带状疱疹,你真地懂了强烈推荐!!

1、带状疱疹，你真的懂了？（强烈推荐！!）相关疾病：带状疱疹水痘感染性心内膜炎在决定写这篇 文章之前，我听过几个不同的人关于带状疱疹的几个不同说 法。为了尽量减少文章篇幅，我只把核心观点提炼出来。如 下所述：第一个说法是，带状疱疹得过一次就可以获得终生 免疫，基本上不会再患了。第二个说法是，有的人没有患过 水痘，直接患上了带状疱疹。 第三个说法是，水痘-带状疱疹 感染的小孩表现为水痘，而如果感染的是成人，则表现为带 状疱疹。在对问题进行深入阐述之前，我先对上述三种观点 予以否定。第一，带状疱疹是不存在终生免疫的，否则临床 上怎么会有那么多的人一而再，再而三地患上带状疱疹呢？ 第二，之前没有得过水痘

2、的人， 也就是初次感染水痘-带状疱 疹病毒的人，他的皮损表现不可能是带状疱疹，而是表现为 水痘。第三，皮损的表现究竟是水痘，还是带状疱疹，跟发 病时的年龄没有什么关系，换句话说，假如一个孩子患过一 次水痘，机体会获得对水痘的终生免疫， 他将不会再患水痘， 而如果过了一两年（这种可能性当然很小，我只是举了一个 比较极端的例子），他不幸再次被感染，则就是潜伏在他体 内的病毒被激活所致的，这时就可以表现为带状疱疹，这里 所说，没错，只是一个孩子。其实，这些问题，我读本科学 皮肤性病学时，也是一知半解的，没有完全弄明白。但是现在工作了，觉得有一些东西非得去问个究竟不可。于是，自 己坐下来，开始查询资料

3、。查最新的文献。看最新的观点。 我想，任何的学习，没有坐下来的精神怕是不行的。今天， 就是想把自己查询资料掌握的一些知识跟大家分享一下。我 想对于你们深入理解带状疱疹会有所帮助。要深入理解一个 疾病，不得不去关注的一点就是它的发病机制。那么带状疱 疹的发病机制到底是什么？我们可以下面几个角度来认识。 以下，参考文献：中国医学文摘皮肤科学2017年2月第34卷第1期里面的文章-带状疱疹发病机制的研究进展。先简 要地了解一下水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus， VZV，后面简称 VZV）的一些基本特征。 VZV有嗜神经性 和嗜皮肤性两种特性。首次感染病毒之后，主要表现

4、是水痘 和潜伏状态。潜伏状态的VZV，受到一些诱因的刺激后，发生激活，而大量地复制，进一步在一些周围感觉神经及其所 支配的单侧皮节处发生免疫反应，导致红斑、簇集性水疱以 及神经痛。带状疱疹（herpes zoster， HZ）是VZV 感染人体 之后，潜伏在神经节里面的VZV受到一些诱因激活之后的表现，它可以发生在大约 20%的健康成人和大约 50%的免疫 力低下的人群。免疫功能正常的儿童及成年人，在HZ愈合后，一般不会发生并发症，但是如果患者的细胞免疫功能弱， 则容易并发其他系统疾病，如肺炎、肝炎、脑脊髓炎、血管 病变等，尤其是带状疱疹后遗神经痛（postherpeticneuralgia，

5、PHN)给患者的身心健康和生活质量造成了严重影响。VZV感染神经元之后便开始复制，当神经元细胞停止凋亡时，便 建立起潜伏感染的状态。当宿主免疫功能低下时，VZV发生激活，而大量地复制，播散至皮肤或者其它组织器官，发 生HZ。当前的研究表明 VZV的开放式阅读框(open reading frame, OR F )所编码的一些特殊蛋白质分子、微小R NA(mi R NA )和模式识别受体等信号分子调节VZV的复制，并在VZV的潜伏与激活中发挥作用；VZV激活后的发病由 细胞免疫所主导。现在，我们从如下几个方面来深入地学习 带状疱疹的发病机制。当然，谈到机制的问题，这是永远也 不可能完全弄清楚的，

6、但是对于我们进一步认识带状疱疹这 个病是有很大意义的。一.VZV的分子生物学特征 VZV是由双链DNA、衣壳、皮层与囊膜所组成的，最内层是含DNA 基因组的核衣壳，最外层是来自宿主细胞膜并含病毒糖蛋白 的囊膜，中间为皮层，主要是由三种即刻早期蛋白(immediate early protein , IE)所组成，这三种即刻早期分别 是由0R F4, OR F62和0R F63编码的。VZV的基因组可 以分成四部分：长单一序列(UL)、短单一序列(US)、内部重 复序列(I R)和末端重复序列(T R )，包含71个OR F和启动 子相关序列。2/3的OR F和8种糖蛋白参与病毒 DNA复制、

7、剪切、包装、代谢及核衣壳组装。VZV大部分基因均参与病毒的复制，其编码的产物按即刻早期蛋白(IE)、早期蛋白和晚期蛋白顺序进行表达。病毒潜伏感染时只表达早期蛋白基 因编码的IE62和IE63，晚期蛋白基因主要编码一些衣壳和 糖蛋白，潜伏感染时而不表达。病毒糖蛋白介导病毒吸附、 进入人宿主细胞，在被感染细胞的细胞膜上表达并促进病毒 在细胞间的传播。二、VZV致病过程原发性VZV感染时，病毒先接种于上呼吸道黏膜，然后在局部淋巴结内 复制再释放入血形成首次病毒血症。当病毒运输至在肝、脾 等网状内皮系统器官时完成第二轮复制，形成了第二次病毒 血症，广泛播散至全身。感染约1416d后病毒可通过侵入毛细血

8、管内皮细胞到达表皮，之后沿着脊髓后根或三叉 神经节的神经纤维向中心移动，持久地潜伏于脊髓后根神经 节的神经元中。HZ发病通常分为三个阶段：第一阶段处于 潜伏期，潜伏的VZV在神经元中再激活和免疫监视功能损 伤；第二阶段处于临床发疹期，病毒从神经节中沿神经通路 释放到皮肤，此时宿主存在的记忆免疫应答增强，VZV感染仅仅局限于初次发病的皮节处，一旦记忆免疫应答减弱，则 发展至第三个阶段；第三个阶段处于临床播散期，病毒不仅 累及至皮肤，而且播散至中枢神经系统和其他的内脏器官。三、VZV潜伏机制所有的疱疹病毒都有潜伏能力，而且潜伏几乎是终身的，大部分疱疹病毒的潜伏是逃避免疫监视的一 种重要形式。研究发

9、现病毒潜伏感染时，VZVDNA以游离基因形式存在于细胞中，并且存在病毒基因转录体和合成蛋白。VZV O R F和 mi R NA对维持 VZV 潜伏感染起着重要 的作用。3.1 IE在VZV潜伏中的作用 VZV基因组内大多IE 在病毒复制中起着重要的作用，主要通过沉默相关基因的转 录与表达来维持潜伏。O R F61能诱导宿主体内具有促进病毒复制作用的ND-10结构分散。对VZV在神经系统中潜伏 与激活机制的研究中发现，IE4 , IE62与IE63能够在VZV潜 伏感染的神经细胞内表达并且主要分布在细胞质内，推测这 些IE可能在VZV潜伏期间由于某种原因限制入核，限制了 它们对基因的反式激活功

10、能并影响VZV自身复制。研究发现O R F66通过磷酸化阻止IE62进入细胞核发挥反式激活 作用，同时通过下调细胞表面主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex , MHC)-I 表达，参与病毒免疫逃 逸。IE4与IE63对VZV潜伏感染的建立是必不可少的。有 学者利用SCID人鼠嵌合感染模型对IE进行了研究，发现 潜伏感染时IE62和IE63表达下调，究其原因是 IE具有抗 神经元细胞凋亡的能力，使得病毒初次入侵时能存活于神经 元细胞，病毒得以在宿主细胞内大量复制。3. 2 mi R NA在VZV潜伏中的作用 mi R NA是一种由22个核苷酸构

11、成的非 编码单链R NA，通过与靶向信使R NA互补结合，导致 m R NA降解或抑制蛋白质的翻译过程。研究发现VZV mi R NA缺乏与潜伏相关同源区基因结合的靶向位点，使得潜伏相关 O R F编码m R NA不被降解，维持病毒潜伏。mi R NA有上百种，不同mi R NA发挥不同 的 调控 作 用，研究发现其 中 mi R -190b，571，1276，1303, 943 和 661 这七种 mi R NA 分子水平的变化可作为 HZ发病的潜在标志。有学者认为， HZ患者循环系统中的 mi R NA能调控多种信号通路途径诱 导病毒的复制，参与到疾病的炎症反应和神经损害中。例如 当mi

12、R NA21表达上调时，通过激活信号传导及转录激活因 子 3(signal transducer-sand activators of transcription , STAT3) 信号通路促进VZV的复制，进一步研究发现VZV编码的mi R NA能通过调控核因子-k B通路抑制IL-6和IL-10等抗 病毒细胞因子表达，逃避宿主免疫监视。四、VZV激活机制神经元细胞和角质形成细胞不仅作为VZV感染的靶细胞，同时也作为抗原提呈细胞介导免疫应答。VZV通过免疫调节机制使靶细胞表面MHC- I, MHC- H和细胞间黏附分子/(intercellular adhe-sion molecule1 ,

13、 ICAM-1) 等免疫分 子表达下调，降低T细胞活化相关信号分子表达，导致T淋巴细胞活化、增殖能力下降，使得VZV感染的靶细胞逃避 T 细胞的免疫识别，病毒被再次激活。VZV激活是发生HZ的关键，随之相继发生模式识别受体识别病毒、免疫细胞的浸 润、细胞因子的释放及 T淋巴细胞亚群的相互作用，最后导 致神经、皮肤组织的损害。4. 1模式识别受体 VZV激活后， 固有免疫系统作为保护宿主免受病原体侵害的第一道防线， 通过模式识别受体识别、结合VZV病原相关分子模式，激活下游信号转导通路，分泌细胞因子产生免疫应答。模式识 别受体包括 Toll 样受体(Toll-like receptors，TL

14、R s)、C 型凝 集素样受体、NOD样受体和视黄酸诱导基因I样受体，其 中TL R s是研究最为深入的模式识别受体，识别多种病原体来激活机体的免疫应答反应，是连接非特异性免疫和特异性 免疫的桥梁。研究发现TL R 9作为VZV细胞信号“传感器”， 识别VZV诱导I型干扰素介导非特异性免疫应答；此外TLR 9通过依赖 MYD88信号传导通路介导IFN- a释放，辅助Th1细胞发生特异性免疫应答。4. 2 CD4+T细胞与CD8+T 细胞细胞免疫功能低下是 VZV再激活发展为HZ的主要原 因。在组织学上，HZ发病主要表现为皮损和神经元周围淋 巴细胞为主的炎症细胞浸润，主要以T淋巴细胞为主。其中C

15、D4+T细胞和CD8+T细胞被认为是决定 VZV再激活、播 散最重要的细胞亚群，其细胞数量和免疫功能在HZ潜伏感染期、发疹期、病毒播散期分别起着不同作用。VZV激活后，CD4+T细胞的比例升高；当CD4+T细胞极度缺乏时，皮损 范围扩散、体内病毒载量升高及病毒血症时间延长，出现全 身泛发性皮损。CD8+T细胞介导的免疫应答在 HZ患者中起 重要的免疫防御作用，Steain等研究发现HZ患者背根神经 节周围有大量记忆CD8+T细胞浸润，因抗原提呈细胞表面 信号分子表达低下导致 CD8+T细胞失去细胞毒性的能力。 CD4+/ CD8+T细胞比例失衡使机体免疫水平处于异常状态诱导HZ的发生。研究发现

16、，VZV激活后至出现典型皮疹前， CD4+T和CD8+T细胞的比值显著下降；当开始出现皮疹时， CD4+T / CD8+T比值开始逐渐增高，直至皮损消退后比值恢 复到正常范围。此外，学者发现HZ急性期CD4+T /CD8+T 比 值与PHN的发生呈负相关。因此有学者认为，CD4+T /CD8+T比值倒置可以作为HZ患者和高危人群的免疫监视指标。4. 3 CD4辅助性T淋巴细胞亚群 CD4辅助性细胞包 括 Th1 ,Th2,Th17 和调节性 T 细胞(regulatory T cell ,Treg)。 目前HZ发生的原因之一是免疫系统的平衡被打破，Th细胞发生偏移。有学者发现HZ患者血清中Th

17、1与Th2型细胞 因子分泌水平增高，而 Zhang等抽取HZ患者疱液进行检测 得出不一样的结果，结果发现Th1型细胞因子IL-2和TNF-a 低表达，Th2型细胞因子IL-4和IL-10高表达，Th1 / Th2 比值发生偏移。以上结论说明Th1和Th2细胞在HZ患者不 同部位介导的免疫反应机制是相似的，但其介导免疫应答的 强度不同，Th1细胞介导免疫防御作用强于Th2细胞免疫引起局部皮肤和神经组织病理损伤作用。Th17是不同于Th1和Th2细胞独特的CD4+T细胞亚群。Th2细胞分泌的IL-4 , IL-10和IL-13等细胞因子能抑制 Th17细胞分化、发育。但 Agata等研究发现，HZ患者血清中Th17型细胞因子IL-17 , IL-23 , IL-21和Th2型细胞因子IL-4 和IL-12 表达水平均 增高。由此说明 HZ发病中占明显优势的 Th2对Th17的抑制作用下降，表现出 Th2型和Th17型的细胞因子高表达， 机体处于免疫耐受状态。近来Treg细胞备受大家的关注，它在自身免疫性疾病、炎症性疾病、器官移植、肿瘤和各种 感染性疾病中均起着重要的作用，同时与 Th17 一起在病毒 感染性