四代头孢菌素能否有效治疗产ESBL肠杆菌感染

1、三、四代头孢菌素能否有效三、四代头孢菌素能否有效 治疗产治疗产ESBL肠杆菌感染？肠杆菌感染？ 1940年，首先在大肠埃希菌发现青霉素年，首先在大肠埃希菌发现青霉素 酶，酶，1956年，在芽孢杆菌发现头孢菌素年，在芽孢杆菌发现头孢菌素 酶，酶，90年代产年代产内酰胺酶肠杆菌菌愈演内酰胺酶肠杆菌菌愈演 愈烈。而愈烈。而内酰胺酶也由普通酶进展至内酰胺酶也由普通酶进展至 广谱酶广谱酶(ESBL) 产产ESBL肠杆菌感染患者死亡率高，危肠杆菌感染患者死亡率高，危 害严重害严重 我国我国CHINET细菌耐药性监测结果显示：细菌耐药性监测结果显示： 产产ESBL肠杆菌对三、四代头孢菌素的肠杆菌对三、四代头

2、孢菌素的 耐药率高达耐药率高达85.8%和和36.9% 面对产面对产ESBL肠杆菌感染的挑战，三、四代头孢是肠杆菌感染的挑战，三、四代头孢是 否能从容应对？否能从容应对？ 2005年年-2009年年CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测 产产ESBL菌株检出率菌株检出率(%) 1.汪复等汪复等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2006;6(5):289-295. 2.汪复等汪复等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2008;8(1):1-9. 3.汪复等汪复等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333. 4.汪复等汪复等. 中国感染与化疗

3、杂志中国感染与化疗杂志. 2009;9(5):321-329. 5.汪复等汪复等. 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334. 产产ESBL肠杆菌血流感染患者肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达天死亡率高达38.2% Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 对意大利某医院对意大利某医院1999年年1月月-2004年年12月月186例产例产ESBL肠杆菌肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者血流感染患者

4、的回顾性队列研究，患者采用的回顾性队列研究，患者采用-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青 霉烯治疗霉烯治疗 死亡率死亡率 头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟头孢吡肟头孢吡肟氨曲南氨曲南阿莫西林阿莫西林/ 克拉维酸克拉维酸 哌拉西林哌拉西林/ 他唑巴坦他唑巴坦 阿米卡星阿米卡星 亚胺培南亚胺培南 敏感率敏感率(%) Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138. 产产ESBL肺炎克雷伯菌对大多数抗菌药物的敏感率明

5、显下降，但对亚胺培南依然肺炎克雷伯菌对大多数抗菌药物的敏感率明显下降，但对亚胺培南依然 高度敏感高度敏感 对对2005-2007年自年自Milad 医院入院时间医院入院时间48h患者检出的患者检出的202株肺炎克雷伯菌中产株肺炎克雷伯菌中产ESBL菌株检出率及敏感率调查菌株检出率及敏感率调查 产产ESBL肠杆菌检出率逐渐上升，对多种抗菌药物耐药肠杆菌检出率逐渐上升，对多种抗菌药物耐药 产产ESBL肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重 面对以上产面对以上产ESBL肠杆菌感染的挑战，传统第三、四代头肠杆菌感染的挑战，传统第三、四代头 孢菌素能否有效治疗产孢菌素能否有效治

6、疗产ESBL肠杆菌感染？肠杆菌感染？ 研究显示：采用第三代头孢菌素治疗是产研究显示：采用第三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的肠杆菌感染的 独立危险因素，且明显增加患者死亡率独立危险因素，且明显增加患者死亡率 而第四代头孢菌素治疗产而第四代头孢菌素治疗产ESBL肠杆菌感染患者的疗效不佳，肠杆菌感染患者的疗效不佳， 患者治疗失败率高患者治疗失败率高 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 在院内感染中，在院内感染中，G-菌耐药问题日趋严重菌耐药问题日趋严重 据英国统计：据英国统计：ICU中，肺炎克雷伯菌和大肠埃希氏菌中，肺炎克雷伯

7、菌和大肠埃希氏菌 对第三代头孢菌素耐药率较高对第三代头孢菌素耐药率较高 因为很难区分定植与感染，所以目前对产因为很难区分定植与感染，所以目前对产ESBL菌感菌感 染的危险因素和临床意义的阐述仍然存在争议染的危险因素和临床意义的阐述仍然存在争议 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 阐明产阐明产ESBL大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院内感染的危大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院内感染的危 险因素和死亡率险因素和死亡率 一项由北京协和医学院执行的回顾性单中心研究一项由北京协和医学院执行的回顾性单中心研究 数据来源于：数据来源于：1997年年1月

8、至月至1999年年12月因大肠埃希氏菌或肺月因大肠埃希氏菌或肺 炎克雷伯菌感染入院就诊患者的临床微生物学报告炎克雷伯菌感染入院就诊患者的临床微生物学报告 研究目的研究目的 研究设计研究设计 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 变量变量ESBL(+) n=23ESBL(-) n=62P值值 既往使用抗菌药物既往使用抗菌药物1942

9、0.176 既往使用既往使用内酰胺类内酰胺类14260.120 既往使用头孢菌素既往使用头孢菌素13170.013 既往使用三代头孢菌素既往使用三代头孢菌素12130.005 既往使用其他抗菌药物既往使用其他抗菌药物131.000 敏感菌株被杀灭，仅敏感菌株被杀灭，仅 存活耐药菌株存活耐药菌株 三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性 压力的主要药物压力的主要药物 本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产ESBL菌株出现；因此，为了减少菌株出现；因此，为了减少 细菌耐药，

10、应限制头孢菌素的应用细菌耐药，应限制头孢菌素的应用 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 多变量回归分析显示，既往使用多变量回归分析显示，既往使用 三三 代头孢菌素治疗是导致患者产代头孢菌素治疗是导致患者产 ESBL肠杆菌感染的独立风险因素肠杆菌感染的独立风险因素 OR=4.146(95% CI:1.448- 11.875,P=0.008) Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:171

11、81723 风险因素风险因素存活存活(n=64)死亡死亡(n=21)95%CIP值值 未充分治疗未充分治疗7(10.9%)7(33.3%) 4.701 (1.227, 13.514) 0.016 采用三代头孢菌素采用三代头孢菌素 治疗治疗 26(40.6%)14(66.7%) 2.923 (1.038, 8.232) 0.038 采用亚胺培南治疗采用亚胺培南治疗18(28.1%)1(4.8%) 0.128 (0.016, 1.024) 0.033 治疗失败治疗失败8(12.5%)15(71.4%) 17.500 (5.260, 58.226) 0.000 死亡的患者中，采用三代头孢菌素治疗的患

12、者占死亡的患者中，采用三代头孢菌素治疗的患者占66.7%；而采用亚胺培南治疗的患者仅；而采用亚胺培南治疗的患者仅 占占4.8% 数据还显示，采用三代头孢菌素治疗的数据还显示，采用三代头孢菌素治疗的40例患者，其中例患者，其中14例例(35%) 死亡；而采用亚胺培死亡；而采用亚胺培 南治疗的南治疗的19患者，仅患者，仅1例例(5.3%)患者死亡患者死亡 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 采用三代头孢菌素治疗采用三代头孢菌素治疗,患者死亡率患者死亡率 明显增加明显增加 死亡率死亡率 14/407/45 P=0.038 采用亚胺培南

13、治疗采用亚胺培南治疗,患者死亡率患者死亡率 明显下降明显下降 死亡率死亡率 1/1920/66 P=0.033 死亡率死亡率(%) 2/7 1/13 N=85 23例产例产ESBL肠杆菌既往使用抗菌药物情况：肠杆菌既往使用抗菌药物情况： 7例采用第三代头孢菌素治疗，例采用第三代头孢菌素治疗， 13例采用亚胺培南治疗例采用亚胺培南治疗 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 亚胺培南治疗产亚胺培南治疗产 ESBL肠杆菌的优肠杆菌的优 势与其对各种势与其对各种内内 酰胺酶酰胺酶(包括包括ESBL 和和AmpC酶酶)的稳的稳 定性密切相关

14、定性密切相关 Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447 ICU中，院内肺炎是院内感染最常见的疾病，发病率为中，院内肺炎是院内感染最常见的疾病，发病率为 10-25%，病死率高达，病死率高达22-71%，所以在明确诊断前，足量，所以在明确诊断前，足量 的广谱抗菌素经验性治疗是至关重要的的广谱抗菌素经验性治疗是至关重要的 头孢吡肟是四代头孢菌素，虽然既往有小样本研究对比了头孢吡肟是四代

15、头孢菌素，虽然既往有小样本研究对比了 头孢吡肟与其他头孢菌素治疗社区获得性下呼吸道感染的头孢吡肟与其他头孢菌素治疗社区获得性下呼吸道感染的 疗效，但目前尚缺乏研究证实头孢吡肟治疗院内肺炎的疗疗效，但目前尚缺乏研究证实头孢吡肟治疗院内肺炎的疗 效效 G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447 目的目的 uICU中，比较头孢吡肟和亚胺培南治疗有或无机械通气院内肺炎患者中，比较头孢吡肟和亚胺培南治疗有或无机械通气院内肺炎患者 的疗效的疗效 设计设计 u一项随机、对照、开放性、双盲研究一项随

16、机、对照、开放性、双盲研究 u符合标准的患者，随机给予头孢吡肟符合标准的患者，随机给予头孢吡肟(n=108,2g,每天每天3次次)或亚胺培南或亚胺培南 (n=101,500mg,每天每天4次次)治疗治疗 主要终点疗效评估指标：主要终点疗效评估指标：临床应答率临床应答率 安全性评估：安全性评估：所有至少接受一次治疗的患者，治疗期间每周所有至少接受一次治疗的患者，治疗期间每周2次，治疗次，治疗 结束后结束后72小时内再评估一次小时内再评估一次 G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447

17、G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447 病原体病原体亚胺培南亚胺培南(n=101)头孢吡肟头孢吡肟(n=108) G-菌菌55 (55)59 (55%) 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌2923 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1618 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌812 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌35 大肠埃希菌大肠埃希菌27 其他其他1725 G+菌菌8 (8%)8 (8%) 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌66 肺炎链球菌肺炎链球菌32 其他其他1 G-菌和菌和G+菌混合感染菌混合感染9 (8%)8

18、 (8%) G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447 亚胺培南治疗亚胺培南治疗ICU院内肺炎的临床有效率达院内肺炎的临床有效率达74%，治疗铜绿假单胞菌所致，治疗铜绿假单胞菌所致 院内肺炎的临床有效达院内肺炎的临床有效达72% 临床有效率临床有效率 23/3275/101 采用四代头孢菌素治疗，近采用四代头孢菌素治疗，近1/3的产的产ESBL菌感染患者治疗失败菌感染患者治疗失败 百分比百分比(%) N=23 4/130/1010/10 9/13 (n=13) (n=10) G. Z

19、anetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447 亚胺培南与头孢吡肟治疗产亚胺培南与头孢吡肟治疗产ESBL菌所致的院内肺炎，有效率相差菌所致的院内肺炎，有效率相差30%(100% vs 69.2%) 患者基线参数患者基线参数亚胺培南亚胺培南(n=101)头孢吡肟头孢吡肟(n=108) 年龄年龄(岁岁)55185318 血清肌酐血清肌酐(mol/L)116125110118 采用头孢吡肟治疗的患者，其中采用头孢吡肟治疗的患者，其中5例出现肾功能的改变例出现肾功能的改变(4例患者肾例患者肾 功能进一步

20、恶化，功能进一步恶化，1例患者出现间质性肾炎例患者出现间质性肾炎) 采用亚胺培南治疗的患者，未出现患者肾功能的改变采用亚胺培南治疗的患者，未出现患者肾功能的改变 头孢吡肟可能加重患者肾功能的损害。因此，对于肾功能不全头孢吡肟可能加重患者肾功能的损害。因此，对于肾功能不全 的患者需慎用此药物治疗的患者需慎用此药物治疗 G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447 l 本研究显示，对于产本研究显示，对于产ESBL菌所致院内肺炎，亚胺培南与菌所致院内肺炎，亚胺培南与 头孢吡肟的有效率相差头孢

21、吡肟的有效率相差30%(100% vs 69.2%) 头孢吡肟治疗的肾功能不全患者，其肾功能可能进头孢吡肟治疗的肾功能不全患者，其肾功能可能进 一步恶化一步恶化 G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447 目前产目前产ESBL肠杆菌检出率逐渐上升，而产肠杆菌检出率逐渐上升，而产ESBL肠杆菌感染患者死亡肠杆菌感染患者死亡 率高，危害严重率高，危害严重 面对产面对产ESBL肠杆菌感染，已有抗菌药物肠杆菌感染，已有抗菌药物(头孢菌素头孢菌素)已不能满足治疗所已不能满足治疗所 需：头孢菌素

22、增加产需：头孢菌素增加产ESBL肠杆菌感染风险，增加患者治疗失败率和肠杆菌感染风险，增加患者治疗失败率和 死亡风险死亡风险 研究显示：碳青霉烯类药物能有效治疗产研究显示：碳青霉烯类药物能有效治疗产ESBL肠杆菌感染，肠杆菌感染， 是产是产ESBL肠杆菌感染的首选肠杆菌感染的首选 如何解决？如何解决？ 碳青霉烯类治疗产碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达肠杆菌感染的临床有效率达80-100% 临床有效率临床有效率 (n=42) 左边数据来自左边数据来自Lee SY等等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自年发表的一项配对研究，右边数据来自Endimiani A等等2004年发表的

23、一项研究年发表的一项研究 (n=35) Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 采用碳青霉烯类治疗，产采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者肠杆菌感染患者14天病死率下降天病死率下降83% 一项前瞻性、观察性研究，对其中一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析 非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、内酰胺类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星 Paterson DL et al. Clinical Infec

24、tious Diseases 2003; 39:317 病死率病死率(%) (n=42)(n=29) 83% 对产对产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者肺炎克雷伯菌菌血症患者14天及天及28天病死率进行多变量分析，结天病死率进行多变量分析，结 果显示：使用碳青霉烯类治疗是降低患者病死率的独立因素果显示：使用碳青霉烯类治疗是降低患者病死率的独立因素 Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 死亡因素死亡因素P值值OR (95% CI) 14天病死率天病死率 全部因素全部因素 碳青霉烯类治碳青霉烯类治 疗疗 0.01

25、7 0.09 (0.010.65) Pitt菌血症评分菌血症评分0.073 1.42 (0.972.08) 入住入住ICU0.23 3.46 (0.4626.26) 肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率 碳青霉烯类治碳青霉烯类治 疗疗 0.013 0.04 (0.0020.50) Pitt菌血症评分菌血症评分0.095 1.45 (0.942.26) 入住入住ICU0.32 2.89 (0.3523.90) 死亡因素死亡因素P值值OR (95% CI) 28天病死率天病死率 全部因素全部因素 入住入住ICU0.005 6.90 (1.7826.69) 菌血症前住院时菌血症前

26、住院时 间间 0.013 0.97 (0.940.99) 碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗0.050 0.28 (0.081.00) 肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率 碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗0.001 0.06 (0.010.33) 菌血症前住院时菌血症前住院时 间间 0.019 0.97 (0.940.99) 入住入住ICU0.085 4.18 (0.8221.31) 多变量因素分析显示：多变量因素分析显示： 血培养阳性后血培养阳性后5天内使用碳青霉烯类治疗、入住天内使用碳青霉烯类治疗、入住ICU及疾病严重程度与产及疾病严重程度与产ESBL肺肺 炎克雷伯菌菌血症患者

27、的预后显著相关炎克雷伯菌菌血症患者的预后显著相关 使用碳青霉烯类治疗显著增加患者生存率使用碳青霉烯类治疗显著增加患者生存率 Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 变量变量 死亡组死亡组 (n=10) 存活组存活组 (n=61) P值值OR (95% CI) Pitt菌血症评分菌血症评分4.72.22.12.30.0061.5 (1.12.0) 入住入住ICU8 (80)20 (33)0.01096.1 (1.426.8) 碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗2 (20)40 (66)0.01210.2 (0.040.8) 寒战寒战1 (10)25 (41)0.0810.2 (0.021.4) 显著潜在疾病显著潜在疾病6 (60)48 (79)0.240.5 (0.21.5) 先前住院时间先前住院时间16.6 16.436.650.9