对溴苯酚为原料合成医药中间体β

1、 目录1. 前言.311 医药中间体简介 .312 对羟基苯乙酸系列产品的发展前景.32实验操作部分.421 实验原料与仪器.4211 实验原料.4212 实验仪器.522 一对羟基苯乙醇的合成.5221合成路线.5222合成步骤.62221对烯丙氧基溴苯的制备.62222对烯丙氧基苯乙醇的制备.722221实验准备.722222以无水四氢呋喃作溶剂制备对烯丙氧基苯乙醇.82223对羟基苯乙醇的制备.103合成工艺实验设计与结果讨论.1131对烯丙氧基溴苯的制备条件.11311反应时间对产率的影响.11312反应温度对产率的影响.12313丙酮用量对产率的影响.12314无水碳酸钾用量对产率的

2、影响.13315对溴苯酚与3一溴丙烯物质量之比对产率的影响.14316正交实验设计.14317正交实验结果讨论.1532合成对烯丙氧基苯乙醇影响因素初探.16321反应温度对产率的影响.163211制备格氏试剂过程中反应温度对产率的影响.163212滴加环氧乙烷过程中反应温度对产率的影响.17322滴加时间对产率的影响.183221对烯丙氧基溴苯滴加时间对产率的影响.183222环氧乙烷滴加时间对产率的影响.184. 结论.19附录.21附图1 对烯丙氧基溴苯红外图谱.21 附图2 对烯丙氧基溴苯核磁图谱.22 附图3 对烯丙氧基苯乙醇红外图谱.23 附图4 对烯丙氧基苯乙醇核磁图谱.24 附

3、图5 含对羟基苯乙醇的混合物红外图谱.25 附图6 含对羟基苯乙醇的液谱图.26参考文献1前言11医药中间体简介在精细化工产品较长的生产过程中，有些从基本原料加工的产物，可以作为生产某一系列或不同行业产品的原料，但仍不具有最终产品的性能，只是生产过程中的阶段性产品或半成品，因此被称为有机中间体。按照行业划分，有机中间体又包括染料中间体、医药中间体、农药中间体，等等。要发展精细化工产品，就必须大力发展中间体的生产。因此有机中间体成为精细化工中附加值最高，发展最为活跃的部分。尤其是被投资界称为“朝阳行业”的医药产业，更是离不开中间体的生产。目前世界上对医药中间体的需求量非常大，虽然没有任何权威机构

4、发布过对医药中间体需求量的完整统计，但从一些数字中还是可以管窥一斑：1999年全球前十大医药及农药类中间体生产公司的销售额为62亿美元，但这个数据只占当年全世界销售额的18；根据有关精细化学品(PFC)的消耗统计，定制中间体和活性组分的总需求量在60亿70亿美元之间，年增长率为78。【1】12 对羟基苯乙酸系列产品的发展前景对羟基苯乙酸产品的用途相当广泛，其应用领域覆盖医药、农药、液晶材料等多方面。将其氨化可生产对羟基苯乙酰胺；醚化可生产对甲氧基苯乙酸；酯化可生产对羟基苯乙酸甲酯；还可还原生产对羟基苯乙醇，这类衍生物均是良好的医药中间体产品【2】。在医药领域主要用来合成心血管药物4，7一二羟基

5、异黄酮，该药品临床用于治疗高血压引起的颈项酸痛、头痛、偏头痛、头晕、冠心病、心绞痛及早期神经感觉性耳聋等症状，疗效显著，应用普遍。还可合成消炎镇痛药物苯恶洛芬，该药品用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎以及其他发炎性疾病；其次还用于抗高血压药物阿替洛尔以及抗癌药物、抗糖尿病药、抗动脉硬化药、抗过敏药和消炎药、一受体阻滞药等的合成。阿替洛尔作为抗高血压首选药物，己列入国家基本药物目录，-对羟基苯乙醇国内还没有大量工业化生产，并且出口看好，迄今只有两家厂家有相应的产品，报价更是高达80万元每吨。天津化工研究设计院正在开发电解制备工艺【3】。2实验操作部分21实验原料与仪器211实验原料丙酮 江苏永

6、华精细化学品四氢呋喃 江苏永华精细化学品无水氯化钙 广东汕头市西陇化工厂氯化钠 南京化学试剂一厂乙醚 上海试剂一厂无水硫酸钠 南京化学试剂一厂氯化铵 上海化学试剂无水碳酸钾 上海久意化学试剂碘 上海试四赫维化工镁粉 中国医药集团上海化学试剂无水乙醚 南京化学试剂一厂盐酸 南京化学试剂一厂石油醚 北京长海化工厂正丁醇 中国联试化工试剂氯仿 江苏永华精细化学品硼氢化钠 中国医药集团上海化学试剂钠 上海凌峰化学试剂以上均为分析纯3一溴丙烯 常州市新华活性材料研究所甲醇 难进化学试剂厂环氧乙烷 中国医药集团上海化学试剂以上均为化学纯对溴苯酚 工业品212实验仪器DRX一300核磁共振仪： 德国BRUC

7、KER公司WATERS-510高效液相色谱仪 美国WATERS公司BRUCKER TENSOR一27红外吸收光谱仪 德国BRUCKER公司22 一对羟基苯乙醇的合成221合成路线本实验采用对溴苯酚为初始原料，经过羟基保护、格氏反应、脱保护基一系列反应得到目标产物，具体路线见图221222合成步骤2221对烯丙氧基溴苯的制备A 操作步骤向带有机械搅拌器、球形冷凝管和温度计的lOOmL四颈烧瓶中加入7g(O04mo1)对溴苯酚、51g(O04m01)3一溴丙烯以及30mL丙酮，剧烈搅拌下缓慢加入54g (004mo1)无水碳酸钾。水浴升温至55回流4h，抽滤，常压蒸馏得丙酮14mL，再减压(10k

8、Pa)蒸馏收集158。C162。C馏分，得到有刺激性气味的油状无色透明液体649，产率743。B 实验记录表3221合成对烯丙氧基溴苯的实验现象时间/min温度/实验步骤实验现象0室温开始加热1550继续升温开始回流，有气体放出2055恒温回流较快，有气体放出4055恒温回流较快，有气体放出26054.5反应结束，停机加热回流较快，无气体放出275室温抽滤无色透明液体285/常压蒸馏沸腾305/停止蒸馏几乎没有气泡，蒸馏出无色透明液体14mL310/减压蒸馏沸腾330/停止蒸馏几乎没有气泡，蒸馏出无色透明液体6.4gC 结构表征a 红外谱图分析IR(KBr压片，cm-1) v：3083.16(

9、=CH2，伸缩振动)；2919.08，2869.18(-CH2-，伸缩振动)；1585.31，1487.99(苯环骨架振动)；1239.67(Ar-O)；107210(-C-O-C-)；929.29(=CH2，面外摇摆)；821.90(苯环对位双取代)；66350(-C-Br)。(见附图1)b 核磁共振谱图分析分析条件：1H-NMR，溶剂CDCl3,基准物TMS(ppm)： 7.386.77(4H，ArH)；7.00附近有对称的弱强弱强四条谱线，表示苯的对位取代；6.08599(1H，=CH一)；545528(2H，=CH2)；448450(2H，-0-CH2一C=C)。(见附图2)2222对

10、烯丙氧基苯乙醇的制备22221实验准备由于格氏反应对实验条件要求非常严格，故在实验前需对各反应物和实验装置作适当的处理。a 无水四氢呋喃(THF)的制备【4】步骤I：检验过氧化物是否存在取THF 12mL，加入等体积2KI淀粉溶液及几滴稀盐酸，若呈紫色或蓝色则含有过氧化物，需进行第二步操作；若呈无色或略带淡黄色说明无过氧化物，可直接进行步骤III。步骤II：除去过氧化物向22mL水中滴入12mL浓硫酸，再加入12g硫酸亚铁，搅拌溶解。在250mL分液漏斗中先放置100mL四氢呋哺，将硫酸亚铁溶液加入其中，塞上塞子剧烈振荡(放气)，分层，弃水，再检验有无过氧化物。步骤III：用氢化铝锂干燥向TH

11、F中加入适量氢化铝锂(本实验采用钠代替)，回流，直至不产生氢气，蒸馏，压入钠丝保存。b 对烯丙氧基溴苯的处理用无水氯化钙干燥对烯丙氧基溴苯24h以上，减压蒸馏，放入硅胶干燥器中保存。c 镁粉的干燥将镁粉装入烧杯中，80 4C烘1小时，再放入硅胶干燥器中保存。d 实验仪器的干燥实验所需的烧瓶、玻璃塞、冷凝管等都需放在烘箱中90。C烘两小时左右，然后放入硅胶干燥器中待用。22222以无水四氢呋喃作溶剂制备对烯丙氧基苯乙醇A 操作步骤将24g(O10mo1)镁、20mL无水四氢呋哺以及两粒晶体碘加入带有磁力搅拌器、球形冷凝管(带无水氯化钙干燥管)和温度计的250mL四颈圆底烧瓶中，在氮气保护下，滴加

12、192g(009mo1)对烯丙氧基溴苯和30mL无水四氢呋喃形成的溶液。控制滴加速度，先滴加5mL左右，水浴升温至50，等反应开始(碘的棕色变浅，轻微沸腾)后再继续滴加，控制温度5055，滴加时间1h左右。滴加完毕后再反应15分钟，水浴回流半小时。用冰盐混合物把反应液降温至-10，滴加5mL环氧乙烷与20mL无水四氢呋喃的混合液，控制滴加速度使反应温度低于10，滴加完毕继续反应lh。滴加50mL饱和氯化铵溶液，抽滤，静置分层，油相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥24h以上，先常压蒸馏后减压(3kPa)蒸馏，收集140左右馏分，得到97g刺激性灰绿色油状液体。B 实验记录表322

13、3以无水四氢呋喃作溶剂制备对烯丙氧基苯乙醇的实验现象时间/min温度/实验步骤实验现象0室温通入氮气5室温开始滴加对烯丙氧基溴苯和无水THF形成的溶液5mL，升温2050控温轻微沸腾2552控温，重新开始滴加由碘的棕色变浅，微沸3051控温碘的棕色完全消失，微沸4052控温镁粉部分消失，反应液变浑浊6052控温深灰色，浑浊程度增加，微沸9051滴加完毕深灰色浑浊液体，镁剩余较少11551水浴升温无沸腾12580恒温开始回流15580用冰盐混合物降温深灰色浑浊液体，剩余少量镁粉190-10开始滴加环氧乙烷与无水THF混合液温度开始上升，深灰色1920控制滴加速度温度上升较快，深灰色，浑浊度减小2

14、80-1滴加完毕继续反应深褐色，浑浊度较轻340室温开始滴加饱和氯化铵出现大量白色沉淀，温度上升，搅拌困难34525水浴降温温度继续上升，大量泡沫35036水浴降温温度开始下降35529水浴降温温度继续下降，泡沫减少37521滴加完毕，继续水解瓶底有白色沉淀，泡沫很少385室温抽滤白色沉淀使抽滤很困难425室温静置分层，萃取上层棕色有机相435室温40mL氯化钠溶液洗涤三次黄棕色液体450室温用无水硫酸钠干燥24h以上黄棕色液体室温抽滤，常压蒸馏蒸馏出16.5mL四氢呋喃，剩余液呈黄棕色减压蒸馏9.7g刺激性灰绿色油状液C 结构表征a 红外光谱图分析IR(KBr压片，cm-l)v：与对烯丙氧基

15、溴苯的红外图谱相比较，在75544处多出一强峰，这是醇羟基(0H-)的面外振动；336110(醇0H-，伸缩振动)；136441(醇OH-，面内变形振动)；103186(-CH2OH，vCO)。(见附图3)b 核磁共振谱图分析分析条件：1H-NMR，溶剂CDCl3，基准物TMS。(ppm)：727733(2H，ArH)：686699(2H，ArH)；620左右BDEA，在实验中，丙酮的用量是影响实验的最主要因素；其次，控制反应时间、无水碳酸钾的用量和温度也比较重要，时阳J太长，反应向可逆方向进行，产率降低。(2)实验的最佳工艺条件是：A3B2C3D2E3，即对溴苯酚和3一溴丙烯的物质的量的比l

16、：1.2，反应时间4h，加入丙酮40mL，无水碳酸钾用量54g，反应温度50。32 合成对烯丙氧基苯乙醇影响因素初探在格氏反应中最常用的溶剂是无水乙醚，但在本实验中用它作溶剂反应无法开始，所以改用沸点较高的无水四氢呋喃，取得了较好的效果。对于格氏反应，一般镁粉只需过量10即可，故在本实验中对烯丙氧基溴苯用量192g(O09mo1)，镁粉24g(O10mo1)。321反应温度对产率的影响3211制备格氏试剂过程中反应温度对产率的影响反应条件：对烯丙氧基溴苯192g(009mo1)，镁粉24g(01mo1)，四氢呋喃50mL，控制对烯丙氧基溴苯和四氢呋喃形成的溶液的滴加速度，滴加时间1h左右：环氧

17、乙烷5mL和20mL四氢呋喃的混合液，滴加时温度05，反应时间约为90分钟。在制备格氏试剂时，温度一般要达到5055，反应才开始。且一旦开始，反应较剧烈，温度上升较快，尽量控制温度不超过60，保持反应液呈微沸即可。据此，选择如下几个温度对产率进行研究。表421反应温度对产率的影响反应温度/产率/%常压蒸出液/mL产品颜色4035.619.5黄绿色4542.817.0黄绿色5060.516.0灰绿色5553.612.5灰绿色6028.78.5深绿色由上表可知，当反应开始后，如果温度从50降低过多会导致产率降低较多，当温度维持50左右时产率最高，继续升高温度会导致副反应一偶联反应增多，使产率下降。

18、3212滴加环氧乙烷过程中反应温度对产率的影响反应条件：对烯丙氧基溴苯192g(009mo1)，镁粉24g(01mo1)，四氢呋喃50mL，控制对烯丙氧基溴苯和四氢呋哺形成的溶液的滴加速度，滴加时闯lh左右，滴加时温度50；环氧乙烷5mL和20mL四氢呋哺的混合液，滴加时间约为90分钟。由于环氧乙烷的沸点只有107，而且它与格氏试剂反应时放出大量的热，温度难以控制，所以滴加时的温度必须很低，一般要降到1IO才开始滴加。表422反应温度对产率的影响反应温度/产率/%常压蒸出液/mL产品颜色554.717.0灰绿色060.516.0灰绿色-561.217.5灰绿色由上表可知较低的温度有利于提高产率

19、，但温度低于O后产率提高不太明显，控制到O即可。322滴加时间对产率的影响3221对烯丙氧基溴苯滴加时间对产率的影响反应条件：对烯丙氧基溴苯192g(009mo1)，镁粉24g(O1mo1)，四氨呋喃50mL，反应温度50 4C；环氧乙烷5mL和20mL四氢呋喃的混合液，滴加时温度小于1O。时间约为90分钟。表4. 23滴加时间对产率的影响滴加时间/min产率/%常压蒸出液/mL产品颜色3023.825.0黄绿色4545.719.5灰绿色6060.516.0灰绿色7561.416.5灰绿色由上表可知，在格氏反应中，对烯丙氧基溴苯和四氢呋哺混和液的滴加时间对产率的影响很大，滴加过快，副反应发生的

20、几率增大导致产率很低，时间延长到60min时产率较高，再增加时间，产率提高不明显，所以把滴加时间控制在1h左右比较合适。3222环氧乙烷滴加时问对产率的影响反应条件：对烯丙氧基溴苯192g(009mo1)，镁粉24g(O1mo1)，四氢呋喃50mL，对烯丙氧基溴苯的四氢呋哺溶液滴加时间1h左右，反应温度50；环氧乙烷5mL和20mL四氢呋喃的混合液，滴加时温度O5。表424滴加时间对产率的影响滴加时间/min产率/%常压蒸出液/mL产品颜色3031.215.0黄绿色6047.617.5灰绿色9060.516.0灰绿色12060.316.5灰绿色滴加环氧乙烷与四氢呋哺的混合液时，反应较剧烈，放热较多，需控制合适的滴加速度，才能使温度不超过1O。由上表可知，当滴加较快。反应时间短时，温度上升很快，难以控制在1O以下，导致产率较低，延长滴加时间到90min时，反应相对温和，产率较高。4. 结论本文研究了医药中间体对羟基苯乙醇的合成方法，在实验研究过程中，对所合成的各种中间体，利用红外光谱、核磁共振等进行了结构表征。讨论了反应条件对各合成的影响，并对反应机理进行了初步探讨。1) 提出了一条新的合成路线，以对溴苯酚为原料，与3一溴丙烯反应，将得到的对烯丙氧基溴苯制成格氏试剂，再与环氧乙烷反应，水解得到对烯丙氧基苯乙醇，最后用硼氢化钠碘的四氢呋喃体系脱除烯