形成含两个氮原子的杂环的环合反应

1、形成含两个氮原子的杂环的形成含两个氮原子的杂环的 环合反应环合反应 含两个氮原子的杂环化合物种类有哌嗪、吡嗪及 其衍生物、吡唑酮衍生物、咪唑、苯并咪唑及其 衍生物等。 它们是重要的医药、农药、香料、染料中间体， 例1：吡嗪的磷酸盐和枸橼（ju3 yuan2）酸盐是驱 除蛔虫、蛲虫的有效药物，故又名驱蛔灵；2.嘧 啶化合物可用于抗癌药物 、抗艾滋病药物。 一、哌嗪的制备一、哌嗪的制备 哌嗪的合成路线有分子内环合和分子间环合两大类。根据分子类别不同 可进行脱水、脱氨等环合反应生成哌嗪及衍生物。 1.分子间环合分子间环合 ( 1）乙二胺与乙二醇的环合 乙二胺与乙二醇在高温、高压催化剂存在下，脱掉两分

2、子的水环合得到哌嗪。 H N N H 哌嗪化学名称为1 , 4 一二氮杂环己烷.六氢吡嗪， 是一种重要的医药中间体。化学结构如右图所示。 NH2 H2C H2C NH2 HO CH2 CH2 HO + -2H2O 脱 水 ， 环 合 H N CH2 CH2 N H H2C H2C ( 2 ）乙二胺与乙醇胺的反应）乙二胺与乙醇胺的反应 也可采用两分子乙醇胺脱水反应制备无水哌嗪，也需要高温高压条件。 分子内环合制备哌嗪收率都较低，为联产哌嗪法。 NH2 H2C H2C NH2 NH2 CH2 CH2 HO + -H2O,-NH3 脱 水 ， 脱 氨 环 合 H N CH2 CH2 N H H2C

3、H2C 2.分子内环合分子内环合 （1） N 一一一羟乙基乙二胺环合一羟乙基乙二胺环合 此反应采用间歇釜式反应器、连续管式反应器，反应温度在150 300C，反应压力6.8 40.0Mpa，加上催化剂，在氢气、氨气氛 围下进行反应，无水哌嗪收率可达90%。 NH H2C H2C NH2 CH2 CH2 HO 脱 水 ， 环 合 H N CH2 CH2 N H H2C H2C -H2O ( 2 ( 2 ）二亚乙基三胺环合）二亚乙基三胺环合 反应温度在175225C，反应压力20.4 34.0Mpa，镍作为催 化剂时，无水哌嗪收率为50%，采用Ni-MgO作为催化剂。 NH H2C H2C NH2

4、 CH2 CH2 H2N 脱氨环合 H N CH2 CH2 N H H2C H2C -NH3 吡嗪，化学名称为1 , 4 一二氮杂苯，化学结构式如 右图所示。 吡嗪及其衍生物是医药、农药、香料的重要中间体。 其衍生物2 一甲基吡嗪、2 , 5 -二甲基吡嗪、2 , 3 - 二甲基吡嗪、2 , 3 , 5-三甲基吡嗪等是重要的食品 香料和医药中间体。 其制备方法可由相应的哌嗪脱氢制备，但应用更多 的是分子内环合和分子间环合两大类。根据分子类 别不同可进行脱水、脱氨等环合反应生成吡嗪及衍 生物。 H N N H 二、吡嗪及其衍生物的制备 2 .分子内环合分子内环合 1. 两分子间反应两分子间反应

5、NH2 H2C H2C NH2 HO CHR CHR HO + -2H2O H N CHR CHR N H H2C H2C -3H2 H N C C N H HC HC R R NH H2C H2C NH2 CHR CHR HO 脱 水 环 合 -H2O H N CHR CHR N H H2C H2C -2H2 脱 氨 HC HC N C C R R N 三、三、 吡唑酮及衍生物的制备吡唑酮及衍生物的制备 吡唑，名称1 , 2 一二氮杂茂， 化学结构为 吡唑的重要衍生物是3 一位上有取代基的1 一芳基一5 一吡唑酮。它们是重要的染料、 医药中间体，在结构上有三种互变异构体。 R NH N Ar

6、 O R N N Ar O R N N Ar HO (酮亚胺式) （酮式） （烯醇式） N N H 吡唑酮的制备方法是采用芳肼为原料，先与吡唑酮的制备方法是采用芳肼为原料，先与二酮作用生成腙，接着发生分子内二酮作用生成腙，接着发生分子内N 一一N 环合反应而生成环合反应而生成N 一芳基一一芳基一5 一吡唑酮衍生物。例如，由苯肼和乙酰乙酰胺反一吡唑酮衍生物。例如，由苯肼和乙酰乙酰胺反 应可制得应可制得1 一苯基一一苯基一3 一甲基一一甲基一5 一吡唑酮。一吡唑酮。 CO NH2 H2C CH3 O -H2O NH N CH3 H2C NH2 O -NH3 水 介 质 ， 温 热 ,NH3 N N

7、 O CH3 NH H2N + 同样方法，用乙酰乙酸乙酯、2 一羰基丁二酸乙酯等代替乙酰乙酰胺与苯肼或取代苯 肼作用，进行脱水脱醇环合可制备一系列吡唑酮衍生物。 N N O CH3 SO3H N N O CH3 SO3H Cl Cl N N O COOC2H5 N N O COOH 4 、咪唑及其苯并咪唑衍生物的制备、咪唑及其苯并咪唑衍生物的制备 1 .咪唑及其衍生物的制备咪唑及其衍生物的制备 咪唑,又叫间二氮茂，化学结构为： ( 1 ）乙二醛法）乙二醛法 咪唑由乙二醛、草酸铵或碳酸铵与甲醛在水介质中缩合而成。例如，在 水与碳酸铵的溶液中滴加40 乙二醛和37 %的甲醛，在40 50 反应 2

8、 一3h ，真空蒸馏脱水，精馏产品得咪唑，收率78 %，该工艺收率高、 质最好，操作简单，目前咪唑及衍生物均采用此路线。 N N H HC HC O O CH O H(NH4)2CO3 -4H2O -CO2 N N H ( 2 ）乙二胺法）乙二胺法 由乙二胺和乙腈在硫磺存在下环合，在活性镍催化下脱氢得到2 一甲基咪唑。 N N H H2C H2C NH3 NH2 CH3C H HN S,Zn -NH3 CH3 N N H CH3 Ni 脱氢 苯并咪唑及其衍生物是重要的医药、染料中间体。主要用作驱虫剂及杀菌刹，又可作 铜等金属防蚀剂、光敏、无银照相、表面活性剂、荧光增白剂及光敏染料等。 （1）

9、苯并咪唑及烷基苯并咪唑的制备苯并咪唑及烷基苯并咪唑的制备 苯并咪唑分子中与苯环相邻的位置各连接一个氮原子，因此最常用的制备方法是以邻 苯二胺及其在苯环上有取代基的衍生物作为主要起始原料。采用邻苯二胺与甲酸在95 一98 共热可制得苯并咪唑。 N N H NH2 NH2 O H HO -H2O,9598 脱水环合 2.苯并咪唑及其衍生物的制备苯并咪唑及其衍生物的制备 苯并咪唑，又叫间二氮茚，化学结构为： NH2 N H H O -H2O N N H 用脂肪一元羧酸代替甲酸可得到2 一位取代的苯并咪唑。例如将氯乙酸与邻苯二 胺在稀盐酸中回流即得到2 一氯甲基一苯并咪唑。 当两个分子的邻苯二胺与一分

10、子的二元酸在稀盐酸中加热时，可制取双苯并咪唑， 其中有些品种是荧光增白剂。 NH2 NH2 O H2 C HO Cl -2H2O 脱 水 环 合 N N H CH2Cl 乙二酸和丙二酸比较特殊，它们与邻苯二胺反应时，并不乙二酸和丙二酸比较特殊，它们与邻苯二胺反应时，并不 生成双苯并咪唑，而分别给出了六元杂环的生成双苯并咪唑，而分别给出了六元杂环的2 . 3 一二烃基一二烃基 苯并咪唑和七元杂环的丙二酰邻苯二胺。苯并咪唑和七元杂环的丙二酰邻苯二胺。 NH2 NH2 C C O O HO HO -4H2O N H H N O O N N OH OH NH2 NH2 CH2 HO HO O O -2

11、H2O N N OH OH H N N H O H N N OH NH2 NH2 CO HO HO -2H2O 200 H N N OH H N N H O 2.苯并咪唑酮的制备苯并咪唑酮的制备 苯并咪唑酮的两种互变异构体： 苯并咪唑-2-酮 2-羟基苯并咪唑 邻二苯胺与二氧化碳在水介质、200 和高压下可制备（3H）苯并咪唑-2-酮 邻二苯胺与尿素反应： NH2 NH2 CO H2N H2N -2NH3 150180 H N N H O 五 、嘧啶及其衍生物的制备 嘧啶,又名间二氮苯，化学结构为： 嘧啶及含嘧啶环的衍生物是一类重要的医药中间体和染料中间体。 1）巴比妥酸和）巴比妥酸和2 一氨

12、基一一氨基一4，6 一二羟基一嘧啶的合成一二羟基一嘧啶的合成 巴比妥酸是重要的医药中间体。传统制备方法是用丙二酸二乙酯与尿素在 乙醇钠的催化作用下进行脱醇C 一N 键环合。 N N OC2H5 O COC2H5 O O H2N H2N N NH OO O Na C2H5ONa -2C2H5OH HCl N N OHHO OH Na 20 世纪70 年代出现了以氰乙酸钠与尿素反应制备的新方法。采用氰乙酸钠与尿素在 含水乙酸介质中，乙酐为脱水剂在53 一56 进行N 一酰化，先生成氰乙酰脲。再在 4O 苛性钠水溶液中，在20 一25 进行水解一环合，得到2 , 4 一二羟基一6 一氨 基嘧啶。最后

13、在2 mo1 盐酸中回流水解，即得到巴比妥酸。总收率82 84 。 N COOH O H2N H2N -H2O N O NH H2NO +H2O 水解 O NH H2NO H2N O -H2O 脱水环合 N NH O H2N OH N N OH H2N OH HCl 氨基水解 N N OH HO OH 2）4 一氨基一一氨基一6 一羟基一一羟基一2 一巯基嘧啶的制备一巯基嘧啶的制备 将含乙醇钠的无水乙醇溶液加热至76 ，加人硫脲，在回流下滴加氰乙酸乙酯，再 回流3h ，然后酸化，即得到4 一氨基一6 一羟基一2 一巯基嘧啶。 C H2C C2H5O O C N C S NH2 H2N -H2O,-C2H5OH C2H5ONa,催化脱水，脱醇 C NaON H2C C C S NH2 N 环合加成 N N SHNaO NH2 3） 2 , 4 , 6 一三氨基嘧啶的制备一三氨基嘧啶的制备 将硝酸胍、丙二腈、乙醇钠依次投人干燥的反应釜内，搅拌、加热、回流7h ， 冷至15 出料，过滤得2 , 4 , 6 一三氨基嘧啶。 H2C C C N N C H2N H2N NHHNO3 C2H5ONa