第十二章-抗癫痫药

1、2021/3/131 第十二章第十二章 抗抗 癫癫 痫痫 药药 2021/3/132 【学习重点学习重点】 l掌握各类型癫痫的首选药物及苯妥英钠抗掌握各类型癫痫的首选药物及苯妥英钠抗 癫痫作用、临床应用、不良反应和药物的癫痫作用、临床应用、不良反应和药物的 相互作用。相互作用。 2021/3/133 反复突然发作性的反复突然发作性的CNSCNS疾病疾病, ,主要表现为短暂运动、主要表现为短暂运动、 感觉、意识或精神异常。一般在发作时伴有异常脑电感觉、意识或精神异常。一般在发作时伴有异常脑电 图（图（EEGEEG）异常。）异常。 发病机制发病机制: :可能是脑中的局部病灶内的神经元同时可能是脑中

2、的局部病灶内的神经元同时 爆发式放电并向周围扩散所致。爆发式放电并向周围扩散所致。 知识前瞻知识前瞻: : 癫癫 痫痫 2021/3/134 抗癫痫药物作用的基本原理抗癫痫药物作用的基本原理 2021/3/135 临床表现临床表现: : 突然发作突然发作, ,意识丧失意识丧失, ,跌倒在地跌倒在地, ,肢体阵挛性抽肢体阵挛性抽 搐搐, ,并伴有异常脑电图。并伴有异常脑电图。 目前癫痫的治疗仍以药物为主目前癫痫的治疗仍以药物为主, ,以减少或防以减少或防 止发作止发作, ,但不能有效地预防和根治。但不能有效地预防和根治。 2021/3/136 癫痫的分型癫痫的分型: : 单纯性局限性发作单纯性局

3、限性发作 复合性局限性发作复合性局限性发作 （神经运动性发作）（神经运动性发作） 2 2、全身性发作、全身性发作 失神性发作（小发作）失神性发作（小发作） 强直阵挛发作（大发作）强直阵挛发作（大发作） 1 1、局限性发作、局限性发作 3 3、肌阵挛性发作、肌阵挛性发作 4 4、癫痫持续状态、癫痫持续状态 肌阵挛性发作肌阵挛性发作 2021/3/137 自发癫痫大鼠自发癫痫大鼠( (spontaneously epileptic spontaneously epileptic rat ,SERrat ,SER）模型模型, ,用于抗癫痫药作用的研究。用于抗癫痫药作用的研究。 2021/3/138

4、二、抗癫痫药物的分类二、抗癫痫药物的分类 按其作用机制可分为两类按其作用机制可分为两类: : 一类为一类为: :降低神经细胞膜的兴奋性降低神经细胞膜的兴奋性, ,如如苯妥英钠、苯苯妥英钠、苯 巴比妥巴比妥等等; ; 一类为一类为: :以增强以增强GABAGABA（中枢抑制性递质）介导的抑制中枢抑制性递质）介导的抑制 性突触的传递功能性突触的传递功能, ,如如丙戊酸钠、硝西泮丙戊酸钠、硝西泮等。等。 2021/3/139 按抗癫痫药的化学结构分为按抗癫痫药的化学结构分为 乙内酰脲类乙内酰脲类 巴比妥类巴比妥类 亚芪胺类亚芪胺类 琥珀酰亚胺类琥珀酰亚胺类 侧链脂肪酸类侧链脂肪酸类 苯二氮卓类苯二氮

5、卓类 2021/3/1310 第一节、常用抗癫痫药第一节、常用抗癫痫药 （一）乙内酰脲类（一）乙内酰脲类 苯妥英钠（苯妥英钠（PHT,PHT,大仑丁大仑丁） 2021/3/1311 【体内过程】【体内过程】 吸收吸收: :肌注肌注: :碱性（碱性（pH 10.4pH 10.4）刺激性大刺激性大, ,不宜口服不宜口服; ;吸吸 收慢而不规则收慢而不规则, ,需需6 610 10 日才达到有效血浆浓度。日才达到有效血浆浓度。 分布分布: :血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高:85%:85%90% ;90% ; 消除消除: :经肝药酶代谢为无活性的对羟苯妥英钠经肝药酶代谢为无活性的对羟苯妥英钠, ,经

6、肾脏经肾脏 排出。消除速度与血药浓度有关。排出。消除速度与血药浓度有关。 （血药浓度低于（血药浓度低于10 10 g/ml g/ml 时时, ,按一级动力学方式消除按一级动力学方式消除, ,t1/2 t1/2 约约 20 20 h;h;高于此浓度时高于此浓度时, ,则按零级动力学方式消除则按零级动力学方式消除t1/2 t1/2 延长至延长至2020 60 60 h,h,易发生蓄积中毒。故临床上用药要注意用量。）易发生蓄积中毒。故临床上用药要注意用量。） 2021/3/1312 另注意另注意: : 个体差异大给药剂量个体差异大给药剂量“个体化个体化” 当血药浓度控制为当血药浓度控制为1010g/

7、ml g/ml 时可治疗癫痫发时可治疗癫痫发 作作, ,超过超过20 20 g/ml g/ml 则可出现毒性反应则可出现毒性反应, ,最好能在临最好能在临 床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注 意调整剂量。意调整剂量。 2021/3/1313 【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】 1 1、抗癫痫、抗癫痫 治疗大发作和单纯部分性发作的首选药。治疗大发作和单纯部分性发作的首选药。 对小发作（失神发作）无效对小发作（失神发作）无效, ,甚至加重。甚至加重。 2021/3/1314 小结小结: :可阻止其向病灶周围正常脑组织的扩散可阻止其向病

8、灶周围正常脑组织的扩散, ,但不能但不能 抑制癫痫病灶的高频放电。抑制癫痫病灶的高频放电。 抗癫痫机制抗癫痫机制: : 膜稳定作用膜稳定作用, ,阻断钠、钙离子通道阻断钠、钙离子通道, ,降低膜兴奋度降低膜兴奋度, , 故能抑制异常放电的扩散。故能抑制异常放电的扩散。 增强增强GABAGABA的作用的作用 2021/3/1315 2 2中枢性疼痛综合症：中枢性疼痛综合症： 三叉神经、舌咽神经和坐骨神经痛等三叉神经、舌咽神经和坐骨神经痛等 可使疼痛减轻，发作次数减少或消失。可使疼痛减轻，发作次数减少或消失。 3 3抗心律失常抗心律失常 ： 为强心苷中毒所致的心律失常的首选药。为强心苷中毒所致的心

9、律失常的首选药。 2021/3/1316 【不良反应】【不良反应】 不良反应发生率高不良反应发生率高, ,主要有主要有: : 1 1、局部刺激、局部刺激: : PHT PHT 碱性较强碱性较强, ,口服可致恶心、呕口服可致恶心、呕 吐、食欲减退等胃肠道反应吐、食欲减退等胃肠道反应, ,宜饭后服用。静脉注射宜饭后服用。静脉注射 可发生静脉炎。可发生静脉炎。 齿龈增生齿龈增生, ,系因胶原代谢改变引起结缔组织增生所致。系因胶原代谢改变引起结缔组织增生所致。 应经常按摩牙龈应经常按摩牙龈, ,并注意口腔卫生预防齿龈炎并注意口腔卫生预防齿龈炎, ,可以减可以减 轻这一症状。轻这一症状。 2021/3/

10、1317 2 2、神经系统反应、神经系统反应 药量过大（药量过大（2020g/mlg/ml）可致小可致小 脑前庭功能失调脑前庭功能失调, ,表现为眼球震颤、复视、共济失调等表现为眼球震颤、复视、共济失调等, , 严重者（严重者（4040g/mlg/ml）可出现语言障碍、精神失常。可出现语言障碍、精神失常。 3 3、造血系统反应、造血系统反应 长期应用可致叶酸缺乏长期应用可致叶酸缺乏, ,发生巨发生巨 幼红细胞性贫血。幼红细胞性贫血。 2021/3/1318 4 4、致畸胎、致畸胎 孕妇慎用。孕妇慎用。 5 5、其他、其他 过敏反应如药热、皮疹。过敏反应如药热、皮疹。 白细胞、血小板减少白细胞、

11、血小板减少, ,偶致再生障碍性贫血偶致再生障碍性贫血, ,须定须定 期检查血象。期检查血象。 长期使用可致低血钙症长期使用可致低血钙症, ,偶见男性乳房增大、女性偶见男性乳房增大、女性 多毛症、淋巴结肿大、肝损伤等。多毛症、淋巴结肿大、肝损伤等。 2021/3/1319 【药物相互作用】【药物相互作用】 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂, ,加快多种药物（如皮质激素）的代加快多种药物（如皮质激素）的代 谢而降低苯妥英钠的血药浓度。谢而降低苯妥英钠的血药浓度。 肝药酶抑制剂（氯霉素、异烟肼）使其血药浓度肝药酶抑制剂（氯霉素、异烟肼）使其血药浓度 升高。升高。 2021/3/1320 最早用于治疗三叉神经

12、痛，最早用于治疗三叉神经痛，20 20 世纪世纪 70 70 年代开始用于治疗癫痫。经过多年临床年代开始用于治疗癫痫。经过多年临床 应用证明，该药是一种很有效的广谱抗癫应用证明，该药是一种很有效的广谱抗癫 痫药。痫药。 卡马西平（酰胺咪嗪）卡马西平（酰胺咪嗪） 2021/3/1321 吸收：吸收：口服后吸收慢且不规则，口服后吸收慢且不规则，2 26 6h h血药浓度达血药浓度达 高峰，有效血药浓度为高峰，有效血药浓度为4 41010g/mlg/ml。 分布：分布：血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为80%80%。 消除：消除：在肝中代谢为有活性的环氧化物。单次给在肝中代谢为有活性的环氧化物。单次给

13、 药，药，t1/2t1/2约为约为3535h h，因该药为肝药酶诱导因该药为肝药酶诱导 剂，连续用药剂，连续用药3 34 4 周后周后t1/2t1/2可缩短约可缩短约50%50%。 【体内过程】【体内过程】 2021/3/1322 【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】 1 1、抗癫痫作用、抗癫痫作用 广谱抗癫痫药。作用机制与苯妥英钠类似。抑制癫广谱抗癫痫药。作用机制与苯妥英钠类似。抑制癫 痫病灶细胞异常放电。首选用于单纯性局限性发作和痫病灶细胞异常放电。首选用于单纯性局限性发作和 大发作。大发作。 2 2、缓解末梢神经痛、缓解末梢神经痛（作用比苯妥英钠强）（作用比苯妥英钠强） 3 3、

14、尿崩症、尿崩症 2021/3/1323 眩晕、视力模糊、恶心、呕吐、皮疹和共济失调等。眩晕、视力模糊、恶心、呕吐、皮疹和共济失调等。 少数患者可出现骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞少数患者可出现骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞 减少和血小板减少）、肝损害和虚脱。减少和血小板减少）、肝损害和虚脱。 【不良反应】【不良反应】 2021/3/1324 苯巴比妥（鲁米那）苯巴比妥（鲁米那） 机制机制: :增强脑内增强脑内GABA GABA 的功能的功能, ,减弱谷氨酸兴奋性减弱谷氨酸兴奋性 递质释放。递质释放。 【药理作用】【药理作用】 既能抑制病灶异常高频既能抑制病灶异常高频 又能限制病灶放电扩散又

15、能限制病灶放电扩散 2021/3/1325 【临床应用】【临床应用】 常用于癫痫大发作及癫痫持续状态常用于癫痫大发作及癫痫持续状态, ,也可以也可以 用于局限性和精神运动性发作用于局限性和精神运动性发作, ,但对小发作疗但对小发作疗 效差。因中枢抑制作用明显效差。因中枢抑制作用明显, ,一般不作首选。一般不作首选。 2021/3/1326 乙乙 琥琥 胺胺 【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】 v 为癫痫小发作的首选药为癫痫小发作的首选药, ,虽然疗效不如氯硝基安虽然疗效不如氯硝基安 定定, ,但副作用小但副作用小, ,耐受性产生慢。耐受性产生慢。 v 作用机制与抑制丘脑钙通道有关。作

16、用机制与抑制丘脑钙通道有关。 v 对其他类型癫痫无效。对其他类型癫痫无效。 2021/3/1327 【不良反应】【不良反应】 1 1、胃肠道反应、胃肠道反应: :如厌食、恶心和呕吐等如厌食、恶心和呕吐等; ; 2 2、中枢神经系统反应、中枢神经系统反应: :头痛、头晕、困倦、嗜睡及欣快头痛、头晕、困倦、嗜睡及欣快 感等感等; ; 3 3、造血系统反应、造血系统反应: :偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺 乏症乏症; ;严重可发生再生障碍性贫血严重可发生再生障碍性贫血, ,所以应定期查血象。所以应定期查血象。 2021/3/1328 【作用机制作用机制】增加脑内增加

17、脑内GABAGABA含量含量; ; 具有具有Na+Na+通道和通道和T T型型Ca2+Ca2+通道阻断作用。通道阻断作用。 【不良反应不良反应】常见一过性消化系统症状常见一过性消化系统症状; ;肝损害。肝损害。 丙戊酸钠丙戊酸钠 广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药, ,是大发作合并小发作时的首选药是大发作合并小发作时的首选药 物。对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能有效。物。对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能有效。 2021/3/1329 苯二氮卓类苯二氮卓类（BZ） 【作用机制作用机制】 特异性地与苯二氮卓受体结合特异性地与苯二氮卓受体结合, ,增强脑内增强脑内GABA GABA 功能有关。功能有关。

18、常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮、氯硝常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮、氯硝 西泮和劳拉西泮。西泮和劳拉西泮。 2021/3/1330 地西泮（安定）地西泮（安定） 癫痫持续状态的首选药癫痫持续状态的首选药, ,静脉注射显效快静脉注射显效快, ,且较且较 其他药物安全。其他药物安全。 硝西泮（硝基安定）硝西泮（硝基安定） 主要用于失神性发作（小发作）主要用于失神性发作（小发作）, ,特别对阵挛性特别对阵挛性 发作及幼儿阵挛性发作效果尤为显著。发作及幼儿阵挛性发作效果尤为显著。 2021/3/1331 氯硝西泮（氯硝安定）氯硝西泮（氯硝安定） 抗癫痫谱广。抗癫痫谱广。 癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好, , 癫痫持续状态癫痫持续状态, ,作用迅速而持久作用迅速而持久; ; 阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果。阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果。 抗癫痫机制抗癫痫机制: : 主要与增强脑内主要与增强脑内GABA GABA 抑制功能有关。抑制功能有关。 长期服用可产生耐受性。久服突然停药可加剧癫长期服用可产生耐受性。久服突然停药可加剧癫 痫发作痫发作, ,甚至诱发癫痫持续状态甚至诱发癫痫持续状态, ,应用