活性中间体在有机合成中的应用PPT学习教案

1、会计学1 活性中间体在有机合成中的应用活性中间体在有机合成中的应用 第一节、碳烯（卡宾）第一节、碳烯（卡宾） 第二节、活性亚甲基化合物第二节、活性亚甲基化合物 第三节、烯胺第三节、烯胺 第四节、第四节、Mannich（曼尼希）碱（曼尼希）碱 学习内容学习内容 阶段作业阶段作业本章总结本章总结 第1页/共68页 一、碳烯的结构和种类一、碳烯的结构和种类 1959年光谱研究确定。它包含一个年光谱研究确定。它包含一个2价碳原子，同时还有价碳原子，同时还有 2个未成键电子，以两种不同的状态存在：个未成键电子，以两种不同的状态存在： 1 1单重（线）态碳烯单重（线）态碳烯 C CSP2 SP2 2 2个

2、电子同时占据一个个电子同时占据一个SP2SP2杂化轨道，自旋方向相反，用杂化轨道，自旋方向相反，用 CH2CH2或或 1 1：CH2CH2表示。如图所示：表示。如图所示： C H H 第2页/共68页 2三重（线）态碳烯三重（线）态碳烯 CSP SP 2个电子分别占据个电子分别占据Py、Pz轨道，自旋方向相同，用轨道，自旋方向相同，用 CH2 或或3：CH2表示，又称双自由基。表示，又称双自由基。 HH 第3页/共68页 3. 碳烯的种类：碳烯的种类： :CH:CH2 :CHR :CRR :CHR :CRR (R: (R:烷基，芳基，烯基，炔基烷基，芳基，烯基，炔基) ) :CHX :CRX

3、:CXX :CHX :CRX :CXX （X X： F F、ClCl、BrBr、I I） :CHY :CRY :CYY:CHY :CRY :CYY (Y: (Y:为其它基团，如为其它基团，如 OROR， - SR- SR， -CN-CN，-COOR-COOR，-COR)-COR) CR CR2=C: CR=C: CR2 2=C=C: =C=C: （R R：烷基、芳基：烷基、芳基 ） 第4页/共68页 二、碳烯的生成二、碳烯的生成 （一）重氮化合物分解反应（一）重氮化合物分解反应 一般为一般为1：CH2，不能直接制得三线态。，不能直接制得三线态。 烷基重氮化合物不稳定易爆炸。烷基重氮化合物不稳定

4、易爆炸。 第5页/共68页 （二）（二）-消除反应消除反应 1二卤碳烯制备（好方法）二卤碳烯制备（好方法） 二氟碘甲烷二氟碘甲烷CHIF2最易生成（最稳定）碳烯最易生成（最稳定）碳烯 ：CF2 为什么？为什么？ 此法应用范围广，所有的卤仿此法应用范围广，所有的卤仿CHX1X2X3 （X= F、Cl、 Br、I），不同的碱），不同的碱BM （ B= -OH，-OR，-R； M= Li, Na, K ） 第6页/共68页 类推得到：类推得到： 2一卤代碳烯制备一卤代碳烯制备 3甲基或苯基碳烯制备甲基或苯基碳烯制备 CH2Cl2 n-C4H9Li ClCH: + n-C4H10 LiCl n-C4H

5、9Li CH3CH: + n-C4H10 LiCl CH3CH2Cl n-C4H9Li PhCH: + n-C4H10 LiCl PhCH2Cl 第7页/共68页 三、碳烯的化学性质三、碳烯的化学性质 活泼的亲电试剂（活泼的亲电试剂（6e6e） 与与键加成键加成 与与键的插入（不讲）键的插入（不讲） 加成反应加成反应-与烯烃、炔烃、芳烃以及杂环化合物的与烯烃、炔烃、芳烃以及杂环化合物的 键加成：键加成： 1 1与与烯烃加成烯烃加成 注意：注意： 单重态与烯烃进行加成时，是协同的（一步）顺式环加单重态与烯烃进行加成时，是协同的（一步）顺式环加 成（一般情况）成（一般情况） 第8页/共68页 参考

6、：参考： 有机活性中间体有机活性中间体高鸿宾高鸿宾 P101 高教出版社高教出版社 1987年年 三重态与双键是按二步进行的，不具有立体专一性三重态与双键是按二步进行的，不具有立体专一性 CC CH 3 H CH 3 H 1:CH 2 顺式加成 CC CH 3 CH 3 HH C H2 CC CH 3 CH 3 HH C H2 立体专一性 CC CH3 H CH3 H 3:CH 2 CC H H CH3 CH3 CH2 CC CH3 H H CH3双自由基 HH CH3 CH3 CH3H H CH3 77% 23% + 第9页/共68页 例：例： CC C6H5 H C6H5 H 顺式加成 :

7、CHCO2Et C6H5 H H CO2Et C6H5 H + Cl Cl H H :CCl2 + 1 Cl Cl :CCl2 第10页/共68页 2与炔烃加成与炔烃加成 CCC6H5C6H5 + CCC6H5C6H5 CO2C2H5 :CHCO2C2H5 3.与芳烃加成与芳烃加成 4与杂环双键加成与杂环双键加成 生成扩环产物生成扩环产物有用有用 +:CH2 (活泼)电环化 O +:CCl2 O 2,3-二氢吡喃 Cl Cl H -HCl O Cl 第11页/共68页 N H CH3CH3 Cl3CCO2Na C-O-C-C-O-C , N CH3 CH3 H Cl Cl -HCl N Cl

8、CH3CH3 高鸿宾 P106 有机活性中间体有机活性中间体高鸿宾高鸿宾 P106 高教出版社高教出版社 1987年年 第12页/共68页 四、合成应用四、合成应用-合成环丙烷衍生物合成环丙烷衍生物 Simmons-SmithSimmons-Smith反应反应-二碘甲烷与锌二碘甲烷与锌- -铜偶合体铜偶合体( (合合 金金) )制得的有机锌试剂制得的有机锌试剂 与与 烯烃作用生成环丙烷及其烯烃作用生成环丙烷及其 衍生物的反应。衍生物的反应。 （薛永强（薛永强现代有机合成方法与技术现代有机合成方法与技术 P40） CH2I2Zn-Cu (C2H5)2O + 55% 58% 也可用二乙基锌代替锌也

9、可用二乙基锌代替锌- -铜偶合体铜偶合体 （条件温和、顺式加成、产率高）（条件温和、顺式加成、产率高）- H CH3 CH3CHI2 (C2H5)2Zn + + 第13页/共68页 活泼亚甲基化合物是指在亚甲基的活泼亚甲基化合物是指在亚甲基的-位含有羰基位含有羰基 、酯基、硝基、腈基或苯基等取代基的化合物、酯基、硝基、腈基或苯基等取代基的化合物。在碱。在碱 作用下，给出质子生成作用下，给出质子生成碳负离子碳负离子。由于负碳离子的未。由于负碳离子的未 共用电子对与上述这些不饱和取代基的共用电子对与上述这些不饱和取代基的电子重叠共电子重叠共 振而得到稳定。振而得到稳定。 活泼亚甲基化合物以活泼亚甲

10、基化合物以负离子的形式负离子的形式能与正电荷的能与正电荷的 物质进行反应，增长碳链，在合成中成为一重要中间物质进行反应，增长碳链，在合成中成为一重要中间 体。体。 第14页/共68页 不饱和基团对亚甲基的活化能力如下顺序：不饱和基团对亚甲基的活化能力如下顺序： NO2 C O R CN C O OR CH3NO2 CH3CCH3 O CH3CNCH3 PKa 10.2 2025 37 当分子中存在当分子中存在2个相同或不同的不饱和基团时，则增个相同或不同的不饱和基团时，则增 强亚甲基的酸性。如：强亚甲基的酸性。如： C CH3C-CH2-C-CH3 OO O CH2C O CH3 CH3C-C

11、H2-C-OC2H5 OO 99.6 10.7 第15页/共68页 第16页/共68页 1. 1. 活性较大的亚甲基化合物的烃基化活性较大的亚甲基化合物的烃基化 -二酮，二酮，-酮酸酯酮酸酯( (如如“三乙三乙”) )，丙二酸酯，丙二酸酯等等 应用？应用？ 应用？应用？ 注意：注意： 亚甲基：被一个硝基或两个以上的羰基、酯基、腈基亚甲基：被一个硝基或两个以上的羰基、酯基、腈基 等活化了的亚甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。等活化了的亚甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。 碱：用强碱在非质子性溶剂中处理，或者用金属醇化碱：用强碱在非质子性溶剂中处理，或者用金属醇化 物（如物（如EtONaEtONa）的

12、无水醇溶液处理时，结果都可以大）的无水醇溶液处理时，结果都可以大 部分转变成烯醇负离子部分转变成烯醇负离子 烃基化试剂：伯烃基化试剂：伯RXRX或烯丙式或烯丙式RXRX或硫酸酯（甲基化试剂或硫酸酯（甲基化试剂 ） CH3NO2 PKa 10.2 18 CH3CH2OH 第17页/共68页 碱用量、烃基化试剂用量加倍，也可进行二烃基化碱用量、烃基化试剂用量加倍，也可进行二烃基化 ； 也可用二卤代烷烃化剂，生成环状化合物（三、也可用二卤代烷烃化剂，生成环状化合物（三、 四、五、六元环，其中五元环最易形成）。四、五、六元环，其中五元环最易形成）。 CH3C O CH2C O OC2H5 ( 弱酸 )

13、 EtONa CH3C O CHC O OC2H5 CH3C O CHC O OC2H5 EtONa CH3(CH2)3Br CH3C O CHC O OC2H5 (CH2)3CH3 70% + EtOH(弱弱酸) COOH COOHHOOC 第18页/共68页 思维拓展思维拓展 1，3-二羰基化合物（包括二羰基化合物（包括1，3-二酮）的烷基化，经常二酮）的烷基化，经常 遇到的问题是遇到的问题是O-烷基化与烷基化与C-烷基化相竞争？烷基化相竞争？ 研究进展：过去采用选择不同的溶剂来控制结果，现已研究进展：过去采用选择不同的溶剂来控制结果，现已 有报导获得高产率一元有报导获得高产率一元 C-烷

14、基化的方法为：烷基化的方法为： RC O CH2C O R TlOEt 石 油 醚 RC OH CHC O R R2X RC O CHC O R R2 99100% Ref. 黄宪黄宪 有机合成有机合成（上）（上）P7 第19页/共68页 腈、酮两者的亚甲基酸性较小，不易发生烃基化，需腈、酮两者的亚甲基酸性较小，不易发生烃基化，需 要用较强的碱性试剂（如要用较强的碱性试剂（如NaH,NaNH2,Ph3CNa等）在等）在 惰性溶剂中进行。惰性溶剂中进行。 2. 2. 腈、酮和酯的烃基化腈、酮和酯的烃基化 CH2CN +CH3-N CH2CH2Cl CH2CH2Cl NaNH2 C6H6 CH3-

15、N CH2CH2 CH2CH2 CN Ph 1. 2. H+ / H2O C2H5OH / H+ CH3N CO2Et Ph (杜冷丁) CH3N CO2Et Ph (杜冷丁) 合成 第20页/共68页 注意：注意： 不对称酮进行烃基化反应时，得到两种或多种烃基化不对称酮进行烃基化反应时，得到两种或多种烃基化 产物，这与化合物的结构以及反应条件有关：产物，这与化合物的结构以及反应条件有关： 例例1 1 CH2CCH3 O 1. 2. Ph3CNa CH3I CH2CCH3 O CH2CCH2 O + CH3 CH3 多 少 O 1. 2. NaH CH3I O OOO + + + 第21页/共

16、68页 为了定向（使酮在一定的位置为了定向（使酮在一定的位置 上）进行烃化，可用四种方法：上）进行烃化，可用四种方法： 活化烃化位置活化烃化位置（在取代基较少的（在取代基较少的-C-C上定向烃化）上定向烃化） 酮的酮的-位活化可通过引入活化基团位活化可通过引入活化基团: : 乙氧羰基乙氧羰基 （来自碳酸二乙酯，常用，易除去（来自碳酸二乙酯，常用，易除去COCO2 2）；）； 例例1 1 O O CH3CH2O-C- O 甲酰基（来自甲酸乙酯，可用甲酰基（来自甲酸乙酯，可用OHOH- -/H/H2 2O O加热除去）；加热除去）； 乙氧草酰基乙氧草酰基 （来自草酸二乙酯，待烃化后再除去（来自草酸

17、二乙酯，待烃化后再除去 ） C2H5O-C O C O 第22页/共68页 酮的羰基两旁都有酮的羰基两旁都有-H-H，要使其中之一更加活化，可，要使其中之一更加活化，可 再引入再引入-CO-CO2 2Et(Et(用用O=CO=C（OEtOEt）2 2) )或或-CHO-CHO（用（用HCOHCO2 2EtEt） ，使之得到双活化。例如：，使之得到双活化。例如： O O O O 和 合成 由 Ref.Ref.黄乃聚黄乃聚 有机化学复习指南有机化学复习指南复旦大学复旦大学 19871987年年 P257 5.4.1P257 5.4.1 第23页/共68页 解：解： O O HCO2Et EtONa

18、 O CHO CHO OH- 稀 O CH O- OH O + C OH O H CH2=CHCH2Cl 第24页/共68页 O O o=C(OEt)2 NaH O CO2Et CO2Et OH- O 1. 2.H+ OO Michael加成 1，5-二羰基 CH2=CHCOCH3 第25页/共68页 酯的酯的-H-H常不能直接和常不能直接和R-XR-X反应，也可引入反应，也可引入-CO-CO2 2EtEt， 使之成为双活化的亚甲基氢。例如：使之成为双活化的亚甲基氢。例如： PhCH2CO2Et 合成 PhCHCO2H CH2Ph 第26页/共68页 l例例2 2 合成 O CO2CH3 O

19、CO2CH3 分析 O 需要活化 O 分析：分析： C2H5O-C-OC2H5 NaH OO O EtO O NaH CO2CH3 Br O EtO O CO2CH3 H+ / H2O Reflux -CO2 O CO2H TM CH2N2 甲基化 合成：合成： 第27页/共68页 引入阻塞基团引入阻塞基团（迫使迫使在取代较多的在取代较多的-C-C上烃化）上烃化） 一般先用甲酸酯进行甲酰化，然后将甲酰基转成烯硫醚一般先用甲酸酯进行甲酰化，然后将甲酰基转成烯硫醚 （或烯胺），烃化后将其除去。（或烯胺），烃化后将其除去。 例例 合成合成 黄宪黄宪 有机合成有机合成（上）（上） P11P11 O 第

20、28页/共68页 O 位阻小 酸性强 HCO2C2H5 CH3ONa O H O n-C4H9SH TsOH O HC OH nC4-H9S -H2O O HCnC4-H9S t-C4H9OK CH3I 1. 2. KOH / H2O (HOCH2CH2O)2 O 77% 第29页/共68页 选择性的生成某一个位置的烯醇负离子，进行烃化选择性的生成某一个位置的烯醇负离子，进行烃化 高取代物生成（取代基较多的高取代物生成（取代基较多的-C-C上定向烃化上定向烃化） 黄宪黄宪有机合成有机合成P12 P12 O +CH3Li (CH3)3SiH + (三甲基硅醚) Ac2O HClO4 OAc 热力

21、学控制 CH3Li DME 乙二醇二甲醚 OLi PhCH2Br O PhCH2 59% 第30页/共68页 低取代物生成（取代基较少的低取代物生成（取代基较少的-C-C上定向烃化上定向烃化） 不对称酮不对称酮+ +高位阻强碱（如：高位阻强碱（如：LDALDA）+ + 液氨液氨 低取代物低取代物 （动力学控制）（动力学控制） O LDA OLi 动力学控制 PhCH2Br NH3 (l) O CH2Ph 45% LDA : N C(CH3)2 C(CH3)2 Li N,N-二异丙基胺基锂 i -Pr2NLi 第31页/共68页 张滂张滂 有机合成进展有机合成进展 O + (CH3)3SiCl

22、Et3N DMF LDA DMF OSiMe3 OSiMe3 烯（三甲基）硅醚 第32页/共68页 活性亚甲基化合物与活性亚甲基化合物与、不饱和酮、酯、腈等在碱性不饱和酮、酯、腈等在碱性 试剂存在下进行试剂存在下进行1 1，4-4-共轭加成，称为共轭加成，称为Michael加成。加成。 碱性试剂：醇钠、醇钾、胺（吡啶、哌啶即六氢吡啶、碱性试剂：醇钠、醇钾、胺（吡啶、哌啶即六氢吡啶、 三乙胺）三乙胺） 3. Michael3. Michael加成反应加成反应合成合成1 1，5-5-二羰基二羰基 CH2(COOC2H5)2 +PhCHCHC O Ph NH ? 第33页/共68页 Robinson

23、Robinson环化反应环化反应 Michael + Michael + 分子内分子内AldolAldol O CH3O +HCO2Et CH3ONa C6H6 O CH3OCHO ( 活化) (C2H5)3N O O CH3O CHO O KOH / H2O CH3OH -CO CH3O O 第34页/共68页 合成下列化合物合成下列化合物 CH2COOH O O O 第35页/共68页 1 1酰卤作酰基化试剂酰卤作酰基化试剂 注意注意：此类芳酮难以通过：此类芳酮难以通过F-CF-C酰基化反应得到酰基化反应得到。 合成合成1 1，3-3-二羰基化合物二羰基化合物 如： CH3COCH2CO2

24、C2H5 C2H5ONa RCOCl 1. 2. OH- / H2O H+ CH3COCH2COR NO2 C O Cl + CH2(CO2C2H5)2 C2H5ONa 1. 2. OH- / H2O H+ NO2 C O CH3 第36页/共68页 2 2酯作酰基化试剂酯作酰基化试剂-Claisen-Claisen酯缩合酯缩合 在碱性条件下，酯与活性亚甲基化合物发生酰化，生成在碱性条件下，酯与活性亚甲基化合物发生酰化，生成 -二酮或二酮或- - 酮酸酯等。酮酸酯等。 常用碱：醇钠。更强的碱：常用碱：醇钠。更强的碱：NaH , NaNHNaH , NaNH2 2 , Ph , Ph3 3CNa

25、CNa等等 酯（酰化剂）酯（酰化剂）+ + 酯（活泼亚甲基）酯（活泼亚甲基） 有合成意义的反应：有合成意义的反应： 自身酯缩合；自身酯缩合； 交叉酯缩合交叉酯缩合 合成合成1 1，3-3-二羰基化合物二羰基化合物 第37页/共68页 PhNHCH2CO2Et + CO2Et CO2Et EtONa PhNHCO2Et OCO2Et 2 CH3CH2CO2C2H5 EtONa 2 (CH3)2CHCO2C2H5 Ph3CNa 第38页/共68页 酯（酰化剂）酯（酰化剂）+ + 酮（活泼亚甲基）酮（活泼亚甲基） O + CO2Et CO2Et EtONa O C O CO2C2H5 -CO O C

26、O2C2H5 1. 2. C2H5ONa CH3CH2Br O CO2C2H5 C2H5 稀 OH- 浓 OH- 成酮分解 成酸分解 O C2H5 HOOC（CH2）4CHCOOH CH2CH3 第39页/共68页 酯（酰化剂）酯（酰化剂）+ + 腈（活泼亚甲基）腈（活泼亚甲基） + CO2Et CO2Et EtONaCH2CN CHCN CO CO2Et -CO CHCN CO2Et C2H5OH H+ CH(CO2C2H5)2 苯 基 取 代 丙 二 酸 酯 不 能 由 丙 二 酸 酯 烃 化 得 到 ! 注意：注意： 苯基取代丙二酸二乙酯是工业上合成安眠药苯基取代丙二酸二乙酯是工业上合成

27、安眠药- 苯巴比妥（又名鲁米那苯巴比妥（又名鲁米那LuminalumLuminalum）的原料）的原料 第40页/共68页 CH(CO2C2H5)21. 2. C2H5ONa C2H5Br C(CO2C2H5)2 C2H5 NH2-C-NH2 O CH3ONa N NH Ph C2H5 O O ONa HCl NH NH Ph C2H5 O O O 鲁米那 Luminalum 第41页/共68页 3 3DieckmannDieckmann酯缩合酯缩合-合成合成5 5、6 6元环酮元环酮 在在或或以上位置有活性亚甲基的二元羧酸酯以上位置有活性亚甲基的二元羧酸酯 ，在碱性试剂（，在碱性试剂（RON

28、a,NaH,NaRONa,NaH,Na等）存在下，发生等）存在下，发生 分子内的分子内的ClaisenClaisen酯缩合，生成酯缩合，生成-酮酸酯酮酸酯 EtONa COOC2H5 COOC2H5 O CO2C2H5 +C2H5OH (不 断 除 去 ) 第42页/共68页 注意：成环方向注意：成环方向 含含2 2个不同活性亚甲基的二元酯发生反应时，成环方向是有利个不同活性亚甲基的二元酯发生反应时，成环方向是有利 于空间障碍小的亚甲基生成的碳负离子进行反应。另一种说法为于空间障碍小的亚甲基生成的碳负离子进行反应。另一种说法为 ，可逆反应，含有，可逆反应，含有2 2个双个双-H-H的酯反应时，

29、在第二步容易成盐，的酯反应时，在第二步容易成盐， 从而拉动整个平衡向右移动！从而拉动整个平衡向右移动！ 一般合成稳定环（五元、六元）一般合成稳定环（五元、六元） EtONa CO2C2H5 CO2C2H5 H3C O CO2C2H5CH3 一种产物 O CO2C2H5CH3 热力学控制 第43页/共68页 广泛，还可用于合成杂环化合物及天然化合物广泛，还可用于合成杂环化合物及天然化合物 应用应用 1. 2. H+ CH3N CH2CH2Cl CH2CH2Cl NaCN CH3OH, CH3N CH2CH2CO2C2H5 CH2CH2-C O OC2H5 1. 2. OH- / H2O H+ N

30、CH3O 第44页/共68页 在碱性（或酸性）条件下，含在碱性（或酸性）条件下，含-H的醛、酮可缩合生的醛、酮可缩合生 成成-羟基醛酮的反应称为羟醛缩合反应（羟基醛酮的反应称为羟醛缩合反应（Aldol反应）反应） 。若加热可脱水生成。若加热可脱水生成、不饱和羰基化合物。不饱和羰基化合物。 分类分类 自身；自身； 交叉（？）；分子内交叉（？）；分子内 思维拓展思维拓展 无无-H-H醛醛 + + 有活泼有活泼-H-H化合物化合物 第45页/共68页 芳醛与脂肪醛或酮在碱（芳醛与脂肪醛或酮在碱（MOH,ROMMOH,ROM）作用下发生缩合反）作用下发生缩合反 应，生成应，生成、不饱和羰基化合物。称为

31、不饱和羰基化合物。称为Claisen-Claisen- SchmidtSchmidt反应。可用于合成药物、农药、香料等。反应。可用于合成药物、农药、香料等。 1 1、Claisen-SchmidtClaisen-Schmidt反应反应 OH-稀 O CHO+CH3COCH3 O CC H COCH3H 6065% 第46页/共68页 思维拓展思维拓展 硝基化合物可发生类似的缩合硝基化合物可发生类似的缩合 OH-稀 O CHO +CH3NO2 O CC H NO2H 应用应用 合成药物、香料、农药。如合成盐酸合成药物、香料、农药。如合成盐酸 多巴胺（用于治疗休克）多巴胺（用于治疗休克） HO H

32、O CH2CH2NH2 .HCl 第47页/共68页 2.2.KnoevenagelKnoevenagel克脑文盖尔反应克脑文盖尔反应 醛酮与活性较高的亚甲基化合物在弱碱作用下醛酮与活性较高的亚甲基化合物在弱碱作用下 缩合成缩合成、-不饱和化合物不饱和化合物 CHO OCH3H3CO + CH3CCH2CO2C2H5 O NH C6H6 CH=C OCH3H3CO C O CH3 CO2C2H5 第48页/共68页 3.3.PerkinPerkin反应反应 芳醛与脂肪酸酐在脂肪酸盐存在下缩合生成芳醛与脂肪酸酐在脂肪酸盐存在下缩合生成 肉桂酸衍生物的反应肉桂酸衍生物的反应 第49页/共68页 3

33、.3.DarzensDarzens反应反应 酮或芳醛与卤代酸酯在碱性试剂存在下生成酮或芳醛与卤代酸酯在碱性试剂存在下生成 、环氧丙酸酯。环氧丙酸酯。 CO R R1 + XCHCO2C2H5 R2 B: C O C R R1 R2 CO2C2H5 DarzensDarzens反应的重要性在于：反应的重要性在于：生成生成 、环氧环氧 丙酸酯经酸性水解、脱羧及重排后转变为较原来具丙酸酯经酸性水解、脱羧及重排后转变为较原来具 有更多碳的醛酮。有更多碳的醛酮。 （药物、农药、香料合成）（药物、农药、香料合成） 第50页/共68页 Ref Ref 嵇耀武嵇耀武有机物合成路线设计技巧有机物合成路线设计技巧

34、P95P95 C O C R R1 R2 CO2C2H5 H+ C O H C R R1 R2 CO O H H+ CO2 CC R R1 O H CHC R R1 R2 R2 O 若若R R2 2=H =H ，则产物为，则产物为CHOCHO 第51页/共68页 例例 布洛芬布洛芬 合成（解热镇痛药）合成（解热镇痛药） (CH3)2CH-CH2CH CH3 COOH (CH3)2CH-CH2CH CH3 COOH (CH3)2CH-CH2C O CH3 ClCH2CO2C2H5 i-C3H7ONa (CH3)2CH-CH2C CH3 CHCO2C2H5 O 1. 2. H2O -CO2 (CH

35、3)2CH-CH2CH CH3 CHO O 第52页/共68页 问题的提出问题的提出：活泼亚甲基反应的不足：活泼亚甲基反应的不足- 碱性碱性条件条件 含含-H-H的酮与环状仲胺在的酮与环状仲胺在酸性酸性催化剂（如催化剂（如TsOHTsOH）存在下）存在下 脱水而成。脱水而成。 甲苯回流带出水分。甲苯回流带出水分。 反应可逆！。反应可逆！。 一、制备一、制备 O + N H O TsOH PhCH3 N O 72%-80% 吗啉 N O + H2O 第53页/共68页 不对称酮主要生成取代基较少的烯胺不对称酮主要生成取代基较少的烯胺 O + N H TsOH PhCH3 N 85%-90% 第5

36、4页/共68页 烯胺作为中间体，和活泼碳负离子一样，同属亲烯胺作为中间体，和活泼碳负离子一样，同属亲 核试剂，可以发生核试剂，可以发生亲核取代亲核取代（烃基化；酰基化）（烃基化；酰基化） 、 亲核加成亲核加成（AldolAldol；MichaelMichael）. . 二、烯胺在合成中的应二、烯胺在合成中的应 用用 烯胺烯胺 法的优点：法的优点： 反应不需使用强碱，大大减少缩合、歧化等副反反应不需使用强碱，大大减少缩合、歧化等副反 应，提高了产率；反应完毕后，烯胺经水解可使应，提高了产率；反应完毕后，烯胺经水解可使 羰基再生，定向得到羰基再生，定向得到- -取代醛、酮。取代醛、酮。 第55页/

37、共68页 烃基化试剂烃基化试剂活泼的活泼的RX RX ( (碘代烷；烯丙式碘代烷；烯丙式RXRX； -卤代酮卤代酮 酯酯) ) O OO COOC2H5 O Ph 1.1.定向烃基化定向烃基化 第56页/共68页 2.2.定向酰基化定向酰基化 酰基化试剂酰基化试剂酰氯、酸酐酰氯、酸酐 N CH3(CH2)5COCl Et3N N C-(CH2)5CH3 OH2O H+ O C-(CH2)5CH3 O 第57页/共68页 3.Michael3.Michael反应反应 -不对称酮的定向（选择性）不对称酮的定向（选择性）MichaelMichael反应反应 OO CN 烯胺可与不饱和醛、酮、酯、腈、硝基化合物反应烯胺可与不饱和醛、酮、酯、腈、硝基化合物反应 烯胺烯胺 可与不饱和醛、酮、酯合成可与不饱和醛、