巨噬细胞多样性促进肿瘤发展和转移

1、Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis 巨噬细胞的多样性促进肿瘤发展和转移巨噬细胞的多样性促进肿瘤发展和转移 什么是巨噬细胞？ 骨髓单核系干细胞骨髓单核系干细胞 分化分化 不成熟的单核细胞不成熟的单核细胞 通过血液到达固定组织通过血液到达固定组织 驻留型巨噬细胞驻留型巨噬细胞（Macrophages） 在局部微环境下在局部微环境下 获得特殊表现型特征获得特殊表现型特征 分化过程分化过程 3 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织 多能干细胞多能干细胞 髓样干细胞髓样干细胞 单核母细胞单核母细胞 前单核细胞前单核细

2、胞 单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨脾与淋巴结：游走与固定巨 噬细胞噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞 通常我们认为巨噬细胞（Macrophages） 能够吞没、破坏受损伤组织，有助于启动 康复过程。在损伤位点发挥关键作用。 1、吞噬杀伤作用。吞噬杀伤多种微生物，、吞噬杀伤作用。吞噬杀伤多种微生物， 清除体内衰老损伤细胞。清除体内衰老损伤细胞。

3、2、呈递抗原，启动免疫应答。、呈递抗原，启动免疫应答。 4、抗肿瘤。杀伤肿瘤细胞。、抗肿瘤。杀伤肿瘤细胞。 3、免疫调节。分泌多种免疫因子。、免疫调节。分泌多种免疫因子。 虽然最初的假说认为，巨噬细胞参 与抗肿瘤免疫。 但是，越来越多的临床和实验数据 表明，大多数情况下，肿瘤相关巨 噬细胞（TAM） 增强肿瘤的恶性进展增强肿瘤的恶性进展。 为什么TAM有如此极端的性质？ 巨噬细胞（TAM）有显著的表现异质性 换句话说 TAM在不同的微环境下表现出不同的表现 型。 活化的M1型 巨噬细胞 选择性活化的M2 型巨噬细胞 杀伤肿瘤杀伤肿瘤促进肿瘤发展促进肿瘤发展 Th1(T辅助细胞) 产生产生：细胞

4、因子如干扰素 和肿瘤坏死因子 Th2（T辅助细胞） 产生产生：IL-4，IL-6，IL- 13等 M1型巨噬细胞型巨噬细胞M2型巨噬细胞型巨噬细胞 诱导诱导 巨噬细胞（巨噬细胞（TAM）由几个不同的但共享这两种）由几个不同的但共享这两种 类型的功能种群组成类型的功能种群组成 巨噬细胞&癌症 临床研究给出了巨噬细胞促进肿瘤发生巨噬细胞促进肿瘤发生的 强烈证明。 巨噬细胞（TAM）的密度与患者预后性差 有关。 同理，丰富的巨噬细胞转录也会导致预后 性差，存活率低。 CSF-1 粒细胞粒细胞-巨噬细胞巨噬细胞-CSF IL-3 趋化因子（如趋化因子（如CCL-2） 调节巨噬细胞分调节巨噬细胞分 化、

5、生长、趋化化、生长、趋化 因此因此 CSF-1 过分表达 CCL-2过度表达 乳腺癌、卵巢癌、宫颈 癌等预后差。 乳腺癌、大肠癌、甲状 腺癌不良预后。 导致导致 而且而且，在一些情况下，不仅在一些情况下，不仅巨噬细胞巨噬细胞表达这表达这 些些生长因子、趋化因子的受体生长因子、趋化因子的受体，肿瘤细胞肿瘤细胞也也 表达这些表达这些生长因子、趋化因子的受体。生长因子、趋化因子的受体。 这将导致恶性表型的增加！这将导致恶性表型的增加！ 虽然实验和临床数据很大程度上支持以 上结论，即巨噬细胞促进恶性肿瘤。 但是，也有实验证明某些部位，例如骨髓中，但是，也有实验证明某些部位，例如骨髓中， 巨噬细胞是抑制

6、肿瘤细胞的。巨噬细胞是抑制肿瘤细胞的。 而且，相关文献也表明巨噬细胞（而且，相关文献也表明巨噬细胞（TAM）在）在 前列腺癌、肺癌、脑肿瘤中作用尚有争议。前列腺癌、肺癌、脑肿瘤中作用尚有争议。 炎症诱导的诱变炎症诱导的诱变 肿瘤细胞肿瘤细胞 上皮细胞上皮细胞 粒细胞粒细胞 巨噬细胞巨噬细胞 细胞毒性细胞毒性 T细胞细胞 自发或遗传突变自发或遗传突变 基底膜基底膜 NO诱导血诱导血 管扩张以管扩张以 及血流量及血流量 增加增加 上皮内瘤变上皮内瘤变 巨噬细胞巨噬细胞 单核细胞被血单核细胞被血 液中趋化因子液中趋化因子 召集，如召集，如CSF- 1,CCL-2.这些这些 单核细胞在肿单核细胞在肿

7、瘤中发展成为瘤中发展成为 巨噬细胞巨噬细胞 （TAM） 早期癌症早期癌症 血管内皮血管内皮 生长因子生长因子 入侵的肿瘤入侵的肿瘤 细胞细胞 巨噬细胞巨噬细胞 （TAM）提供）提供 VEGF和其他和其他 血管生成分子，血管生成分子， 导致血管生成导致血管生成 （如图所示）（如图所示）. 而且生长因子而且生长因子 和蛋白酶促进和蛋白酶促进 肿瘤细胞从制肿瘤细胞从制 约基底膜上逃约基底膜上逃 逸。逸。 巨噬细胞抑巨噬细胞抑 制对入侵肿制对入侵肿 瘤细胞的细瘤细胞的细 胞毒性胞毒性T细细 胞的反应胞的反应 （一种免疫（一种免疫 应答反应）应答反应） 晚期癌晚期癌 症症 坏死区域（低氧）坏死区域（低氧

8、） 触发运动性触发运动性 侵袭性侵袭性 周细胞周细胞 成纤维细胞成纤维细胞 表皮生长因子表皮生长因子 T辅助细胞辅助细胞 入侵的微环境入侵的微环境 由上图可见 巨噬细胞和入侵性肿瘤细胞都表达 CXCR4（CXCL12的受体）。CXCL12触 发两者运动侵袭性。 在CSF-1诱导下巨噬细胞（TAM）产生 EGF（表皮生长因子）诱导促进肿瘤 细胞迁移侵袭相关基因表达上调，增强肿 瘤细胞定向移动能力和侵袭活动定向移动能力和侵袭活动。 癌症中巨噬细胞的启动和促进癌症中巨噬细胞的启动和促进 人们日益认识到炎症是许多癌症的根本原 因。有许多直接因果关系的实验证明。 IL-10借助 STAT3发 挥抗炎特

9、性 巨噬细胞巨噬细胞TNF、 IL-6表达丰富表达丰富 当当STAT3（一个（一个 转录因子）在髓转录因子）在髓 系细胞消融，系细胞消融，引引 起炎症起炎症，而且导，而且导 致慢性结肠炎和致慢性结肠炎和 侵入性结肠炎。侵入性结肠炎。 髓系细胞的炎症状态被工作相互对髓系细胞的炎症状态被工作相互对 立的转录因子立的转录因子NFB和和STAT3控制控制 在于癌症发生相关的炎症反映中， NFB 信号发出是炎症表现型必不可少的。 而而IB激酶激酶的消融可抑制上述活动，从的消融可抑制上述活动，从 而降低炎症反应和抑制肿瘤发展。而降低炎症反应和抑制肿瘤发展。 活化的活化的NF-B在炎症反应中促进正常细胞恶在

10、炎症反应中促进正常细胞恶 性转换性转换 总之，许多实验数据都强烈支持炎症在癌症的 发生和促进中的作用。 巨噬细胞是炎症诱导癌症的关键细巨噬细胞是炎症诱导癌症的关键细 胞。胞。 在原发肿瘤中的巨噬细胞功能 实验证明，在乳腺癌中，大量巨噬细胞巨噬细胞被 召集到良性肿瘤良性肿瘤中，促进了其恶性发展恶性发展。 在人类子宫内膜癌也有类似模式。 当肿瘤进展为恶性时，巨噬细胞的表型就会 从“炎症”式类型转变为能在发展中促进 组织形成的类似巨噬细胞 肿瘤的侵袭和迁移 肿瘤细胞迁移和入侵需要巨噬细胞，他是打开 肿瘤细胞逃脱门的钥匙。 肿瘤细胞肿瘤细胞巨噬细胞巨噬细胞 产生产生CSF-1，刺激巨噬，刺激巨噬 细胞

11、细胞, 受受CSF-1刺激，产生表皮生刺激，产生表皮生 长因子，促进肿瘤细胞迁移长因子，促进肿瘤细胞迁移 巨噬细胞对血管提供诱人的信号，导致肿 瘤细胞迁移下来的胶原纤维走向血管，肿 瘤细胞进入血管在巨噬细胞的帮助下逃脱。 巨噬细胞对肿瘤的侵袭和迁移无疑发挥了重巨噬细胞对肿瘤的侵袭和迁移无疑发挥了重 要作用。要作用。 血管生成 在大多数肿瘤血管密度血管密度从良性到恶性过度 是一个显著地增强。 巨噬细胞巨噬细胞是这个过程的主要贡献者。而且 在肿瘤进展到晚期阶段，巨噬细胞在血管 重塑中发挥重要作用。 血管为肿瘤提供养分，也是肿瘤扩血管为肿瘤提供养分，也是肿瘤扩 散的途径之一。散的途径之一。 由于肿瘤

12、快速生长，现有血管不能为之提 供足够养分，造成肿瘤内部低氧环境低氧环境。这 是血管生成的主要驱动力血管生成的主要驱动力。 巨噬细胞聚集着缺氧的肿瘤领域体，特别 是坏死组织。 巨噬细胞产生血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（VEGF）。 当其过度表达，促进大量血管生成，也加 速过渡到恶性肿瘤。 巨噬细胞不仅产生VEGF,也通过产生MMP9 （血管生成调节酶）促使周边额外部位产 生释放血管内皮生长因子，促进血管生成。 而且血管内皮生长因子（VEGF）的刺激不 仅促使血管生成，也同时侵润血管肿瘤细 胞。 巨噬细胞的迁移部位 迁移不仅需要释放细胞，而且需要通过血 管或淋巴管到达一个细胞可以溢出的地方， 然后生长发展。 但这个转移过程是非常低效的。在人类中， 每天可以有成千上万的循环细胞被肿瘤释 放，但只有少数成功转移。大多数细胞的 命运都走向了死亡。 而在迁移部位，巨噬细胞对肿瘤细胞的到 来准备目标组织。这个目标组织成为未转 移微环境。 而在肿