医学免疫学教学课件汇编-16肿瘤免疫

1、肿瘤免疫肿瘤免疫 免疫系免疫系 王巍王巍 细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或 过度表达的抗原物质的总称。过度表达的抗原物质的总称。 肿瘤抗原产生的分子机理肿瘤抗原产生的分子机理 细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子；细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子； 基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发 生改变；生改变； 糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物；糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物； 正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来；正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来； 多种膜蛋白分子的异常聚集；多种

2、膜蛋白分子的异常聚集； 胚胎抗原或分化抗原的异常表达。胚胎抗原或分化抗原的异常表达。 根据肿瘤抗原特异性的分类根据肿瘤抗原特异性的分类 1. 1.肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（tumor specific antigentumor specific antigen，TSA)TSA)： 肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正 常细胞的新抗原。常细胞的新抗原。 2. 2.肿瘤相关性抗原肿瘤相关性抗原（tumor-associated antigen, TAAtumor-associated antigen, TAA）：）： 既表达于正常细胞

3、也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细 胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。 肿瘤细胞特异表达的抗原，多为基因突变的结果。肿瘤细胞特异表达的抗原，多为基因突变的结果。 基因突变导致：基因突变导致： 出现新的表位； 原有表位特异性的改变； 原有表位的丢失。 这类抗原实质上主要是肿瘤细胞来源的热休克蛋白这类抗原实质上主要是肿瘤细胞来源的热休克蛋白 （HSPsHSPs）与肿瘤抗原多肽的复合物。）与肿瘤抗原多肽的复合物。 正常组织来源的HSPs 无免疫应答 肿瘤HSPs 免疫应答 肿瘤HSPs 但多肽解离 无免疫应答 T

4、AATAA 正常细胞组织和肿瘤细胞均可表达的抗原，但其含正常细胞组织和肿瘤细胞均可表达的抗原，但其含 量在细胞癌变时明显增加。量在细胞癌变时明显增加。 胚胎性抗原是典型的胚胎性抗原是典型的TAATAA。 AFP( alpha-fetoprotein)AFP( alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表达；：甲胎蛋白，肝癌高表达； CEA( carcinoembryonic antigen)CEA( carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原，结肠：癌胚抗原，结肠 癌高表达。癌高表达。 免疫原性弱，可辅助诊断。免疫原性弱，可辅助诊断。 根据肿瘤发生情况的分类根据肿

5、瘤发生情况的分类 1. 1.化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：特异性高而抗原性 弱，常表现出明显的异质性。同一化学制剂-不同宿主- 不同抗原性 2. 2.病毒诱发的肿瘤抗原：病毒诱发的肿瘤抗原：同一病毒-不同类型肿瘤- 相同抗原，且抗原性较强（病毒基因编码） 肿瘤抗原的分类和特征肿瘤抗原的分类和特征 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关 病病 毒毒 肿肿 瘤瘤 乳头状瘤病毒乳头状瘤病毒子宫颈癌子宫颈癌 HBV和和HCV肝癌肝癌 EBVB细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 人类人类T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒急性急性T细胞白血病细胞白血

6、病 增加细胞突变的机会增加细胞突变的机会 病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组 某些病毒（如某些病毒（如HBV)HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表的蛋白质抑制抑癌基因的表 达达 宿主细胞基因宿主细胞基因 正常细胞正常细胞瘤变细胞瘤变细胞 病毒基因病毒基因 l根据肿瘤发生情况的分类根据肿瘤发生情况的分类 3 3. .自发性肿瘤的抗原：自发性肿瘤的抗原：无明确诱发因素的肿瘤，大多 数人类肿瘤属于此类。可表达胚胎抗原或分化抗原。 大多类似化学诱发的肿瘤抗原具有独特的抗原性，少 有交叉反应。也有某些自发性肿瘤类似病毒诱发的肿 瘤，具有共同的抗原性。 4 4. .胚

7、胎抗原或分化抗原：胚胎抗原或分化抗原：曾经在胚胎期出现过，宿主 对之已形成免疫耐受，很难引起诉诸免疫系统对肿瘤 细胞的杀伤效应。PSA、HER-2/neu 分泌性抗原：肿瘤细胞产生和释放，AFP 膜抗原：高表达于肿瘤细胞膜表面，容易脱落 肿瘤抗原的分类和特征肿瘤抗原的分类和特征 第二节第二节 抗肿瘤免疫应答抗肿瘤免疫应答 肿瘤抗原的识别肿瘤抗原的识别 特异性抗肿瘤免疫应答特异性抗肿瘤免疫应答 非特异性抗肿瘤免疫应答非特异性抗肿瘤免疫应答 宿主免疫系统功能紊乱与肿瘤的发生宿主免疫系统功能紊乱与肿瘤的发生 细胞免疫为主（细胞免疫为主（T 细胞），体液免疫为辅（细胞），体液免疫为辅（B 细胞）细胞）

8、 活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后， 通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞 处理和提呈肿瘤抗原，并通过分泌处理和提呈肿瘤抗原，并通过分泌 IL-1、IL-12等激活等激活T细胞，以产生细胞，以产生 特异性抗肿瘤细胞免疫应答；特异性抗肿瘤细胞免疫应答； 巨噬细胞表面上有巨噬细胞表面上有FcR，通过特异，通过特异 性抗体介导性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细效应杀伤肿瘤细 胞；胞； 1.活化的巨噬细胞分泌活化的巨噬细胞分泌TNF、一氧化、一氧化 氮氮(NO)等细胞毒性因子间接杀伤肿等细胞毒性因子间接杀伤肿 瘤细胞。瘤细胞。 肿瘤细胞的抗原缺失与抗

9、原调变肿瘤细胞的抗原缺失与抗原调变 肿瘤细胞肿瘤细胞 MHC I MHC I 类分子表达低下类分子表达低下 肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸” 肿瘤细胞的凋亡抵抗作用肿瘤细胞的凋亡抵抗作用 肿瘤细胞的抗原缺失与抗原调变肿瘤细胞的抗原缺失与抗原调变 抗原调变抗原调变 （antigenic modulation） 肿瘤细胞表面抗原肿瘤细胞表面抗原 标为减少或丢失，标为减少或丢失， 从而使肿瘤细胞避从而使肿瘤细胞避 免宿主免疫系统的免宿主免疫系统的 杀伤杀伤 肿瘤细胞肿瘤细胞 MHC I MHC I 类分子表达

10、低下类分子表达低下 缺乏缺乏 MHC IMHC I分子分子 Lack of class I MHC CD8+CTL 细胞无法识别细胞无法识别 和杀伤肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号 Lack of co-stimulatory molecules 无法活化无法活化 T 细胞细胞 肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤分泌肿瘤分泌 免疫抑制分子免疫抑制分子 Tumors secrete Immunosuppressive molecules TGF-，IL-10 ：抑制抑制 APC （DC），），T 细胞和固有免疫细胞和固有免疫 细胞（细胞（NK）

11、 肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”（sneaking through） 肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度， 只是宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞 肿瘤细胞的凋亡抵抗作用肿瘤细胞的凋亡抵抗作用 肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子-Bcl-2 低表达多种凋亡诱导分子-Fas 肿瘤的免疫诊断肿瘤的免疫诊断 诊断方法：诊断方法： 检测肿瘤抗原是目前最常用的肿检测肿瘤抗原是目前最常用的肿 瘤免疫诊断方法瘤免疫诊断方法 AFP - AFP - 原发性肝细胞性肝癌原发性肝细胞性肝癌 CEA - CEA - 直肠结肠癌直肠结肠癌 CA199- CA199-胰腺癌胰腺癌 PSA - PSA -

12、前列腺癌前列腺癌 诊断手段：血清、体液、细胞表面分子（免疫诊断手段：血清、体液、细胞表面分子（免疫 组化和流式细胞术）、同位素组化和流式细胞术）、同位素 肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗 通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控 制和杀伤肿瘤细胞的目的。制和杀伤肿瘤细胞的目的。 免疫疗法对清除少量的或者播散的肿瘤细胞免疫疗法对清除少量的或者播散的肿瘤细胞 有效，对于晚期负荷较大的实体肿瘤疗效有有效，对于晚期负荷较大的实体肿瘤疗效有 限限 主要分为：主动免疫治疗和被动免疫治疗主要分为：主动免疫治疗和被动免疫治疗 主动免疫治疗：主动免疫治疗：利用肿瘤抗原的免疫原性，

13、采用各种有效的 免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答 肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APCAPC） 加工处理后，形成加工处理后，形成MHCMHC分子复合物，才能被分子复合物，才能被TCRTCR 识别，产生抗原特异性激发信号；识别，产生抗原特异性激发信号； 还需依赖于还需依赖于APCAPC表达的共刺激分子与表达的共刺激分子与T T细胞上表细胞上表 达的相应分子结合后产生的共刺激信号。达的相应分子结合后产生的共刺激信号。 细胞性肿瘤抗原体外冲击细胞性肿瘤抗原体外冲击DCDC：包括采用灭活：包括采用灭活 的肿瘤细胞或凋亡的肿瘤细胞负载的肿瘤细胞

14、或凋亡的肿瘤细胞负载DC; DC; 合成的肿瘤细胞抗原或抗原肽体外冲击合成的肿瘤细胞抗原或抗原肽体外冲击DC;DC; 肿瘤抗原提取物负载肿瘤抗原提取物负载DCDC：目前常用的提取物：目前常用的提取物 包括肿瘤细胞碎片、酸性洗脱肽及包括肿瘤细胞碎片、酸性洗脱肽及mRNAmRNA抽提抽提 物物; ; 基因修饰的基因修饰的DCDC：包括肿瘤抗原编码的基因及：包括肿瘤抗原编码的基因及 某些细胞因子（某些细胞因子（GM-CSFGM-CSF、IL-7IL-7、IL-12IL-12等）通等）通 过病毒导入过病毒导入DCDC。 CD28-B7CD28-B7介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱介导的共刺激信号对初

15、次免疫应答的诱 导是必需的，主要涉及导是必需的，主要涉及T T细胞活化的起始阶段细胞活化的起始阶段 CD28CD28信号诱导其它共刺激分子的表达信号诱导其它共刺激分子的表达 CTLA-4CTLA-4的的 表达；表达；OX40OX40的表达；的表达；4-IBB4-IBB的表达；的表达；ICOSICOS的上调的上调 性表达；性表达；FasLFasL的表达增加的表达增加 CD28CD28信号介导淋巴因子分泌增加的效应信号介导淋巴因子分泌增加的效应 Cytokine CD40L-CD40 CD28-B7-1/B7-2 CD4/CD8-MHC Class II/I TCR Ag MHC Class II/I LFA-1-ICAM CD40L CytokineCytokine T Cell APC Adhension Tumor Cell or 被动免疫治疗：被动免疫治疗：给机体输注外源性的免疫效应物质包括抗 体、细胞因子、免疫效应细胞等 不依赖于本身的免疫功能状态，即使宿主免疫功能处于低 下状态，其仍能够比较快速的发挥治疗作用 应用基因工程抗体治疗肿瘤是近年来肿瘤免疫治疗方面最 令人瞩目的进展之一 目前临床应用的单克隆抗体 抗IL-2R单克隆抗 体在临床治疗中 应用机制 抗CD20单克隆抗 体