细胞凋亡过程中的信号转导

1、当前对细胞凋亡信号转导途径的研究表明,细胞凋亡是受细胞内源性基因、酶类和信号转导途径调控的瀑布式激活过程的影响。研究工作基本在以下三个阶段进行: 各种凋亡刺激信号如DNA 损伤、病毒感染、生长因子缺乏、Fas/Apo_1配体、肿瘤坏死因子/肿瘤坏死因子受体_1(tumor necrosis factor/tumor necrosis factor rece p tor_1,TNF/TNFR_1等的作用启动凋亡; 由p 53基因、Cas p ases 蛋白酶、Fas 相关死亡蛋白及TNFR_1相关死亡蛋白等介导的死亡信号转导; 由Bcl_2蛋白家族、细胞色素C 及Caspases 蛋白酶三个效应

2、器参与的调控执行阶段,最后导致由内源性核酸酶激活和细胞骨架重新组合所致的细胞结构的解体1,2。1引起细胞凋亡的信号1.1死亡受体Fas 、TNFR_1配体某些细胞表面的特异性受体和配体的相互作用可诱导细胞凋亡,如Fas 及TNFR _1是细胞膜蛋白,具有一次性跨膜结构,在胞内存在诱导细胞死亡的特殊结构域,约由80个氨基酸组成,称为死亡结构域(death domain,DD。Fas 与其配体FasL 或Fas 单克隆抗体结合、TNFR_1与其配体结合均可诱导细胞的凋亡。1.2细胞因子有一些生存因子(viability factors为细胞的存活所必须,如果从培养基质中除去这些生存因子,就会诱发细

3、胞凋亡。例如,培养基中去除白介素3后,鼠造血细胞株BAF3发生凋亡。1.3脂溶性激素类固醇激素能直接进入细胞,与核内受体结合,调节有关基因转录,对细胞凋亡起调控作用。性激素参与性腺细胞及性附属器官的生理性生长和凋亡。甲状腺激素可促使蝌蚪细胞的凋亡,在蝌蚪到青蛙的变态过程中起重要作用3。1.4病原微生物如鸡贫血病病毒能引起胸腺组织的破坏,造成免疫抑制和贫血。又如鸡传染性法氏囊病病毒也可引起胸腺细胞凋亡,此外象人的细小病毒、流感病毒、免疫缺陷综合征病毒均能诱导细胞凋亡4。1.5多种理化因素物理因素有紫外线辐射、电离辐射、热休克等;生化因素有代谢产生的活性氧中间体,都能诱导细胞凋亡。神经递质(谷氨酸

4、、多巴胺等也可诱发细胞凋亡。1.6多种金属离子许多金属离子可以诱导细胞凋亡,如钙、镉、汞、铅、镁、铜、镍,甚至钠、钾离子都能在一定条件下诱导细胞发生凋亡58。而锌离子则比较复杂,随着锌离子浓度的不同,对细胞的效果也不同9。2凋亡信号的转导途径以上各种因素启动了细胞凋亡的信号后,通过各种蛋白、酶细胞凋亡过程中的信号转导毛伟平,许锋摘要:多种金属离子、细胞因子、死亡受体等都能诱导细胞凋亡。细胞凋亡的信号转导过程涉及了凋亡信号的产生、凋亡信号经各种信号转导途径的传递,及细胞内的凋亡效应器对细胞凋亡的调控执行三个阶段。细胞内还存在抗凋亡的信号转导途径,凋亡的信号转导与抗凋亡的信号转导共同作用,一起调节

5、着细胞的生死。本文对上述问题作了综述。关键词:细胞凋亡;抗凋亡;信号转导Si g nal Transduction in the Process of C ell A p o p tosis MAO Wei_p in g ,X UFen g (School o f Li f e Science,Nan-jing Normal University,210097,China 作者简介:毛伟平(1962-,男,副教授,硕士生导师作者单位:南京师范大学生命科学学院,江苏南京21009735Seppa N.En zyme shortage may lead to lup usJ.S cience Ne

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9、do-main,DD。Fas的配体(FasL以同源三聚体形式存在。Fas和FasL 结合后形成三聚体10,并使胞内的三个死亡结构域相聚,从而为一种叫Fas相关死亡蛋白(Fas associated death domain p rotein, FADD提供了高亲和力位点。FADD是一种胞质内蛋白,包含一个N末端的死亡效应域(death effect domain,DED和一个C末端的DD,FADD通过C末端的DD与Fas和FasL形成的三聚体的胞内DD相连。这个过程可以激活FADD,从而使FADD通过自身的DED与Cas p ases_8的DED相连接。此结合扰乱了Cas p ases_8的D

10、ED的自我联系,使Cas p ases_8构象发生变化,从而激活Cas-pases_8,激活的Caspases_8从上述的蛋白质复合物中释放出来,并依次激活其他的ICE/CED_3家族的蛋白,从而使死亡信号进入一个裂解激活阶段11,12。2.2TNFR_1信号转导途径TNFR_1信号转导的途径与Fas信号转导途径相似,也含有约80个氨基酸的胞内DD,三聚体的TNF和TNFR_1作用,使TNFR_1构象改变从而发生低聚10。低聚的TNFR_1引起胞内DD 发生聚合。这一过程为TNFR相关死亡蛋白(TNFR associated death domain protein,TRADDC端的DD提供了

11、高亲和力的位点,使低聚的TNFR_1与TRADD结合。TRADD不能直接耦联Cas-p ases家族蛋白,它犹如一个平台,一方面通过DD相互作用与FADD结合,从而激活Cas p ases家族蛋白介导细胞凋亡13;另一方面还可以通过1_169位氨基酸与TRAF_2(TNFR associated fac-tor,TNFR相关因子相连。TRAF_2信号的激活导致核转录因子_ B(nuclear factor_ B,NF_ B激活,并进入核内,活化编码生存因子的基因,从而抑制细胞的凋亡14。这就解释了下面的实验现象:在许多细胞系中Fas不活化NF_ B,但却比能活化NF_ B的TNFR_1更有效的

12、介导凋亡15。2.3TRAIL介导的凋亡信号通路1995年Wiley小组克隆获得了肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNF related apoptosis inducing ligand,TRAIL,它是 型跨膜糖蛋白,在TNF家族中它与FasL的同源性最高(23.2%16。目前发现5个能和TRAIL结合的受体:DR4、DR5、DcR1、DcR2、OPG。其中DR4和DR5被认为是转导TRAIL凋亡信号的受体, DcR1、DcR2和OPG自身聚合形成三聚体复合物,与TRAIL结合后阻止死亡信号的转导。TRAIL诱导的凋亡与TNF相似,它与相应的受体结合后可激活NF_ B、JNK通路和Casp

13、ases级联17。但目前对TRAIL受体诱导的凋亡机制仍有许多争议。许多研究表明,DR4并不能结合FADD、TRADD等接头分子,但Cas p ases的抑制剂CrmA、z_VAD_fmk和Ac_DEVD_C HO均能有效地阻止TRAIL诱导的细胞凋亡,因此其诱导的凋亡机制涉及了Caspases 的激活18。与TNFR_1和Fas不同,TRAIL通常只能引起肿瘤细胞及转化细胞的凋亡,而对正常细胞不敏感。其机制目前还不清楚。有诱变学说认为,正常细胞高度表达DcR1、DcR2,而肿瘤细胞中则未见;DcR1、DcR2无胞内死亡域,可与OPG形成异源三聚体,同DR4、DR5竞争结合TRAIL,异源三聚

14、体结合TRAIL后阻止凋亡信号向下转导,使得正常细胞避免了TRAIL诱导的凋亡19。上述的三种凋亡信号的转导途径都是通过存在于膜表面的死亡受体转导特定的死亡配体介导的凋亡信号,因此又统称为死亡受体的信号转导。2.4MAPK、JAK_STAT信号转导途径丝裂原活化蛋白激酶(mito g en_activated p rotein kinases, MAPKs是真核细胞介导细胞反应的重要细胞信号系统。目前在哺乳动物已鉴定了4个MAPK亚族:细胞外信号调节激酶(extracellular_signal regulated kinase,ERK、c_Jun氨基末端激酶(c_Jun N_terminal

15、 kinase,JNK/应激激活蛋白激酶(stress_activated protein kinase,SAPK、ERK5/大丝裂原活化蛋白激酶1(big MAP kinase1,BMK1和P38MAPK20。最近研究表明多种刺激因子通过激活MAPKs参与细胞凋亡过程21。多种刺激因子如生长因子、理化因素和癌基因产物Ras可以使细胞内MAPKKK的水平升高。MAPKKK的上游是Rho相关的小G蛋白和含有SH2和SH3结构的一些接头分子如Shc、Vav、Grb2等,它们通过SH2和SH3结构直接联系RPTK和MAPK途径。MAPKKK主要包括MAPK/ERK激酶的激酶1、2、3、4(MAPK/

16、ERK kinase kinase1、2、3and4,MEKK1、2、3and4、凋亡信号调节激酶(apoptosis signal_regulating kinase,ASK等。MAPKKK的激活可以将它下游的MAPKK(也可称为MEK1_MEK7,其中MEK1、2、5主要激活ERK,MEK3、6主要激活P38,MEK4、7主要激活JNK磷酸化激活,进而使MAPK磷酸化而激活,MAPK将转录因子(transcri p tion factors,TFs如c_M y c, c_Jun,c_Fos等磷酸化,结合了这些转录因子的反应元件有力的促进转录活动,启动一些引起细胞增殖或凋亡基因的表达,从而对

17、细胞产生调控作用。MAPK信号途径激活后启动细胞凋亡的详细机制,尤其是转录水平对相关基因的调控仍未能够完全阐明22。另外还存在与MAPK途径关系密切的且对细胞凋亡有调控作用的途径 JAK_STAT途径。JAK即两面神激酶(j anus kinase,是胞内的一类酪氨酸激酶家族,与细胞因子受体结合后发生酪氨酸磷酸化而激活。激活的JAK可以通过与磷酸化的酪氨酸和一种叫信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcri p tion,STAT的SH2区域结合并使其活化,活化的STAT形成同源或异源二聚体,与核定位分子结合并转移至核内,与称为

18、GAS的特定DNA序列结合,促进下游基因的表达。J AK还可以活化MAPK途径中的MAPKKK的上游的一些接头分子,从而激活MAPK。此外,仅有JAK不足以使STAT最大程度的发挥其转录激活活性,MAPK家族也可以磷酸化STAT 家族,提高其转录激活能力。研究表明,STAT1可激活细胞周期依赖性激酶的抑制分子p21的转录,而且STAT1是某些细胞发生凋亡所必须的;STAT3则可能对促进凋亡的Bax分子(Bcl_2的亚家族成员的表达有诱导作用23。2.5G蛋白信号转导途径G蛋白(GTP binding protein,GBP即鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,其信号转导的途径是由GBP、G蛋白耦联受体(G

19、p CR和腺苷酸环化酶(AC三部分组成。当各种信号与相应的受体结合后,通过膜内G蛋白的转导作用,改变膜内侧的靶酶AC的活性,从而调节胞内第二信使cAMP和Ca2+的浓度,并以此来调节细胞的生存状态。多项体外实验表明,cAMP可以有效的诱导细胞的凋亡,它是由cAMP依赖性的蛋白激酶A介导的,并需要Ca2+的存在。同时,Ca2+本身还是一种诱导凋亡的信号,Ca2+的内流被认为是诱发凋亡所必须的7,Ca2+浓度的的升高可以激活Ca2+依赖性的核酸内切酶、蛋白激酶C、谷氨酰胺转移酶等,从而介导细胞凋亡7,24。3细胞凋亡的调控执行3.1Caspases蛋白酶与凋亡的效应阶段人们用美丽线虫(caenor

20、habditis elegans作为动物模型研究细胞凋亡时发现了三个与凋亡相关的基因CED_3、CED_4、CED_9,其中CED_3和CED_4可促进细胞凋亡发生,CED_9则阻止细胞凋亡发生。1993年Yuan等16报道人类白细胞介素_1 转换酶(interleukin_1 converting enzyme,ICE与线虫的CED_3高度同源。如今已发现14个成员,按所发现顺序,命名为Caspases蛋白酶(Caspase1_14。Caspases家族蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族,也称ICE/ CED_3蛋白酶,它可特异性地在特定的氨基酸序列中将肽链从天冬氨酸之后切断。根据Cas p as

21、es在机体中的作用可分为凋亡启动亚类、凋亡效应亚类和ICE亚类。ICE亚类中最主要的是Caspase_1。Caspase_1主要参与白细胞介素_1 (interleukin_1 , IL_1 的成熟,其参与凋亡的作用可能是次要的。凋亡启动亚类以Caspase_8为代表,它们大多具有特殊的结构域,如DED、CARD等,这些蛋白酶通过这些特殊的结构域接受凋亡信号,并向下启动凋亡效应亚类的Cas p ases蛋白酶。凋亡效应亚类以Caspase_3为代表。Caspase_3又称CPP32(cysteine protease protein,是凋亡过程中最主要的终末执行酶,它的底物包括:DNA断片因子

22、(DNA fragmentation factor,DEF、PARP(poly ADP_ribose poly-merase、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基DNA_PKcs等细胞中的功能蛋白质。这些蛋白参与DNA修复、mRNA裂解、固醇生物合成、细胞结构蛋白的剪切和细胞骨架的重建25。3.2线粒体与凋亡信号的调控凋亡因素还可以多种方式通过线粒体引起细胞死亡。例如, 射线、神经酰胺等多种因素可影响线粒体内的电子传递链及能量代谢,从而导致细胞凋亡;也可以释放细胞色素C至胞质中。细胞色素C在有ATP存在的条件下可与凋亡蛋白激活因子(a p o p tosis p rotein activatin g

23、factor1,APAF_1、Cas p ase_9形成凋亡体,凋亡体通过与CARD的结合反过来又可以激活Caspase_9,并作用于下游的分子,导致细胞凋亡23。有研究表明,腺苷酸激酶2和细胞色素C的共释放是细胞凋亡的普遍现象26。另外,线粒体还可以释放活性氧,对组织和细胞产生不可逆的损伤。但由于氧自由基产生较晚,可能不是凋亡的诱导因素,而是其效应途径24。3.3Bcl_2蛋白家族与凋亡信号的调控Bcl_2蛋白家族是与美丽线虫的抗凋亡基因CED_9同源的蛋白质,它们在结构上的同源性表现在有四个同源区:B H1、BH2、BH3和B H4。分子间BH1、B H2和BH3结构域的相互作用可以使Bc

24、l_2家族成员间形成多聚体。这种多聚体直接影响了Bcl_2家族蛋白对凋亡的调控23。多数的Bcl_2家族成员在C末端具有疏水序列,可以与细胞内的质膜结合,多定位于线粒体外膜、核膜、内质网膜的胞质面。Bcl_2家族目前已经发现15个成员,分为Bcl_2亚家族、B H3亚家族和Bax亚家族。Bcl_2亚家族可以抑制线粒体释放细胞色素C,从而影响A-PAF_1与Caspase_9前体的结合及Caspase_9的活化,抑制细胞凋亡。BH3亚家族的成员可以通过与Bcl_2亚家族的同源区,竞争结合Bcl_2,从而使APAF_1与Cas p ase_9前体结合,启动凋亡。Bax 亚家族可以在线粒体膜上形成多

25、聚体影响线粒体的完整性,从而促进细胞凋亡。但是现在有最新研究表明:Bax的多聚体在线粒体外膜形成通透性孔道,造成外膜的通透性增加,但是这不足以引起线粒体的损坏,其促进凋亡的机制有待进一步研究。而Bcl_2亚家族成员也可以通过B H1和B H2的结构同源区和Bax亚家族成员形成多聚体,从而拮抗Bax的促细胞凋亡作用23。4细胞的抗凋亡信号转导在一个多细胞生物体正常发育的基本过程中,机体细胞不仅存在凋亡的过程,还存在着抗凋亡的过程。两者协调作用保持机体的平衡。了解细胞的抗凋亡的原理有利于我们更好的把握细胞凋亡的机制。细胞抗凋亡作用的信号转导是在外界与内在生存因子刺激下,激活NF_ B信号耦联途径,

26、诱导抗凋亡的生存基因表达。磷酸肌醇_3激酶(PI3K和蛋白激酶B(PKB/Akt在细胞抗凋亡信号转导中起重要作用。在多数细胞中,NF_ B与其抑制蛋白I_ B(inhibitor B家族的成员结合,以复合物的形式存在于胞质中。在细胞受到各种刺激,NF_ B和I_ B解离,并进入细胞核中,诱导不同的靶基因转录。NF_ B信号转导途径既可以诱导促炎症基因,促进细胞凋亡,又能诱导生存基因的表达,起抗凋亡作用27。NF_ B活化主要有两条途径:一是通过TNFR相关因子_2 (TNFR associated factor_2,TRAF_2激活NF_ B诱导激酶(NF_ B inducin g kinas

27、e,NIK,由NIK活化NF_ B和I_ B的复合物,引起I_ B降解,释放有活性的NF_ B;二是生存因子激活受体酪氨酸激酶,进而活化MAPK途径,其中MEK通过受体相互作用蛋白(receptor_interacting protein,RIP参与活化NIK,最后促进NF_ B 的活化。有研究表明NF_ B可以诱导IL_6的基因表达,也可以激活Bcl_2家族蛋白28,还可以诱导TRAF来抑制凋亡29。在抗凋亡的信号转导途径中,PI3K可以转导细胞生长和抗凋亡的信号。PI3K可被上游活化的Ras分子(一类小G蛋白或其他信号分子激活,激活的PI3K可以磷酸化一些底物,产生相应的产物如:磷脂酰肌醇

28、_3_磷酸(PtdIn s_3_P、磷脂酰肌醇_3,4_二磷酸(PtdIns_3,4_P2,PIP2以及磷脂酰肌醇_3,4,5_三磷酸(PtdIns_3,4,5_P3,PIP3。这些产物的增加可以进一步激活PKB、PKC等蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶,转导抗凋亡信号。另外,在许多生长因子刺激细胞生长和生存的反应中均有蛋白激酶B的高表达和活化。蛋白激酶B可以催化Caspases_3和Caspases_9磷酸化而失活,通过抑制Caspases家族蛋白来抑制凋亡,也可以活化Bcl_2家族成员Bad,使其不能与Bcl_2结合,通过Bcl_2的抗凋亡作用来抑制凋亡,还可以通过阻止线粒体释放细胞色素C和凋亡诱导

29、因子(a p o p tosis_inducin g factor,AIF抑制凋亡等等23。5信号转导中各种信号分子形成彼此联系的信号网络在机体的生命活动中,细胞凋亡和抗凋亡是一种统一的动态平衡关系。其间的各种信号转导途径和信号分子之间形成 跷跷板 (seesaw30,调控着细胞的生存和死亡。或者说上述的凋亡信号转导途径和抗凋亡信号转导途径并不是绝对独立的,而是相互联系构成信号网络,其间涉及许多信号分子,最终细胞是凋亡还是生存取决于各种信号分子的协同作用。比如TNFR 作为死亡受体可以介导细胞凋亡,同时它还可以通过RIP连接TRAF,而TRAF活化NF_ B,起抗凋亡作用31。同样,即使是上述

30、凋亡或抗凋亡的几种信号转导途径之间也不是孤立的,他们之间也是相互联系构成网络,其中一条途径的激活,可以将其相关的信号分子激活,并以此激活其他的信号通路。例如,RIP不但可以与Fas结合,还可以通过TRADD间接与TNFR1结合,并通过RIP相关死亡蛋白(RIP associated death domain protein,RIADD与Caspase_2相连诱导凋亡。同时过表达的RIP还可以激活NF_ B和JNK23,抑制细胞凋亡。又例如有研究表明,在MAPK途径中,激活的JNK可以激活FasL的表达。这里可以进一步得出这样的结论,凋亡的信号转导途径之间彼此联系,构成一个复杂的网络。而其中关键

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