外源化学物致癌作用

1、2021/3/271 教学目的教学目的 2021/3/272 2021/3/273 全球癌症状况全球癌症状况 2021/3/274 年年 2021/3/275 肿瘤是可以预防的肿瘤是可以预防的 2021/3/276 2021/3/277 案例 2021/3/278 2021/3/279 2021/3/2710 肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。 2021/3/2711 2021/3/2712 案例 2021/3/2713 2021/3/2714 2021/3/2715 2021/3/2716 一、引发阶段一、引发阶段 引发阶段引

2、发阶段指指细胞在各种致癌因素作用下细胞在各种致癌因素作用下,发生基因突变发生基因突变 或表观遗传变异或表观遗传变异,导致异常增生的单克隆癌细胞的生成导致异常增生的单克隆癌细胞的生成 ,从而引发致癌过程。从而引发致癌过程。 引发剂引发剂（initiator）:指具有引发作用的化学物。引发剂指具有引发作用的化学物。引发剂 大多数是致突变物大多数是致突变物,没有可检测的阈剂量。没有可检测的阈剂量。 引发细胞引发细胞（initiated cell）:在引发剂的作用下发生了不在引发剂的作用下发生了不 可逆的遗传性改变可逆的遗传性改变,但其表型可能正常但其表型可能正常,不具有自主生不具有自主生 长性长性,

3、因此不是肿瘤细胞。因此不是肿瘤细胞。 引发剂作用的靶引发剂作用的靶:主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。 2021/3/2717 二、促长阶段二、促长阶段 促长阶段促长阶段指引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿指引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿 瘤的过程。瘤的过程。 促长剂促长剂（promoter,促癌剂促癌剂）:指具有促长作用的化指具有促长作用的化 学物。促长剂本身不能诱发肿瘤学物。促长剂本身不能诱发肿瘤, ,只有作用于引只有作用于引 发细胞才表现其致癌活性发细胞才表现其致癌活性; ;通常是非致突变物通常是非致突变物, ,不不 与与DNADNA发生反应发生反应; ;促长剂

4、通常具有阈剂量。促长剂通常具有阈剂量。 2021/3/2718 二、促长阶段二、促长阶段 恶性肿瘤的发生是一个逐渐演变的过程恶性肿瘤的发生是一个逐渐演变的过程,人体上某些器官的一人体上某些器官的一 些良性病容易出现细胞异常增生些良性病容易出现细胞异常增生,具有恶性变化倾向具有恶性变化倾向,这些异这些异 常增生具有癌变倾向的病变称为常增生具有癌变倾向的病变称为癌前病变。癌前病变。 属于癌前病变的疾病属于癌前病变的疾病 乳腺病乳腺病 直肠的家族性乳头状腺瘤直肠的家族性乳头状腺瘤 慢性胃溃疡慢性胃溃疡 肝硬化肝硬化 皮肤的黑痣等皮肤的黑痣等 慢性胃溃疡恶变慢性胃溃疡恶变 肝硬化肝硬化 2021/3/

5、2719 二、促长阶段二、促长阶段 良性肿瘤良性肿瘤是指机体内某些组织的细胞发生是指机体内某些组织的细胞发生异常增殖异常增殖,呈呈膨胀性膨胀性 生长生长,似吹气球样逐渐膨大似吹气球样逐渐膨大,生长比较缓慢。由于瘤体不断增生长比较缓慢。由于瘤体不断增 大大,可挤压周围组织可挤压周围组织,但但并不侵入邻近的正常组织内并不侵入邻近的正常组织内,瘤体多呈瘤体多呈 球形、结节状。周围常形成包膜球形、结节状。周围常形成包膜,因此与正常组织分界明显因此与正常组织分界明显, 用手触摸用手触摸,推之可移动推之可移动,手术时容易切除干净手术时容易切除干净,摘除不转移摘除不转移,很少很少 有复发。有复发。 2021

6、/3/2720 促癌剂佛波酯促癌剂佛波酯 2021/3/2721 二、促长阶段二、促长阶段 促长阶段的特点促长阶段的特点: 1.促长阶段历时较长促长阶段历时较长,早期有可逆性早期有可逆性,晚期为不晚期为不 可逆的可逆的,因此在促长阶段（特别是在早期）持因此在促长阶段（特别是在早期）持 续给以促长剂是必需的。续给以促长剂是必需的。 2.促长阶段的另一个特点是对生理因素调节的促长阶段的另一个特点是对生理因素调节的 敏感性敏感性,衰老、饮食和激素可影响促长作用衰老、饮食和激素可影响促长作用, 许多影响因素本身就是促长剂。许多影响因素本身就是促长剂。 2021/3/2722 二、促长阶段二、促长阶段

7、促长剂的可能作用机制：促长剂的可能作用机制： 干扰细胞信号转导途径干扰细胞信号转导途径 改变细胞周期控制改变细胞周期控制 促进引发细胞的增殖促进引发细胞的增殖 抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡 抑制细胞间通讯抑制细胞间通讯 免疫抑制等免疫抑制等 2021/3/2723 三、进展阶段三、进展阶段 进展阶段进展阶段指从癌前病变或良性肿瘤转变成恶性肿指从癌前病变或良性肿瘤转变成恶性肿 瘤的过程。瘤的过程。 在进展阶段肿瘤获得恶性化的特征在进展阶段肿瘤获得恶性化的特征,如生长加快如生长加快 、侵袭、转移、抗药性等。、侵袭、转移、抗药性等。 进展剂进展剂（progressor ）:指使细胞由促长阶段进入指使细胞

8、由促长阶段进入 进展阶段的化学物。进展剂具有引起染色体畸变进展阶段的化学物。进展剂具有引起染色体畸变 的特性。的特性。 完全致癌物完全致癌物（complete carcinogen）:指同时具有引指同时具有引 发、促长及进展作用的化学物。发、促长及进展作用的化学物。 2021/3/2724 三、进展阶段三、进展阶段 进展阶段关键的分子特性进展阶段关键的分子特性: 染色体的不稳定性染色体的不稳定性 主要表现主要表现:染色体发生断裂染色体发生断裂 染色体断片易位染色体断片易位 非整倍体等非整倍体等 2021/3/2725 前致癌物前致癌物 终致癌物终致癌物 分化的肿瘤分化的肿瘤 引发的细胞引发的细

9、胞 细胞含错细胞含错 配碱基配碱基 细胞死亡细胞死亡 不分化的癌不分化的癌 致癌物致癌物-DNA加加 合物合物 正常细胞正常细胞 转移转移 癌变多阶段学说癌变多阶段学说 2021/3/2726 2021/3/2727 分析 2021/3/2728 第三节第三节 化学致癌机制化学致癌机制 2021/3/2729 机制机制 化学致癌作用化学致癌作用:多因素、多基因参与的多阶段过程。多因素、多基因参与的多阶段过程。 体细胞突变致癌学说体细胞突变致癌学说:DNA碱基序列的改变碱基序列的改变,造成造成 DNA损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。 非突变致癌学说非突变致癌学说:对对DNA外靶分子作用的非遗传毒性外靶分子作用的非遗传毒性 机制。机制。 2021/3/2730 2021/3/2731 2021/3/2732 （二）原癌基因、癌基因及抑癌基因（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因 2021/