大学药剂学课件-第十三章生物药剂学

1、2021/3/271 第十三章第十三章 生物药剂学生物药剂学 本章要求本章要求: : 1、掌握生物药剂学的含义、内容; 2、掌握药物吸收机制、药物分布特点、 代谢及排泄途径,掌握它们的影响 因素; 生物药剂学（biopharmaceutics）:研究药物在体 内吸收、分布、代谢及排泄过程中药物的剂型因 素、机体的生物因素与药效之间关系的一门科学。 目的:为评价药剂质量、剂型设计及其制剂工艺、 临床合理用药等提供理论依据,从而保证用药的安 全性和有效性。 核心内容:辨证地研究药物的剂型因素、机体的生 物因素与药效三者之间的关系。 剂型因素不仅指注射剂、片剂、丸剂、胶囊 等狭义的剂型概念,而是包括

2、了与剂型有关的一切 因素: 1.药物的类型如酯或盐、复盐、衍生物等。 2.药物的理化性质如粒径、晶型、溶解度、溶 出速度等。 3.处方中所加的各种辅料的性质与用量。 4.药物剂型的种类和用法。 5.制剂的工艺过程、操作条件等。 用药对象的生物因素主要包括:种族、体重、 性别、年龄、遗传及生理、病理条件等。 一、吸收与给药途径一、吸收与给药途径 吸收:是指药物从给药部位进入体循环的过 程。除血管内给药（例如静注给药）不存 在吸收外,吸收是药物发挥治疗作用的先决 条件。 给药途径:口服、舌下给药、直肠（或阴道 给药）、皮给药、注射给药（肌注）、鼻 粘膜给药等。 二、细胞膜的构造与吸收机理二、细胞膜

3、的构造与吸收机理(胃肠道胃肠道) 细胞膜的构造与性质:一种半透性的生 物膜,水、一价离子、小分子物质等可以通过 膜孔。 吸收机理吸收机理: 1、被动扩散:以生物膜两侧药物的浓度差为动 力,药物从高浓度侧向低浓度移动的过程。不 需要任何载体,不消耗能量。 2、主动转运:又称为载体转运,是借助于膜的载 体的帮助将药物由低浓度向高浓度区域转运 的过程。需消耗能量,有“饱和”现象,且有 结构和部位的专属性、有竞争转运现象。 3、促进扩散:促进扩散是借助于载体的帮助 使非脂溶性药物从高浓度区域向低浓度区 域扩散的过程。不消耗能量,有“饱和”现 象、竞争转运现象。 4、 膜孔转运:人体的小肠上皮细胞膜上的

4、膜 孔可使小于膜孔的亲水性小分子物质通过 这些膜孔透过细胞膜。 如水、乙醇、尿素 等,但透过速度很慢,在药物吸收中不甚重要。 5 、胞饮和吞噬:粘附于细胞膜上的某些药物 如蛋白质、甘油三酸酯等,随着细胞膜的内 陷而被包入小泡内,即是细胞摄取物质的一 种形式。 2021/3/277 第三节第三节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素 一、生物因素对药物吸收的影响一、生物因素对药物吸收的影响 药药 物物 体体 内内 过过 程程 示示 意意 图图 A ： 药 物 A R ： 药 物 与 血 浆 中 蛋 白 结 合 物 A T ： 药 物 与 组 织 成 分 结 合 物 A P ： 药 物 作 用 于

5、 受 体 M ： 代 谢 物 A U ： 在 尿 液 中 的 药 物 吸 收 A 代 谢 M A U 排 泄 A T A A R 血 A P 生理效应 药 物 转 运 药 物 作 用 受 体 1、胃肠道的构造及、胃肠道的构造及PH值。值。 胃肠道分三个主要部分:胃、小肠、大肠 小肠是药物吸收的最主要部位。 胃:一些弱酸性的药物能在胃中吸收,尤其是溶液剂 型时。 大肠中,结肠是蛋白类、多肽类药物吸收较好的部 位,直肠近肛门端有丰富的血管,是栓剂和其他直肠 给药物的良好吸收部位。 胃肠道的PH值从胃至大肠是逐渐上升的。 胃PH13、十二指肠PH56、空肠PH 67、 大肠PH78、胃肠道的PH值只

6、会影响被动扩散 的吸收,主动转运很少受PH值的影响。 2、胃排空速度 影响因素: （1）空腹与饱腹:通常饱腹时胃排空的速 度比空腹时慢。 （2）食物的组成与性质。 （3）药物因素。 （4）其他。 3、食物:可造成胃排空减慢以及吸收减慢。 4、小肠运动:一般能增加药物的吸收速度和 吸收程度。 5、循环系统: （1）血液循环系统,有些药物经过血液循环 系统时,肝脏的代谢速度比较快,将受到强烈 的药物作用导致生物利用度降低,不能达到 疗效,此时应采用其他途径加以解决,如舌下 给药,透皮吸收等。 （2）淋巴循环系统对脂肪或类似脂肪结构 的药物来说,可发挥积极作用,对一般药物 作用不大。 6、胃肠道内代

7、谢:胃肠道内含有消化酶,某些药 物可能在未吸收之前或吸收过程中,在这些酶 的催化下发生降解,从而导致吸收减少,生物利 用度降低,此时也因采用非胃肠道途径给药加 以解决。 7、胃肠道生理病理状况:如腹泻、小肠部分切 除的病人。 8、年龄、种族、性别等因素 1、药物的理化性质、药物的理化性质 （1）油/水分配系数是药物在有机溶媒中和水中的 平衡浓度之比,通常记为K。K值大,表明药物的脂 溶性大,一般情况下,吸收也较好。K值过大,吸收反 而不好。因为药物与类脂质结合强烈,难以向水性 的体循环系统运转。 当某些药物因其脂溶性过小而吸收不好时,可 对其结构进行修饰、增加其脂溶性,改善吸收。 如:将红霉素

8、制成红霉素丙酸脂,林可霉素制成氯 林可霉素等。 （2）对于酸性药物来说,在胃酸的条件下有利于药 物的吸收 对于弱碱性药物则小肠的碱性环境下有利于药物 的吸收。 （3）多晶型:同一药物可因结晶条件的不同而得到 不同的晶型,其物理性质以致于生物活性都有所不 同。在一定温度和压力下,多晶型中只有一种是稳 定型,其熵值最小、熔点最高、溶解度最小、化学 稳定性最好;其它晶型为亚稳定型,但最终可转化为 稳定型。一般来说,亚稳定型生物利用度较高。还 有一种非晶型,其溶解速度和溶解度都大,吸收好。 故制剂中一般采用亚稳定型和非晶型,并防止其转 变为稳定型,以保证药物的吸收与有效。 （4）溶剂化物:即结晶中含有

9、溶剂者,当溶剂 为水时即称水化物。形成溶剂化物的药物 与原药溶出速度不同。 （5）盐型:弱酸或弱碱性药物成盐后,溶解度 增加。 （6）粒径:粒径减少,表面积增加,溶解度增加。 （7）溶解度与溶出速度:直接影响药物的吸 收。 2021/3/2715 2、剂型、辅料以及制剂工艺、剂型、辅料以及制剂工艺 剂剂型型中中药药物物吸吸收收过过程程示示意意图图 肝脏 血液 （血桨蛋白结合） 肾脏 崩解 溶解 颗粒 片剂 胶囊剂 颗粒剂 散剂 溶液剂 粪中排泄 栓剂 口腔片 吸入 静注 组织 透皮 皮下注射 肌注 尿中排泄 胃肠道 代 谢 作用部位 胆汁 （1）溶液剂:一般认为,口服剂型的吸收顺序是:溶液 剂

10、混悬剂胶囊剂普通片剂包衣片剂, 若溶液剂的粘度过大会降低胃排空速度,减慢药物 的吸收,但对主动转运的药物来说,却能增加药物的 吸收。 （2）混悬剂:混悬剂在吸收前药物颗粒必须溶解,此 溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶 解度、溶解速度以及处方中的各种辅料等因素。 （3）乳剂:一般是指O/W型乳剂,吸收好,生物利用度 高。 （4）散剂:与混悬剂类似。 （5）胶囊剂:除有一层胶囊壳外,其它与散剂类似。 （6）片剂:是应用最为广泛的一种固体口服剂型,也 是最容易发生吸收不好或生物利用度不高的一种 剂型。 片剂的崩解是药物快速溶出的前提。 在片剂的制备工艺过程中,存在很多因素影响 片剂的溶出与

11、吸收,尤其是压力的大小对药物的溶 出速度有很多影响。在片剂中,其制备工艺、辅料 性质（包括包衣及贮存）等都将直接影响药物的 吸收。 肌肉及皮下注射:有水溶液型、混悬型及皮下 埋植剂。 皮下组织内间隙较多,血管较少,故吸收速度和 数量很小;但肌肉则具有丰富的毛细血管网和淋巴 管网,分子量较小的、脂溶性非离子型药物易于通 过毛细血管而吸收,分子量大的药物则通过毛细淋 巴管吸收进入血液循环。 在研制肌肉注射用的注射剂时,溶媒的选择十 分重要。有些难溶性药物常需加入一些溶媒以增加 其溶解度,当这种注射剂注入肌肉后,溶媒在肌肉组 织内迅速扩散,相当于减少了溶媒,从而使药物析出 沉淀成为细小颗粒残留在肌肉

12、组织中。如苯妥因钠 肌注后即有类似现象。 药物一旦吸收,立刻进入到分布、代谢和 排泄的过程。通常将代谢和排泄总称为消除。 药物的分布和消除过程对药物的作用的强弱、 起效速度、维持时间、毒副作用以及体内蓄积 有着重要的影响。 一、药物的分布一、药物的分布:药物由血液向组织脏器转运的 过程。 1.表观分布容积:给药剂量或体内药量X0与药物 在血浆中的浓度C0的比值。V= X0 / C0 。 V的 大小可反映药物在体内的分布情况,若 V大,则 C0 较小,若 V小,则 C0 较大。 2.血液循环及血管通透性:药物的分布是通过 血液进行的,血流速度和血流量直接影响着 药物的分布速度。这种过程属于被动扩

13、散 过程。 3.血浆蛋白结合:有些药物一部分能与血浆蛋 白结合成为结合型药物,由于其分子量大,不 能通过毛细血管壁。若结合率高,则药物疗 效降低。只有游离型药物才起作用。 4.脂肪组织:尤其是脂溶性药物在脂肪组织中 浓度较高甚至蓄积。 5.组织结合及药物蓄积:药物不仅能与血浆蛋 白结合,还能与组织中多种成分结合。若连 续应用某种组织结合率高的药物,就有可能 造成药物在组织上的蓄积,如四环素牙。 6.血脑屏障（血液-脑脊液、血液-脑、脑-脑 脊液之间的物质交换即药物分布受到限 制）、胎盘屏障（母体循环与胎儿循环物 质交换即药物分布受到限制）:在这两者之 间药物的分布受到某种限制。 药物代谢是药物

14、从一种化学结构转变为另一 化学结构的过程。都是在酶的作用下进行的,主要 部位在肝脏肝脏。大多数药物经代谢后降低活性或失 活,如首过效应,极性增大,排出体外;另有一些经代 谢后变为药理活性物质,即活化。 药物代谢原因很复杂,主要包括种族、年龄、 性别、饮食、疾病、给药途径与剂量、药物配伍 及个体差异等因素。 三、药物排泄 药物排泄是指体内原型药物或其它代谢 产物排出体外的过程。通常将代谢和排泄 总称为消除。排泄主要器官是肾脏肾脏,主要有 以下几个过程: 肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收 、胆汁排泄和肠肝循环。 我们可用该式表示药物的排泄速度: 药物排泄速度=肾小球滤过速度+肾小 管分泌速度-

15、肾小管重吸收速度 生物利用度生物利用度是指制剂中药物进入体循环的相 对数量（吸收程度）和相对速度。 通常,以静脉注射的生物利用度定为100%,该 药的其他制剂与静脉注射剂比较所得的生物利用 度称为绝对生物利用度;若一药的一种非静脉给药 制剂与该药的另一制剂或同制剂不同批号、牌号 相比的生物利用度称为相对生物利用度。 一、生物利用度实验设计: 1.研究对象:动物和人体;2.给药方案:单次和多 次;3.分析用体液的选择;4.取样点数量和时间间 隔;5.实验分组与交叉实验。 1.药物在胃肠道的分解:某些药物会在胃酸、酶的作 用下分解,导致生物利用度降低,如红霉素必须制成 肠溶衣片,否则,在胃中迅速分

16、解。 2.肝脏的首过效应:有首过效应的药物生物利用度低。 3.非线性特征的影响:药物在体内吸收、分布、代谢 和排泄时,有可能发生饱和现象,当剂量再增大时, 吸收不再增加,并且排泄同样不增加,此时,极易造 成机体的毒性反应。 4.年龄、种族、疾病等对生物利用度的影响:如婴幼 儿代谢能力差,因而对小儿用药应十分慎重。 即使是同种族人,由于饮食习惯及生活环境的不同, 也可能对药物的代谢有所不同。 药物动力学是利用动力学原理和数 学分析的方法,研究各种体液、组织和 排泄物中药物或代谢物浓度（或数量） 与时间之间关系的一门学科,是生物药 剂学最重要的基础。 一、药理作用与血药浓度的关系:一般呈平行 关系

17、,血药浓度太低,则药物无效,血药浓度太 高,则出现毒性反应。 二、生物半衰期与消除速度:生物半衰期是体内 药量或血药浓度降低一半所需的时间,以t1/2表 示, t1/2愈小,药物从体内消除得愈快。 大多数药物是一级消除,消除速度常数k与 生物半衰期的关系是t1/2=0.693/k, k 反映了体 内药物的总消除情况,它包括代谢和排泄两个 过程,即等于各代谢、排泄速度常数之和: k= ke+ kb+ kbi + klu+ ,式中ke、 kb、 kbi 、 klu 分别肾排泄速度常数、生物转化速度常数、胆 汁排泄速度常数、肺排泄速度常数 。这种加 和性是一个很重要的特性。 三、表观分布容积:V=X

18、0/C0. 四、单剂量静脉注射给药我们仅以此为 例来研究有关药物动力学情况 当快速静脉注射后,药物在体内按一级 速度过程消除,即:dX/dt=-kX 式中dX/dt为消除速度,X为静注后t时间 的体内药量,k为消除速度常数,负号表示体 内药量始终是减少的。将上式用拉普拉斯 变量法解出此微分方程,得:X=X0e-kt 因为表观分布容积V= X0/C0或V= X/C,则: C =C0e-kt,即lgC=lg C0-kt/2.303,当C=1/2C0时, t1/2=0.693/k 例例1. 某药快速静脉注射,剂量为30mg/Kg,已 知该药的t1/2=1.5h,试求k值;若初始血药浓度 为15g/ml,其表观分布容积V为多少? 解:由 t1/2=0.693/k k=0.693/ t1/2=0.462（h-1） V= X0/C0=30000/15 =2000（ ml /Kg ） =2（ L /Kg ） 例例2.盐酸四环素以100mg剂量给病人快速静 脉注射,初始血药浓度为10g/ml,4h后的血 药浓度为7.5g/ml,求盐酸四环素的半衰期 及表观分布容积。 解:由式 lgC=lg C0-kt/2.303