《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识(2020版)》重点

1、免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）重点免疫检查点抑制剂（ICIs ）是近年来肿瘤治疗的重要进展，其主要机制是 通过抗体抑制免疫检查点（IC）的活性，恢复并提高效应T淋巴细胞特异 性识别和杀伤肿瘤细胞的能力，从而增强全身抗肿瘤免疫应答系统的反 应。ICIs适应证已从最初的黑色素瘤扩展至归E小细胞肺癌、小细胞肺癌、 肾细胞癌、尿路上皮癌、霍奇全淋巴瘤、非霍奇全淋巴瘤、食管癌、胃癌、 结直肠癌、肝癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、默克尔细胞癌、皮肤鳞状 细胞癌和三阴性乳腺癌等诸多恶性肿瘤，更多的适应证仍在继续探索之 中。ICIs为患者带来显著生存获益的同时，对各器官的免疫毒性

2、成为临床中不 可回避的新问题，特别是ICIs相关心肌炎在所有器官免疫毒性中致死性最 高，成为导致患者短期内死亡的重要原因，病例报告数量的快速增长提示 其真实发生率很可能被低估。ICIs相关心肌炎的识别和处理已成为临床医 师的共同挑战。1 ICIs的分类和代表药物1.1细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4( CTLA-4 )是一种主要表达在被活化的T 淋巴细胞或自然杀伤(NK )细胞上的跨膜受体，当与抗原呈递细胞表面 的B7-1 ( CD80 )/B7-2 ( CD86 )结合后会减弱T淋巴细胞活化，导致T 淋巴细胞免疫应答能力下降，阻断CT-LA-4可以再次激活T

3、淋巴细胞的 免疫应答能力。CTLA-4抑制剂有伊匹木单抗W曲美木单抗。1.2程序性细胞死亡蛋白1及配体PD-L1抑制剂程序性细胞死亡蛋白(PD-1 )是一种单体糖蛋白，表达于T淋巴细胞、 NK细胞、B细胞、树突细胞、单核细胞和肿瘤细胞上。目前已证实PD-1 在T淋巴细胞进入肿瘤微环境后，活化过程后期下调T淋巴细胞免疫应答 能力，其相应配体有PD-L1和PD-L2,PD-1只有与PD-L1结合才能对T 淋巴细胞产生抑制作用。PD-1/PD-L1抑制剂均可以阻止PD-1与PD-L1 结合，使T淋巴细胞恢复活性。目前批准上市的PD-1抑制剂有帕博利 珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗、特瑞昔利单抗、

4、信迪利单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗；PDL1抑制剂有度伐利尤 单抗、阿替利珠单抗和阿维鲁单抗。2 ICIs相关心肌炎的流行病学3 ICIs相关心肌炎的病理特点和发生机制4 ICIs相关心肌炎的临床特点4.1临床表现临床上可呈无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎表现。初起症状 多为非特异性,易被忽视，如乏力、心悸?口气短等,进一步发展可能出现 端坐呼吸、下肢浮肿，甚至猝死等临床表现。典型心肌炎临床综合征包括 心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包积液等一系列表现。4.2心电图约90%的ICIs相关心肌炎患者出现心电图异常，可以表现为各种类型的 心律失常，可以出现QT间期延长、S

5、T段抬高或T波倒置、R波幅度减低、 异常Q波、低电压，但相对特异性表现为房室传导阻滞。4.3心脏生物标志物约90%的ICIs相关心肌炎患者出现肌钙蛋白（cTn ）水平升高，伴临床症 状患者通常明显升高，约70%的心肌炎患者出现利钠肽（BNP或 NT-proBNP ）水平升高。4.4超声心动图仅有不到50%的ICIs相关心肌炎患者出现左室射血分数（LVEF）下降， 其中部分患者表现为严重左室收缩功能异常（LVEF35% ）,可能有节段 室壁运动异常、弥漫性左室收缩功能减退、心腔扩大或室壁増厚等改变。4.5心脏核磁共振成像心脏核磁共振成像（CMR ）是无创诊断传统病因所致心肌炎的全标准，在 ICI

6、s相关心肌炎诊断中的敏感性可能下降。4.6可能伴随其他器官免疫不良反应5 ICIs相关心肌炎的诊断、分级分型和鉴别诊断5.1何时要怀疑心肌炎及所需进一步检查接受ICIs治疗后患者出现以下一种或多种情况时需警惕心肌炎可能：1 ） 无法用其他原因解释的新发症状，如胸痛、呼吸困难、心悸、下肢浮肿和 不明原因心源性休克等；2 ）与基线比较,心脏损伤生物标志物明显异常， 如Mb、CK及CK-MB、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、cTn、利 钠肽升高等；3 ）心电图出现新发的各种类型传导阻滞、ST-T改变、QRS 波群增宽或心动过速等；4 ）超声心动图新出现节段运动异常、左室壁増 厚或心室扩张或LVEF

7、下降等；5 ）胸部影像（X线或CT ）新出现的心影 增大；6）免疫性肌炎或重症肌无力。当怀疑发生ICIs相关心肌炎时，需暂缓ICIs治疗，直至排除心肌炎诊 断。5.2 ICIs相关心肌炎的诊断诊断较为困难，基于能够获得的临床资料可将其分为明确的心肌炎、“可 能性较大的心肌炎”、有可能的心肌炎以及亚临床心肌损伤（表1 ）。在实际临床工作中，符合明确的心肌炎诊断标准的病例可能有限，更多 的是可能性较大的心肌炎和有可能的心肌炎。5.3 ICIs相关心肌炎的分级和临床分型5.3.1 ICIs相关心肌炎的分级可将ICIs相关心肌炎分为4级（表2 ）。5.3.2 ICIs相关心肌炎的临床分型 根据病情严重

8、程度建议将ICIs相关 心肌炎分为：）亚临床心肌损伤；2 ）轻症型心肌炎;3 ）重症型心肌炎; 4）危重型心肌炎。5.4 ICIs相关心肌炎的鉴别诊断1 ） ACS:2）肺栓塞（PE）:3）其他原因所致的心功能不全或心力衰竭：4）其他原因所致的心律失常：5 ）其他疾病所致的cTn和利钠肽轻度升高：6）其他原因所致的心肌炎：6 ICIs相关心肌炎的预防和治疗6.1 ICIs相关心肌炎的预防预防性应用糖皮质激素可能导致潜在的ICIs抗肿瘤疗效下降，除非患者存 在特殊适应证（如曾有输液反应或同时化疗），不推荐常规使用激素预防 ICIs相关免疫不良反应。6.2 般治疗措施立即停用ICIs ,请心血管内

9、科医师会诊，必要时请重症医学科医师会诊。除亚临床心肌损伤外，患者均需卧床休息。对有心律失常和血流动力学不 稳定的患者进行心电、血压、血氧监护，临时起搏指征可适当放宽，存在心力衰竭的患者按照心 力衰竭指南进行处理。6.3糖皮质激素糖皮质激素应作为ICIs相关心肌炎治疗的首选及核心方案，早期、足量的 糖皮质激素有助于改善心肌炎预后。对不稳定的亚临床心肌损伤（cTn进行性升高），推荐口服泼尼松1 2mg/kg/d , 57天后开始减量，首次减量25%-40% ,以后每周减量 次,减量过程不宜短于4周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平 后停用。对轻症型心肌炎推荐静脉注射甲基强的松龙1 2mg/kg

10、/d ,或视情况口 服等效泼尼松5 7天（甲基强的松龙4 mg二泼尼松5mg ） z病情改善 后开始减量，每1 2周减量1次，减量过程不宜短于46周，直至心 脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。对重症型和危重型心肌炎患者推荐静脉注射甲基强的松龙（1g/d ）冲击治 疗3 5天，病情改善后甲基强的松龙改为1 2mg/kg/d （视情况缓慢过 渡到口服等效泼尼松），待传导阻滞及心功能恢复后开始减量，每12 周减量1次，减量过程可能持续6 8周，甚至更长，直至心脏损伤生物 标志物恢复到基线水平后停用。6.4其他治疗方案的选择6.4.1化学药物 1 ） MMF需要与糖皮质激素联合应用，常用剂量每次

11、0.51.0g ,每12小时1次。2 ）他克莫司需要与糖皮质激素联合应用， 使用时需要监测血药浓度z如其他药物无法获得或者疗效不佳时，可在有 经验的医生指导下应用。6.4.2生物制剂 1 ）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）获得多个指南或共识推 荐作为ICIs相关严重心肌炎的附加治疗方案。2 ）英夫利昔单抗是ICIs相 关心肌炎的二线用药推荐。3）阿仑单抗W阿巴西普建议仅在联合其他药 物无效的重症型或危重型心肌炎中才能考虑应用。643免疫球蛋白 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）总量为2g/kg ,前2 天20 40g/d ,此后改为10 20g/d连续应用5 7天后停用。6.4.4血浆置换和淋巴细胞清除

12、 主要用于治疗ICIs所致的重症肌无 力、格林巴利综合征、肌炎、脑炎、横贯性脊髓炎等神经系统免疫不良反 应。临床实践中也用于ICIs相关心肌炎的治疗。6.4.5生命支持治疗在条件许可的情况下,危重型心肌炎建议转诊至 拥有呼吸、循环辅助支持（如呼吸机、主动脉内球囊反搏、体外膜肺氧合 等设备）的心血管专科或重症监护室。6.5联合治疗方案推荐除糖皮质激素外，尚无证据表明联合哪一类药物的疗效更优，因此选择联 合药物时主要依据当地医疗机构的药物可及性和医生用药经验及判断。7 ICIs相关心肌炎的PMS7.1基线评估和患者教育7.2 PMS策略8关于重启ICIs治疗的建议8.1亚临床心肌损伤患者重启ICIs治疗的建议8.2明确诊断的心肌炎治愈后重启ICIs治疗的建议8.3重启ICIs治疗后的注意事项9非ICIs相关心肌