组合化学、高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例-索拉非尼_第1页
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1、组合化学、高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现22 major isoforms: B-RafC-Raf or Raf1EGFRVEGFRRasRafMEKERKVoie MAPKVEGFSer/Thr KinasePDGFRPDGF最初药物靶点：Raf激酶EGFlexpression of upstream growth factor expression of upstream growth factor or/ and their RTKsRTKs l renal cell carcinoma (RCC(RCC) 50%l hepatocellular carcinoma

2、 (HCCHCC) 100%索拉非尼的发现l1995年， Bayer公司和Onyx公司合作，开始Raf-1激酶抑制剂的发现。l通过200000个化合物的高通量筛选（HTS），发现一个活性微弱的3-噻吩基脲（1）。索拉非尼的发现l系统的变换取代基和环系统（传统药物化学方法），结果发现3-噻吩基脲（1）的苯环对位引入一个甲基，可以提高活性10倍。索拉非尼的发现l继续传统药物化学研究，未发现IC50低于1 M的化合物。l于是，利用组合化学的平行合成技术，基于先导化合物（1），设计一个大约1000个双芳基脲的小分子化合物库。l目的：l研究3-噻吩基脲化合物的构效关系l改善对Raf-1激酶的抑制活性。索

3、拉非尼的发现l通过组合库的高通量筛选（HTS）发现了一个对Raf-1激酶IC50为1.1 M的3-氨基异噁唑脲化合物（3）。索拉非尼的发现l将3-氨基异噁唑脲化合物（3）尾端的苯基换为3-吡啶环，这个化合物（4）对Raf-1激酶IC50为0.23 M。l脂溶性降低，水溶性提高，体外对HCT116肿瘤细胞活性增加；抑制MEK和ERK激酶的磷酸化。lHCT116移植动物模型口服给予（4）有效。索拉非尼的发现l尽管噻吩环对抑制Raf-1激酶是必须的，但是用苯环替换噻吩环成为双芳基脲，则有更好的耐受性。最后发现索拉非尼（sorafinib，5），被FDA批准治疗肾癌。索拉非尼的发现和发展l索拉非尼（Sorafenib）l双芳基脲类化合物l第一个口服有效激酶RAF抑制剂索拉非尼的发现和发展l索拉非尼（Sorafenib）三个水平的临床前评价l第一个水平：激酶抑制作用（体外生化试验）索拉非尼与激酶的相互作用索拉非尼Raf kinase, PDGFR, VEGFR, c-Kit, RET, etc 索拉非尼的体外抑制活性索拉非尼：靶向于细胞增殖By inhibiting Raf which is:Centraldownstream of Ra

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