第8章固有免疫细胞

1、免疫细胞之一：免疫细胞之一： 固有免疫细胞固有免疫细胞目的要求目的要求 掌握：掌握：固有免疫细胞种类；固有免疫细胞种类；抗原提呈抗原提呈细胞（细胞（APCAPC）概念、种类）概念、种类 熟悉：熟悉： NKNK细胞杀伤特点；细胞杀伤特点；DCDC、单核单核-巨巨噬细胞特征及主要功能噬细胞特征及主要功能 了解：了解： NKNK细胞杀伤机制细胞杀伤机制免疫细胞免疫细胞 免疫细胞免疫细胞(immunocyte)(immunocyte) 泛指参与免疫应答或与免疫应答有关泛指参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞，包括造血干细胞、的细胞及其前体细胞，包括造血干细胞、淋巴细胞、单核淋巴细胞、单核-

2、-巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞等。粒细胞、肥大细胞、红细胞等。 固有免疫细胞固有免疫细胞指除指除T（T）与）与B（B2）外所有参与固有免疫与适应性免）外所有参与固有免疫与适应性免疫的细胞。这类细胞均起源于骨髓造疫的细胞。这类细胞均起源于骨髓造血干细胞。血干细胞。 单核吞噬细胞系统（单核吞噬细胞系统（MPSMPS）组成：）组成： 骨髓内的前单核细胞骨髓内的前单核细胞 外周血中的单核细胞外周血中的单核细胞（MonMon） 组织内的巨噬细胞组织内的巨噬细胞(M )(M )单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统单核单核- -巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构巨噬细胞在

3、光镜和电镜下的形态结构 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。 一一 来源、分布与生物学特征来源、分布与生物学特征 二二 生物学作用生物学作用 三三 与免疫病理关系与免疫病理关系一一 来源、分布与生物学特征来源、分布与生物学特征 1.来源：来源： 由骨髓造血干细胞分化而来由骨髓造血干细胞分化而来 分布：分布： 血液、组织间隙血液、组织间隙 骨

4、骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布 2. 2.生物学特征生物学特征 1 1）黏附特性：黏附玻璃

5、及塑料）黏附特性：黏附玻璃及塑料 2 2）表型标志）表型标志 MHC-I/IIMHC-I/II和多种粘附分子和多种粘附分子 受体：如受体：如IgG FcIgG Fc受体、受体、CR1CR1、PRRPRR等等 3 3）产生生物活性物质）产生生物活性物质表面特征表面特征MHC分子分子黏附分子黏附分子ICAM共刺激分子共刺激分子 CD80细胞因子受体细胞因子受体补体受体补体受体Fc受体受体M 上表达的这些膜分子和受体是调节上表达的这些膜分子和受体是调节M的各种生物学功能的物质基础的各种生物学功能的物质基础MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（肽聚糖、磷

6、壁酸（G）细菌脂蛋白细菌脂蛋白LPS（钩端螺旋体）（钩端螺旋体）分枝杆菌细胞壁分枝杆菌细胞壁酵母多糖酵母多糖LPS（G）磷壁酸（磷壁酸（G）RSV F蛋白蛋白dsDNA鞭毛蛋白鞭毛蛋白非甲基化非甲基化CpGDNAMPS的细胞产物M 是一类重要的分泌细胞，在许多组织和器官中， M 是分泌性蛋白的主要来源。一般情况下， M 处于静止状态。激活之后的M 功能明显增强，具有活跃的分泌能力，可以分泌多达一百种以上的生物活性物质。静止状态的M 分泌功能较弱活化的M 分泌功能增强激活后细胞因子溶酶体酶溶菌酶分泌因子分泌因子 适量、大量释放适量、大量释放细胞因子：细胞因子：TNF- 、IL-1、 IL-6、

7、IL-8、 IL-12、MCP-1炎性介质：前列腺素炎性介质：前列腺素E、LTB4、PAF、磷脂酶、过氧化物、磷脂酶、过氧化物 局部炎症反应（局部炎症反应（TNF- 、IL-1、 LTB4） 发热和急性期反应（发热和急性期反应（CRP、MBL） 免疫调节（免疫调节（IL-1、IL-6、IL-12）二二 生物学作用生物学作用 1. 参与免疫防御及免疫自稳参与免疫防御及免疫自稳 1）抗感染）抗感染 2）免疫自稳）免疫自稳 3）抗肿瘤）抗肿瘤 直接接触膜融合直接接触膜融合 细胞毒物质：蛋白水解酶、溶细胞素、细胞毒物质：蛋白水解酶、溶细胞素、TNF- 肿瘤特异性抗体介导的肿瘤特异性抗体介导的ADCC

8、MPS是参与非特异性免疫和特异性免疫的重要细胞。是参与非特异性免疫和特异性免疫的重要细胞。吞噬消化吞噬消化细菌细菌衰老的细胞衰老的细胞变异的细胞变异的细胞射线损伤的细胞射线损伤的细胞木屑木屑尘埃尘埃2. 2. 加工提呈抗原加工提呈抗原 单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞。单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞。主要主要通过吞噬作用以及受体介导的胞吞作用摄通过吞噬作用以及受体介导的胞吞作用摄取抗原。取抗原。3. 3. 调节免疫应答调节免疫应答4. 4. 介导炎症反应介导炎症反应巨噬细胞的免疫调节作用巨噬细胞的免疫调节作用 两种因素共同参与机体的炎症损伤，增强局部炎症反应。12介导炎症反应介导炎症反应溶酶体外

9、漏21分泌炎症介质靶细胞三三 与免疫病理关系与免疫病理关系1. 超敏反应超敏反应2. 过度炎症致损伤过度炎症致损伤3. 促进胞内菌及病毒感染促进胞内菌及病毒感染4. 肿瘤相关巨噬细胞作用肿瘤相关巨噬细胞作用 树突状细胞（树突状细胞（dendritic cells,DCdendritic cells,DC）是是由美国学者由美国学者SteinmanSteinman于于19731973年发现的，因年发现的，因其具有许多分枝状突起而得名。其具有许多分枝状突起而得名。 DCDC是功能最强的专职是功能最强的专职APCAPC，最大特点是能，最大特点是能显著刺激初始显著刺激初始T T细胞的活化。细胞的活化。1

10、. 来源来源 一一 来源、分布与生物学功能来源、分布与生物学功能2. 2. 分布与特征分布与特征 分布广泛，但数量少分布广泛，但数量少 1 1）淋巴样组织中的）淋巴样组织中的DCDC 并指状并指状DCDC、滤胞样、滤胞样DCDC、边缘区、边缘区DCDC 2 2）非淋巴样组织中的）非淋巴样组织中的DCDC：LCLC及间质及间质DCDC 3 3）循环）循环DCDC皮肤皮肤朗格汉斯细胞隐蔽细胞体内几类主要的DC外周淋巴器官外周淋巴器官皮质副皮质区髓质输入淋巴管巨噬细胞滤泡DC并指状DCHEV DC的发育及迁移的发育及迁移 骨髓及外周血中的骨髓及外周血中的 外周非淋巴组织中的外周非淋巴组织中的 输入淋

11、巴管及外周血中的输入淋巴管及外周血中的 外周淋巴组织中的外周淋巴组织中的 未成熟未成熟DC(immature DC)分布：多种实体器官及非淋巴组织的上皮分布：多种实体器官及非淋巴组织的上皮主要作用：主要作用： 摄取和加工处理抗原摄取和加工处理抗原正常情况下体内绝大多数的正常情况下体内绝大多数的DC为未成熟为未成熟DC成熟成熟DC(mature DC)分布：淋巴结、脾、分布：淋巴结、脾、Peyers淋巴结等的淋巴结等的T细细胞区、血液胞区、血液主要作用：提呈抗原作用主要作用：提呈抗原作用, 将抗原肽将抗原肽-MHC复复合物提呈给合物提呈给T细胞细胞 1、抗原的摄取、加工与提呈、抗原的摄取、加工与

12、提呈 二、二、 生物学作用生物学作用DCDC摄取抗原途径：摄取抗原途径： 胞饮作用胞饮作用 吞噬作用吞噬作用 受体介导的内吞作用受体介导的内吞作用 2 2、免疫调节、免疫调节 分泌细胞因子调节免疫应答分泌细胞因子调节免疫应答 3 3、参与诱导免疫耐受、参与诱导免疫耐受 诱导中枢耐受：参与诱导中枢耐受：参与T T细胞阴性选择细胞阴性选择 未成熟未成熟DCDC诱导外周耐受诱导外周耐受调节免疫应答调节免疫应答分泌多种细胞因子，分泌多种细胞因子，调节免疫应答。调节免疫应答。分泌趋化因子分泌趋化因子趋化趋化T细胞细胞表达表达MHC分子，分子，激活激活T细胞。细胞。表达表达MHC分子，分子，诱导免疫耐受诱

13、导免疫耐受表达黏附分子有表达黏附分子有助助T细胞的结合细胞的结合表达共刺激分子，表达共刺激分子，协助协助T细胞的活化细胞的活化ICAMMHCCD80 抗原提呈细胞抗原提呈细胞(antigen-presenting (antigen-presenting cell, APC)cell, APC)是指能摄取是指能摄取, , 加工处理抗原加工处理抗原, , 并将抗原信息提呈给并将抗原信息提呈给T T淋巴细胞的一类免疫淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答过程中发挥重要作细胞，在机体免疫应答过程中发挥重要作用。用。APCAPC加工提呈抗原示意图加工提呈抗原示意图抗原提呈细胞T淋巴细胞MHC抗原肽T细胞

14、受体抗原 专职性（专职性（ProfessionalProfessional）APC APC 单核吞噬细胞系统、树突状细胞、单核吞噬细胞系统、树突状细胞、B B细胞细胞 组成性组成性表达表达MHC-IIMHC-II分子的分子的APCAPC细胞细胞 非专职性（非专职性（Non-professionalNon-professional）APCAPC 非专职APC(non-professional APC) ： 在某些活性分子刺激下能被诱导表达MHC-II类分子并能处理和提呈抗原的细胞。包括：内皮细胞、各种上皮细胞等。 广义上，所有表达MHC类分子细胞均为APC第三节第三节 自然杀伤细胞自然杀伤细胞

15、自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（natural killer cellsnatural killer cells，NKNK）是一类不同于是一类不同于T T、B B淋巴细胞的第三类淋巴细胞的第三类淋巴细胞。因淋巴细胞。因无需抗原致敏即能直接杀伤无需抗原致敏即能直接杀伤某些靶细胞某些靶细胞而得名。而得名。光镜下的光镜下的NKNK细胞形态细胞形态电镜下的电镜下的NKNK在杀伤肿瘤细胞在杀伤肿瘤细胞1.1.来源：来源： 淋巴样细胞分化而来淋巴样细胞分化而来 分布：分布： 外周血、骨髓、脾脏、肝脏等外周血、骨髓、脾脏、肝脏等2.2.生物学特征生物学特征 表面标志表面标志 CD3CD3- -、CD56CD56

16、、CD16CD16 1.细胞毒作用细胞毒作用 杀伤机制杀伤机制： 1 1）释放穿孔素）释放穿孔素/ /颗粒酶颗粒酶 2 2）表达）表达FasLFasL 3 3）分泌）分泌TNF-TNF- 4 4）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用1 1）释放穿孔素）释放穿孔素/ /颗粒酶颗粒酶（1 1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道孔道”，使水和电解质，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。（2 2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔

17、素在靶细）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。系统而导致靶细胞凋亡。2）表达）表达FasL 活化后活化后NK细胞（细胞（FasL）靶细胞（）靶细胞（Fas） 形成形成Fas三聚体三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇胞浆内的死亡结构域相聚成簇 与与Fas相关死亡结构域蛋白结合相关死亡结构域蛋白结合 募集和激活募集和激活caspase8 caspase8级联反应导致靶细胞凋亡。级联反应导致靶细胞凋亡。3 3）分泌）分泌TNF- TNF- 靶细胞（靶细胞（I型型TNF受体）结合受体）结

18、合形成形成TNF-R三聚体三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇胞浆内的死亡结构域相聚成簇 激活激活caspase8 导致靶细胞凋亡。导致靶细胞凋亡。4 4）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 （antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC） NK细胞（细胞（IgG Fc受体、受体、FcR ），识别杀伤），识别杀伤与与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。 NK杀伤特点：杀伤特点： 无须抗原致敏即可直接杀伤靶细胞；无须抗原致敏即可直接杀伤靶细胞；仅杀伤异常细胞，对正常细胞一般无

19、仅杀伤异常细胞，对正常细胞一般无细胞毒作用细胞毒作用2.分泌细胞因子分泌细胞因子 NK具有强大分泌具有强大分泌CK能力，是机体能力，是机体IFN-的主要来源的主要来源3.免疫调节免疫调节三三 NK杀伤活性的调节杀伤活性的调节通过细胞膜上两类受体发挥杀伤调节作用通过细胞膜上两类受体发挥杀伤调节作用1 1杀伤细胞活化受体杀伤细胞活化受体(killer activatory (killer activatory receptorreceptor，KARKAR）: : 胞浆内区有免疫受体酪氨酸活化基序胞浆内区有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAMITAM），与相应的糖类配体结合后，可转导），与相应的糖类配

20、体结合后，可转导活化信号，使活化信号，使NKNK细胞活化产生杀伤作用。细胞活化产生杀伤作用。2 2杀伤细胞抑制受体（杀伤细胞抑制受体（killer inhibitory killer inhibitory receptorreceptor，KIRKIR）: : 其胞浆内区有免疫受体酪氨酸抑制基序其胞浆内区有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMITIM）结构，与靶细胞表面的自身）结构，与靶细胞表面的自身MHC-IMHC-I类分子结合后，能介导抑制信号产生。类分子结合后，能介导抑制信号产生。 NK细胞表面抑制性受体和活化性受体结构示意图细胞表面抑制性受体和活化性受体结构示意图 3 3两种受体对两种受体

21、对NKNK细胞杀伤作用的调节细胞杀伤作用的调节 （1 1）正常情况下：）正常情况下：宿主自身组织细胞表面宿主自身组织细胞表面MHC-IMHC-I类分子表达正常，所以杀伤抑制受体介类分子表达正常，所以杀伤抑制受体介导产生的作用占主导地位，结果表现为导产生的作用占主导地位，结果表现为NKNK细胞细胞失活，自身组织细胞不被破坏。失活，自身组织细胞不被破坏。 （2 2）病理情况下）病理情况下 病毒感染细胞和肿瘤细胞表面病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHC-IMHC-I类分类分子表达减少、缺失或结构发生改变。子表达减少、缺失或结构发生改变。 同种异体移植中，移植物细胞同种异体移植中，移植物细胞表达异型表达异

22、型MHCMHC分子分子。NK祖祖NKLAKIL-2INFIL-2INFkILLKILL恶性变恶性变异的组异的组织细胞织细胞轻度变轻度变异的组异的组织细胞织细胞NK细胞具有广泛的抗肿瘤活性细胞具有广泛的抗肿瘤活性B1 细胞细胞 分布分布 ： 腹、胸腔，肠壁固有层腹、胸腔，肠壁固有层 特点特点 ：个体发育出现早，具自我更新能力：个体发育出现早，具自我更新能力 表面标志表面标志 ： CD5 分子识别分子识别 ： 抗原识别谱窄抗原识别谱窄,识别识别TI-2多糖抗原多糖抗原第四节第四节 固有免疫样淋巴细胞固有免疫样淋巴细胞 T细胞细胞分布分布 ：上皮、粘膜：上皮、粘膜表面标志表面标志 ：TCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1分子识别分子识别 ： 抗原识别谱窄抗原识别谱窄 ：HSP、CD1复合物、病毒蛋白复合物、病毒蛋白生物功能生物功能 ： 皮肤黏膜抗感染、抗肿瘤、免疫调节皮肤黏膜抗感染、抗肿瘤、免疫调节NKT细胞细胞分布