2015ASCO乳腺癌

1、CALGB 40503 (Alliance)一项评价来曲唑一线内 分泌治疗联合贝伐珠单抗用于激素受体阳性晚期 乳腺癌疗效的III期临床研究 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 1 背景 CALGB (Alliance)40503 血管生成作用部分通过雌激素调节 这些作用由VEGF介导 在临床前模型中，VEGF诱导的血管生成是内分泌替代治疗(Rx)耐药的 机制之一 在乳腺癌患者中，肿瘤内高VEGF与内分泌治疗应答下降相关 来曲唑联合贝伐单抗(Bev)的安全性已经确定 研究假设：内分泌Rx联合Bev延缓HR+MBC患者的进展 Dickler MN,e

2、t al. 2015 ASCO Abstract 501. 2 研究设计CALGB (Alliance)40503 分层因素： 可测量病灶(是/否) 无病生存间隔(/24个月) 来曲唑来曲唑Bev一线一线治疗的多中心随机治疗的多中心随机期临床期临床 L+B：来曲唑：来曲唑+贝伐单抗贝伐单抗 (每每3周静脉注射周静脉注射15mg/kg) L：来曲唑：来曲唑2.5mg/d， 口服口服 N=352(计划计划) 绝经后绝经后 ER和和/或或PR+ HER2任何状态任何状态 针对不能切除的局部晚期乳腺癌 (LABC)或转移性乳腺癌(MBC) 未接受过内分泌治疗患者 随机随机 (1:1) 主要终点：主要终

3、点：PFS，定义为随机分组到进展，定义为随机分组到进展(RECIST v1.0)或全因死亡的时间或全因死亡的时间 次要终点：次要终点： OS、缓解率、临床获益率、缓解率、临床获益率(CR+PR+SD6个月个月)、治疗相关毒性和相关终点、治疗相关毒性和相关终点 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 直至直至 进展进展 周期周期 =21天天 内含同时进行的内含同时进行的期研究：他莫昔芬期研究：他莫昔芬贝伐珠单抗贝伐珠单抗(未纳入此未纳入此报告报告中中) 3 统计设计 l主要终点：PFS 90%效能用于检测50%提高(6-9个月) 风险比(HR)为0.6

4、7 单边0.025 目标样本量(仅期):352例患者 试验可以因无效但不能因优效而提前停止 l主要分析计划 Kaplan-Meier估算至事件终点的时间 分层log-rank检验比较两个治疗组 l根据NCI-CTCAE第3版对毒性进行分级 收集3级不良事件 l使用RECISTV1.0判断确定缓解情况 4 研究史 开放性设计的修订 2008年11月启动双盲、安慰剂对照研究 2010年8月为了增加入组人数，改为开放性设计 2011年11月研究结束-343例患者接受治疗(计划的97%) 研究开始的预测累积22个月，7个月额外随访 实际研究时间表累积36个月，41个月额外随访 每6个月DSMB监测20

5、14年11月，258例PFS事件(计划的94%)后研究结果发布 2015年4月9日，此分析的数据截止时间，包括264例PFS事件 (计划的96%) Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 5 主要入选标准 绝经后女性(允许LHRH激动剂治疗) 不可切除的LABC或MBC ER和/或PR+(定义为1%)，不管HER2的状态 针对晚期疾病未接受过内分泌治疗 MBC既往化疗次数1 任何既往(新)辅助化疗或内分泌治疗包括既往芳香化酶抑制剂 (Als)或他莫昔芬治疗 骨髓和器官功能良好 无已知的脑转移瘤 ECOG PS 0 或1 Dickler MN,et a

6、l. 2015 ASCO Abstract 501. 6 患者基线特征(1) 治疗患者治疗患者N=343来曲唑来曲唑+Bev(N=173)来曲唑单药来曲唑单药(N=170) 中位年龄，岁(范围)56(25-85)59(29-87) 年龄(%)301%1% 31-4010%8% 41-5020%15% 51-6026%31% 61-7031%32% 71-8010%9% 80+3%5% 种族(%)白种人89%91% 黑种人5%7% 亚洲人1%2% 其他5%0% ECOG PS(%)061%59% 137%38% 21%1% 未知2%2% ER阳性(%)98%98% PR阳性(%)75%78% H

7、ER2阳性(%)3%5% Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 7 治疗患者治疗患者N=343来曲唑来曲唑+Bev(N=173)来曲唑单药来曲唑单药(N=170) 可测量病灶(%) 是61%63% 否39%37% 无病生存间期(%) 新发43%48% 1年6%1% 1年且2年6%4% 2年43%45% 未知2%2% 转移部位(%) 仅骨24%25% 其他部位75%73% 既往治疗 化疗 蒽环类34%31% 紫杉烷类25%22% CMF3%2% 其他19%14% 内分泌治疗 他莫昔芬35%36% 芳香化酶抑制剂21%25% 患者基线特征(2) Dic

8、kler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 8 PFS CALGB (Alliance)40503 PFS： 进入实验到首 次出现疾病进 展或全因死亡 的间隔 中位中位PFS (月 月) 事件事件/治疗治疗 来曲唑+Bev20126/173 来曲唑单药16138/170 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 分层HR=0.75(95%CI,0.59-0.96) 单边单边P值值 0.016 PFS 中位随访中位随访PFS患者：患者：39个月个月(0.8-70个月个月) 风险例数 进入研究的月数 9 亚组分析PFS 治

9、疗例数 单因素HR(95%CI) 年龄 50 51-60 61-70 70+ 疾病状态 新发 复发 转移部位 仅骨 其他 转移数目 1 2 3 4或更多 总计 92 98 107 33 155 182 84 253 111 116 69 41 343 0.78(0.49,1.24) 0.92(0.59,1.43) 0.69(0.44,1.08) 0.56(0.25,1.27) 0.78(0.55,1.11) 0.76(0.55,1.06) 0.99(0.59,1.64) 0.69(0.53,0.91) 0.90(0.58,1.41) 0.69(0.46,1.05) 0.53(0.32,0.89

10、) 1.01(0.51,2.02) 0.76(0.60,0.97) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 HR Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 10 OS CALGB (Alliance)40503 中位中位OS (月 月) 事件事件/治疗治疗 来曲唑+Bev4781/173 来曲唑单药4490/170 分层HR=0.87(95%CI,0.65-1.18) 单边单边P值值 0.188 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 存活率 风险例数 进入研究的月数 11 肿瘤缓解 可测量病灶和可评估缓解的

11、患者(N=197) Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 来曲唑 来曲唑+Bev 总缓解率 临床获益率 =CR+PR+SD24周 *双边P值采用fisher检测 百分比(%) 12 患者分布 来曲唑来曲唑+Bev来曲唑单药来曲唑单药 随机，n174174 治疗，n173170 仍在治疗中，n(%)2317 结束治疗，n150153 结束治疗的原因，n 疾病进展108120 不良反应212 研究中死亡12 并发症21 替代治疗(Rx)26 开始Rx后退出研究1110 其他412 未知的原因10 Dickler MN,et al. 2015 ASCO

12、Abstract 501. 13 治疗相关3级*不良事件 不同治疗组患者的最高级别不良事件 来曲唑来曲唑+Bev N=173 来曲唑单药来曲唑单药 N=170 任何不良反应事件n，(%) 3级71(42.3%)21(12.6%) 4级7(4.2%)1(0.6%) 5级1(0.6%)1(0.6%) 非血液学事件n，(%) 3级68(40.5%)21(12.6%) 4级7(4.2%)1(0.6%) 5级1(0.6%)1(0.6%) 血液学事件n，(%) 3级5(3.0%)0% 4级0%0% 5级0%0% 治疗相关性死亡n，(%)1(0.6%)*1(0.6%)* *采用NCI CTCAEv3分级 *

13、CNS大出血 *突然死亡 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 14 3级*治疗相关毒性特别关注的事件 来曲唑来曲唑+Bev N=173 来曲唑单药来曲唑单药 N=170 高血压24%2% 蛋白尿11%0% 头痛5%1% 关节痛10%0% 左心室收缩功能障碍2%0% 心肺骤停0%1% 心肌缺血/梗死1%0% 血栓/栓塞2%1% 伤口并发症1%0% 中枢神经系统出血1%1% 消化道出血1%1% 中枢神经系统脑血管缺血0%1% *采用NCI CTCAEv3分级 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 15 结论 CALGB (Alliance)40503 来曲唑一线治疗方案联合贝伐单抗 显著延长患者的PFS(HR=0.75；P=0.016) 增加ORR和CBR 目前为止对OS无明确获益 增加3级AEs，特别是HNT和蛋白尿 来曲唑单药对照组的PFS=16个月，与近期一线AI治疗的3期 试验相比，更具优势 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 16 适应症/未来发展方