华法林抗凝作用的影响因素

1、华法林抗凝作用 的影响因素 李延梅李延梅 抗凝专业学员抗凝专业学员 指导老师指导老师李波霞李波霞 1 1 概述概述 2 2 抗凝作用的影响因素抗凝作用的影响因素 3 3 总结总结 主要内容主要内容contentscontents 华法林的抗凝机制 华法林为香豆素类抗凝药，通过抑 制肝脏维生素K环氧化物还原酶，使无 活性的氧化型维生素K(KO) 无法转化为 有活性的还原型维生K(KH2)，阻断维 生素K的循环利用，干扰维生素K依赖 性凝血因子II、VII、IX、X 及抗凝蛋白 C、抗凝蛋白S的合成,阻碍凝血因子氨 基末端谷氨酸残基的羧化作用，使凝 血因子停留在无活性的前体阶段而达到 抗凝目的。

2、华法林抗凝作用影响因素 基因多态性 年龄 疾病和病理状态 中药 饮食和生活 西药 1 1 基因多态性对华法林抗凝作用的影响基因多态性对华法林抗凝作用的影响 华法林的个体化用药研究逐渐集中在与药物代谢有关 的基因上，如细胞色素P4502C9(cytochromeP4502C9， CYP2C9)基因、维生素K环氧化物还原酶复合体1(vitamin K epoxide reductasecomplex subunit 1，VKORC1)、细胞色 素P4504F2(cytochromeP450 4F2，CYP4F2)、-谷氨酰胺 羧化酶(gamma-glutamylcarboxylase，GGCX)和

3、钙腔蛋白 (calumenin，CALU)基因，其他还有环氧化物水解酶 (epoxide hydrolase，EPHX1)、载脂蛋白E(apolipoprotein E ，apoE)基因等，其中CYP2C9、VKORC1基因多态性已 成为近年研究的重点。 细胞色素细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因基因 华法林是由S-和R-对映异构体组成的消旋体，在稳 定状态下S-华法林提供了60%-70%抗凝活性，S-华法 林85%以上由CYP2C9代谢为无活性的6-和7-羟基化物。 CYP2C9CYP2C9基因基因 野生野生型型CYP2C9CYP2C9* *1 1 突变突变型型CYP2C9CYP2C

4、9* *3 3 突变突变型型CYP2C9CYP2C9* *2 2 正常的酶代谢活性正常的酶代谢活性 降低的酶代谢活性降低的酶代谢活性 细胞色素细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因基因 CYP2C9*2和CYP2C9*3变异基因型可使 CYP2C9酶活性降低，华法林的代谢及消除减 少，最终使个体抗凝所需的华法林剂量偏低。 因此，CYP2C9*2或CYP2C9*3基因型的患者 在华法林治疗的初始阶段，容易出现INR超过 治疗窗，出血的并发症发生率也相应增加。 CYP2C9CYP2C9* *2 2突变患者的华突变患者的华 法林药量降低约法林药量降低约19%19%， CYP2C9CYP2C9*

5、*3 3突变患者的华突变患者的华 法林剂量降低约法林剂量降低约30%30% 维生素维生素K K环氧化物还原酶复合体环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)1(VKORC1)基因基因 维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)是维生 素K依赖性凝血因子生成的限速酶。华法林因抑制该酶而 阻断了维生素K以辅因子的形式参与羧化酶的催化反应， 抑制了凝血因子、的功能活性，从而产生抗 凝作用。 VKORC1VKORC1基因基因 野生野生型型GGGG 突变突变型型AAAA 突变突变型型GAGA 杂合突变基因型

6、杂合突变基因型VKORC1-1639GAVKORC1-1639GA与野与野 生基因型相比，携带杂合突变基因型的生基因型相比，携带杂合突变基因型的 患者需要华法林剂量相对较低的；纯合患者需要华法林剂量相对较低的；纯合 子突变基因型子突变基因型VKORC1-1639AAVKORC1-1639AA与野生与野生 基因型相比，携带纯合子突变基因型的基因型相比，携带纯合子突变基因型的 患者需要的华法林剂量更低一些患者需要的华法林剂量更低一些 维生素维生素K K环氧化物还原酶复合体环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)1(VKORC1)基因基因 2 2 中中药对华法林作用的影响药对华法林作用的影响 含有水杨

7、酸及香含有水杨酸及香 豆素类等抗血小豆素类等抗血小 板活性成分，与板活性成分，与 华法林联用可增华法林联用可增 强其抗凝作用强其抗凝作用, , 导致出血并发症导致出血并发症 的发生的发生。 2 2 中中药对华法林作用的影响药对华法林作用的影响 银杏黄酮和银杏内酯银杏黄酮和银杏内酯 黄酮类黄酮类 可抑制血小板聚集，可抑制血小板聚集， 与华法林具有协同抗与华法林具有协同抗 血栓作用血栓作用 2 2 中中药对华法林作用的影响药对华法林作用的影响 人参主要含有人参皂苷，人参皂苷可以影响华法林 代谢。有资料显示，人参皂苷Re和Rf能增加 CYP2C9和CYP3A4的活性，人参皂甙Rd能微弱抑 制CYP2

8、C19和CYP2C9的作用，综合效应加快华法 林代谢,使其作用减弱。圣约翰草通过增强肝脏 CYP2C9或CYP3A4活性,使华法林消除增加。贯叶 连翘能CYP1A2，CYP2C9等酶的代谢能力，与华 法林联用可导致其产生抵抗效应。 3 3 西药对华法林作用的影响西药对华法林作用的影响 药效学相 互作用 改变维生素K的 吸收利用；影 响与维生素K相关 的凝血因子、 、的合 成与水平；对 止血过程的影响； 改变华法林对 受体的亲和力和 干扰血小板功能 等。 磺胺类、左氧氟沙星、 呋喃唑酮、头孢唑林、 头孢哌酮、氯霉素、 红霉素等因抑制肠道 细菌产生维生素K， 影响维生素K生成而 使凝血酶原合成减少

9、， 华法林的抗凝作用增 强 郑策10研究提示，左氧氟 沙星在合用药中增强华法 林抗凝效果的作用最强 3 3 西药对华法林作用的影响西药对华法林作用的影响 合用其他药物（如合用其他药物（如 肝微粒体酶诱导或肝微粒体酶诱导或 抑制剂）而降低华抑制剂）而降低华 法林的吸收，改变法林的吸收，改变 华法林的生物利用华法林的生物利用 度、与血浆蛋白的度、与血浆蛋白的 结合率，减弱华法结合率，减弱华法 林的代谢等，进而林的代谢等，进而 影响其抗凝作用影响其抗凝作用药动学相 互作用 大环内酯类、氯霉素 等抗生素、胺碘酮、 别嘌醇、单胺氧化酶 抑制剂(如苯乙肼)、 西咪替丁、甲硝唑、 咪康唑等抑制肝微粒 体酶，

10、使华法林的代 谢降低，血药浓度升 高、半衰期延长 苯巴比妥、格鲁米特、卡马西平、镇静催眠药、利 福平、灰黄霉素等诱导肝脏细胞色素氧化酶系统， 使华法林的代谢增加，从而抗凝作用减弱 4 4 年龄因素对华法林抗凝作用的影响年龄因素对华法林抗凝作用的影响 年龄被认为是应用华法林出血的独立危险因素，随年龄被认为是应用华法林出血的独立危险因素，随 着年龄增长，肝脏代谢与肾脏排泄能力下降，华法林着年龄增长，肝脏代谢与肾脏排泄能力下降，华法林 清除率降低，老年患者对华法林的敏感性增高，老年清除率降低，老年患者对华法林的敏感性增高，老年 患者更易发生出血等并发症。也有学者报道可能的原患者更易发生出血等并发症。

11、也有学者报道可能的原 因为：华法林是两种光学同分异构体因为：华法林是两种光学同分异构体R R型和型和S S型的消旋型的消旋 体混合物，老年人对消旋异构体体混合物，老年人对消旋异构体R R的清除略低于年青的清除略低于年青 人，而异构体人，而异构体S S的清除不受年龄影响。因此，年龄越的清除不受年龄影响。因此，年龄越 大，华法林清除越少，影响华法林抗凝作用越显著。大，华法林清除越少，影响华法林抗凝作用越显著。 老年患者服用华法林应格外谨慎，增减剂量的幅度不老年患者服用华法林应格外谨慎，增减剂量的幅度不 能太大，密切监测能太大，密切监测INRINR对老年患者尤其重要对老年患者尤其重要。 5 5 饮食

12、和生活习惯饮食和生活习惯华法林抗凝作用的影响华法林抗凝作用的影响 芒果汁富含维生素A，可使INR升高。不饱和脂肪油如鱼油能抑 制血小板聚集和干扰维生素K依赖性凝血因子的合成，增强华法林的 抗凝作用。 5 5 饮食和生活习惯饮食和生活习惯华法林抗凝作用的影响华法林抗凝作用的影响 华法林通过干扰维生素K的循环利用，抑制维生素K依赖性凝血 因子的合成而发挥作用。因此，长期接受华法林抗凝治疗的患者对 饮食中维生素K的变化非常敏感，当患者突然改变饮食习惯，可能使 体内吸收的维生素K 量发生较大的改变，从而影响华法林抗凝疗效， 尤其是富含维生素K的食物对华法林的抗凝效果影响更为明显。食物 中的维生素K通过

13、维生素K环氧化物还原酶旁路生成KH2，抵消华法 林抗凝作用。 5 5 饮食和生活习惯饮食和生活习惯华法林抗凝作用的影响华法林抗凝作用的影响 长期吸烟和饮酒能增强肝药酶活 性，降低华法林的抗凝作用！ 6 6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响 肝功能低下对华法林抗凝作用的影响肝功能低下对华法林抗凝作用的影响 肝脏是维生素K依赖的凝血因 子合成的主要场所,肝功能受损 减少了体内凝血因子的合成， 间接增强了华法林的抗凝作用 肝功能受损可影响华法林体内 药动学过程。华法林口服吸收 后主要与血浆白蛋白结合，其 蛋白结合率可高达99.4%，肝 功能受损时可引起白蛋白合

14、成 减少，血浆白蛋白水平降低， 使游离华法林血药浓度骤升。 6 6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响 甲状腺功能亢进患者维生素K 依赖的凝血因子的分解代谢增 加，进而对华法林敏感性增加， 华法林作用增强，剂量需减 少。 甲状腺功能低下患者维生素K 依赖的凝血因子的分解代谢降 低，进而对华法林敏感性降低， 华法林作用减弱，剂量需增加。 甲状腺功能亢进和低下甲状腺功能亢进和低下对对华法林抗凝作用的影响华法林抗凝作用的影响 6 6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响 营养不良营养不良对对华法林抗凝作用的影响华法林抗凝作用的

15、影响 患者胃液分泌和吸收的表面积 发生改变，影响华法林的吸收， 华法林抗凝作用减弱 患者肝脏合成白蛋白减少，使 华法林的蛋白结合率发生改变， 影响华法林的分布，华法林抗 凝作用减弱。 6 6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响 腹泻、呕吐腹泻、呕吐对对华法林抗凝作用的影响华法林抗凝作用的影响 腹泻、呕吐的患者会减 少维生素K的吸收，进而 使华法林的抗凝作用增 强。 6 6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响 胃病或胃肠道吸收功能障碍胃病或胃肠道吸收功能障碍对对华法林抗凝作用的影响华法林抗凝作用的影响 胃病或胃肠道吸收功

16、能 障碍的患者胃液分泌及 胃粘膜吸收表面积改变， 影响华法林的吸收，华 法林抗凝作用减弱。 华法林的理想治疗主要取决于是否将 INR维持在治疗 窗内。然而，患者对华法林剂量的反应受到上述诸多因 素的影响。因此华法林治疗应个体化，且华法林的临床 个体用药量差异是由多种因素决定的。在使用华法林时 要注意上述因素的影响，以更好更快地发挥华法林的抗 凝作用，并积极监测华法林的抗凝指标 INR，使治疗在 安全有效的范围之内，从而真正地提高医疗的水平，切 实为患者服务。 总结总结 华法林的理想治疗主要取决于是否将 INR维持在治疗窗内。 然而，患者对华法林剂量的反应受到上述诸多因素的影响。因 此华法林治疗

17、应个体化，且华法林的临床个体用药量差异是由 多种因素决定的。在使用华法林时要注意上述因素的影响，以 更好更快地发挥华法林的抗凝作用，并积极监测华法林的抗凝 指标 INR，使治疗在安全有效的范围之内，从而真正地提高医 疗的水平，切实为患者服务。 总结总结 参考文献 1.郑策，梅丹影响华法林抗凝血作用的有关因素J药物不良反应杂志, 200, 9(4):256-260. 2.许俊堂，胡大一华法林的临床应用J中国医刊, 2004, 39(10):43-46. 3.Redman ARImplications of cytochrome P4502C9 polymorphism on warfarin m

18、etabolism and dosingJPharmacoth- erapy, 2001, 21(2):235-242. 4.Gage BF, Eby C, Milligan PE, etal. Use of pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of warfarinJ. Thromb Haemost, 2004, 91(1):87-94. 5.Hirsh J, Fuster V, Ansell J, etal. American Heart Association/American Col

19、lege of Cardiology Foundation Guide to Warfarin TherapyJ. Circulatio, 2003, 107(12):1692-1711. 6.Goodstadt , Ponting CP. Vitamin K epoxide reductase: homologyactive site and catalytic mechanismJ. Trends Biochem Sci, 2004, 29(6):289-292. 7.Sconce EA, Khan IT, King BP, etal. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requir- ements:proposal for