治疗策略 CCB联合联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压治疗糖尿病肾病高血压 Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9. 前瞻性、随机、开放、对照、多中心研究 309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患 者，随机接受： 氨氯地平5-15mg/d 福辛普利 10-30mg/d 联合治疗 5/10-15/30mg/d 每6月检查1次Bp、UAE等,共4年 ACEI联合联合CCB进一步降低血压进一步降低血压 Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-

14、9. 各组治疗3个月时即出 现明显的血压下降，4 年时血压下降： 福辛普利组 17.2/11.8(P0.001) 氨氯地平组 19.9/12.8(P0.001) 联合治疗组 28.7/17.1(与单药治 疗组相比, P0.01) ACEI联合联合CCB治疗肾脏保护效果更好治疗肾脏保护效果更好 Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9. N=309,高血压糖尿病患者 联合治疗组3个月时即出现UAE的明显下降，至36个 月时仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗 CCB联合治疗有效降低联合治疗有效降低 难治性高血压肾病患者血压难治性高血压肾病患者血压 250 200

15、150 100 50 0 收缩压 舒张压 n=8 mmHg 治疗前 6个月 12个月 24个月 Hetlitz H, Kidney International; Vol 4.Suppl.36 (1992).pp.s-110-3 应用受体阻滞剂，卡托普利，利尿剂，肼苯哒嗪等药物后血压未有效 控制的难治性高血压伴肾功能损害患者，加用非洛地平510mg/d 众多证明ACEI/ARB优于对照组的试验中，多联 用CCB： RENNAL：77.9% MICROHOPE： 46.3% CCB:ACEI和和ARB的常用配伍药物的常用配伍药物 Juliana CN, et al. Diabetes Care.

16、2004;27:874-9. N Engl J Med. 2000;342:145-53. 研究显示，CCB还具有非血液动力学方面的作用 减轻肾缺血再灌注损伤 预防环孢素A导致的肾损伤 抑制细胞外基质的沉积 刺激内皮细胞产生NO CCB:非血液动力学方面的作用非血液动力学方面的作用 CCB:减轻肾脏的缺血性损伤减轻肾脏的缺血性损伤 非洛地平组（45nmol/kg.iv） Thalen PG, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1991; 343:411-17 * *P0.05，与对照组相比 0% 50% 100% 对照组 N=10 N=9，

17、大鼠 大鼠存活率（） CCB:减轻肾脏的缺血性损伤减轻肾脏的缺血性损伤 Thalen PG, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1991; 343:411-17 Jens Kristian Madson JK ;Nephrol Dial Transplant 1998；13: 2327-34 300 250 150 200 对照组 非洛地平组 CCB: 预防环孢素预防环孢素A导致的肾损伤导致的肾损伤 GFR (ml/min） 50 40 30 20 RPF (ml/min ) 50 40 30 20 RPF：肾血浆流量 GFR：肾小球滤过率

18、 100 6周 12周 300 250 150 200 100 6周12周 N=31 N=30 P0.05 N=31 N=30 N=27 N=24 P0.01 N=27 N=24 P=0.05 NS CCB:抑制细胞外基质的沉积抑制细胞外基质的沉积 Roth M, et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:547882 Roth等研究了等研究了CCB对平滑肌细胞和成纤维细胞对对平滑肌细胞和成纤维细胞对 细胞外基质的作用细胞外基质的作用 CCB:抑制细胞外基质的沉积抑制细胞外基质的沉积 Roth M, et al.Proc Natl Acad Sci USA 19

19、96;93:547882 CCB能抑制I、III、IV型胶原合成 CCB能增强MMP CCB能抑制TIMP CCB:增强内皮细胞的增强内皮细胞的NO合成合成 Ding YX, et al. Hypertension.1998;32:718-23. 增殖期内皮细胞 静止期内皮细胞 *P0.05 *P0.01 Felo-5：非洛地平10-5 mol/L Felo-6：非洛地平10-6 mol/L Felo-7：非洛地平10-7 mol/L 非洛地平明显增加 内皮细胞NO的生成 钙离子依赖性NOS 的活性 内皮NOS(eNOS)蛋 白总量 CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势在慢性肾病高血压治疗中的优

20、势 1. CCB可以与各类抗高血压药(包括ACEI、ARB、B-受 体阻滞剂、利尿剂等)联合使用而增强降压疗效，临 床上具有较广的应用范围 2. 降压效果明确，迅速、有效，无种族、年龄差别，个 体差异较小。疗效不受食盐摄入量的影响，尤其适用 于治疗难达标的老年人收缩期高血压 3. 适用于肾动脉狭窄、老年人等高危人群。耐受性好， 对钾、尿酸、脂质及糖的代谢没有不良影响。可以用 于合并糖尿病、呼吸疾病、外周血管疾病以及脂质紊 乱的慢性肾脏病病人。 4. CCB在终末期肾衰治疗中有重要的作用 在肾功能受损时，长效钙通道阻滞剂无需减低剂量 具有减轻血管钙化、抗动脉粥样硬化作用，在减少 心脑并发症方面有

21、一定优势 可纠正因使用促红细胞生成素引发的高血压 CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势在慢性肾病高血压治疗中的优势 5. 实验研究显示，CCB可能具有非血液动力学的肾脏保 护作用 具有拮抗肾脏缺血再灌注损伤 预防环孢素A导致的肾损害等作用 抑制细胞外基质的沉积 刺激内皮细胞产生NO CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势在慢性肾病高血压治疗中的优势 CCB在慢性肾病高血压治疗中的地位在慢性肾病高血压治疗中的地位 配伍ACEI或者ARB使用,使血压控制达目标值，CCB 是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择 之一 如果存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB 目录目录 控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义 CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势 CCB的使用方法/不良反应/注意事项 使用方法使用方法 长效CCB的降压作用是缓慢渐进出现的，用药剂量应 从小剂量开始，逐渐加量 服药1周左右开始出现明显的降压作用，最大降压效 果在用药46周之后 若非血压极高需要迅速降压，应逐渐将血压降至目标 水平以下，以便充分评估患者对药物的反应，依据个 体情况进行调整。老年人尤其如此，避免降压过度 CCB具有良好的耐受性，大多数副作用是轻-中度的， 新型的长