某年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾

1、nEGFR突变患者的治疗及耐药后的处理突变患者的治疗及耐药后的处理nALK阳性患者的治疗及耐药后的处理阳性患者的治疗及耐药后的处理n化疗进展化疗进展n非常见突变靶点的新药研发非常见突变靶点的新药研发n免疫治疗免疫治疗nEGFR突变患者的治疗及耐药后的处理突变患者的治疗及耐药后的处理nALK阳性患者的治疗及耐药后的处理阳性患者的治疗及耐药后的处理n化疗进展化疗进展n非常见突变靶点的新药研发非常见突变靶点的新药研发n免疫治疗免疫治疗n研究设计研究设计Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004. IIIB/IV期肺腺癌 肿瘤组织EGFR突变 既往未针对晚期/转移

2、性疾病的化疗或EGFR抑制剂 ECOG PS 0或1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：顺铂+力比泰，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+健择，最多6周期主要终点：PFS (独立评估)次要终点：ORR, DCR, OS, 患者自述结果, 安全性分层因素：EGFR突变类型 (Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔)RYang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112

3、423152127339394548时间 (月)时间 (月)阿法替尼 (n=236)：中位31.7个月化疗 (n=119)：中位20.7个月HR=0.59; 95%CI:0.45-0.77; P=0.0001Del19L858ROS (%)OS (%)阿法替尼 (n=183)：中位22.1个月化疗 (n=93)：中位26.9个月HR=1.25; 95%CI:0.92-1.71; P=0.1600100%80%60%40%20%0%012243648100%80%60%40%20%0%012243646P=0.04PFSOS时间 (月)时间 (月)外显子19缺失 (n=22)：1年TTP 68%

4、；中位TTP 24个月L858R突变 (n=10)：1年TTP 40%；中位TTP 10个月外显子19缺失 (n=22)：1年OS 95%；中位OS 38个月L858R突变 (n=10)：1年OS 80%；中位OS 17个月P=0.04Jackman, Clin Cancer Res 20061007550250061218243036外显子19缺失 (n=23)：1年OS 90%；中位OS 34个月L858R突变 (n=11)：1年OS 44%；中位OS 8个月P=0.01时间 (月)OS (%)Riely, Clin Cancer Res 2006Howard West 2014 ASCO

5、 DiscussionEGFR-TKI联合化疗联合化疗第三代第三代EGFR-TKI第二代第二代EGFR-TKI联合联合西妥昔单抗西妥昔单抗化疗化疗第二代第二代EGFR-TKI联合联合cMET抑制剂抑制剂第二代第二代EGFR- TKI联合联合 HDAC抑制剂抑制剂第二代第二代EGFR- TKI联合联合IFGF1R抑制剂抑制剂EGFR-TKI如何处理如何处理EGFR突变型突变型NSCLC的获得性耐药的获得性耐药Pao et al. 2010.n研究设计研究设计AZD9291是一种突变选择性不可逆是一种突变选择性不可逆EGFR抑制剂抑制剂在在EGFR-TKI敏感型和敏感型和T790M耐药突变型临床前

6、肿瘤模型中均证实有效，且对野生型耐药突变型临床前肿瘤模型中均证实有效，且对野生型EGFR几乎没有作用几乎没有作用主要终点：主要终点：EGFR-TKI难治性患者难治性患者(亚洲亚洲/西方西方)的安全性与耐受性的安全性与耐受性次要终点：定义次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效，药代动力学和初步疗效Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.T790M+T790M-1线线EGFR突变突变阳性阳性活检活检片剂片剂T790M+T790M-1线线EGFR突变突变阳性阳性活检活检T790M+T790M+T790M-T790M+队列队列120 mg队列队列240 m

7、g队列队列380 mg队列队列4160 mg队列队列5240 mg6个研究组个研究组剂量递增剂量递增未根据未根据T790M 状态预选状态预选扩大队列扩大队列根据根据本地本地检测检测T790M状态状态结果入组后中心实验室确结果入组后中心实验室确认认或仅由中心实验室检测或仅由中心实验室检测n任何剂量均未观察到剂量限制性毒性任何剂量均未观察到剂量限制性毒性n未能明确未能明确MTD，不同种族间的毒性无差异，不同种族间的毒性无差异Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.不良事件不良事件, %20mg(N=21), %40mg(N=57), %80mg(N=74)

8、, %160mg(N=60), %240mg(N=20), %总计总计(N=232), %所有级别所有级别100918895100933级级192822252524不良事件致减量不良事件致减量0202102不良事件致停药不良事件致停药524754严重不良事件严重不良事anne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基线最大变化 (%) (所有可评估患者, 剂量递增和扩大队列 N=205) 首例患者给药：2013年3月6日 数据截止时最常缓解持续9个月 ORR=53%(109/205)；不同种族的ORR无差异 DCR(CR+PR+

9、SD)=83%(171/205)40200-20-40-60-80-100CRPR无缓解20mg40mg80mg160mg240mgN (205)2057615512ORR (%)5544545867Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基线最大变化 (%) (T790M+可评估患者, 扩大队列 N=107) ORR=64% (69/107) DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD靶病灶自基线最大变化(%)

10、 (T790M-可评估患者, 扩大队列 N=50) ORR=22% (11/50) DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD160mg QD Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.时间 (周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+ (n=155)T790M- (n=55)n主要入组标准主要入组标准 EGFR活化突变的晚期或复发活化突变的晚期或复发NSCLC 既往接受抗既往接受抗EGFR治疗治疗 近期获得活检或愿意

11、在研究期间接受新的活检近期获得活检或愿意在研究期间接受新的活检 仅仅II期研究期研究 抗抗EGFR治疗期间疾病进展治疗期间疾病进展 入组研究时活检示入组研究时活检示T790M阳性阳性Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.主要终点：I期研究：安全性, PKII期研究：ORRDOR(RECIST v1.1)分期分期1(剂量递增分期剂量递增分期)分期分期2 (RP2D评估评估)TIGER研究研究 X 扩大队列扩大队列2线患者线患者既往既往1种种TKI进展后立即治疗进展后立即治疗2线患者线患者2种种TKI或化疗后进展或化疗后进展CO-1686 治疗治疗2

12、1d / 周期周期: 增加增加至至 MTD500 mg BID625 mg BID750 mg BIDSequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.在治疗剂量范围内中心确认的T790M+患者(N=40)6040200-20-40-60-80-100自基线变化 (%)100目前ORR：58%900mg BID FB/ 500mg HBr750mg BID HBr治疗进行中625mg BID HBr1000mg BID HBr* * * * * * * * *Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.I期和II期扩

13、大队列在治疗剂量范围内中心确认的T790M+患者(N=40)1.00.80.60.40.20.0060120240300360420PFS (天)PFS中位PFS未达到目前估计12个月180发生率10%的治疗相关不良事件*(N=72)*排除恶性肿瘤相关不良事件(如疾病进展)Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.1级级2级级3级级4级级恶心恶心, %191410高血糖及糖耐量减低高血糖及糖耐量减低, %1911220腹泻腹泻, %19400呕吐呕吐, %13130食欲下降食欲下降, %101010肌痛肌痛, %10100QT间期延长间期延长, %4

14、470Thomas Lynch. 2014 ASCO DiscussionRRT790M+RRT790M-PFS阿法替尼阿法替尼/西妥昔西妥昔32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO 168658%Inc.AZD 929165%22%Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion任何级别任何级别(3级级)腹泻腹泻皮疹皮疹间质性肺炎间质性肺炎/呼吸短促呼吸短促Inc BSQT间期间期延长延长厄洛替尼厄洛替尼57%80%1%NRNR阿法替尼阿法替尼/西西妥昔妥昔71%97%NRNRNRCO 168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD 9291

15、20%27%3%1%HM 6171321%24%10%0%含含EGFR 突变突变的晚期的晚期NSCLC厄洛替尼厄洛替尼根据根据RECIST的的PD根据医生根据医生判断的判断的PD*PFS 1PFS 2 *医生判断：症状医生判断：症状进进展、多展、多发发性性进进展、威展、威胁胁主要器官等。主要器官等。厄洛替尼厄洛替尼PI：K Park2014ESMO2014ESMO更新：更新：ASPIRATIONASPIRATION（IIII期研究）期研究）TKITKI进展后持续进展后持续TKITKI治疗是可行的治疗是可行的主要主要终终点：点： PFS进展后继续厄洛替尼进展后继续厄洛替尼 N = 93PFS1（

16、中位，月）（中位，月） 11.0 PFS2（中位，月）（中位，月）14.1结果结果：进展后继续厄洛替尼的患者：进展后继续厄洛替尼的患者PFS1和和PFS2相差相差3.1个月个月吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼 +培美曲赛培美曲赛/铂类铂类培美曲赛培美曲赛/铂类铂类主要主要终终点：点： PFS伴伴EGFR 突变的突变的晚期晚期NSCLCN=265根据根据RECIST的的PDPI：T ony Mok吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI; P值中位PFS (月)5.45.4HR 0.86 (0.65-1.13)P=0.273 OS不成熟14.817.2HR 1.62 (1.0

17、5-2.52)P=0.0292012年第年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本日本/亚洲亚洲2014ESMO2014ESMO更新：更新：IMPRESSIMPRESS（IIIIII期研究）期研究）TKITKI耐药后耐药后TKI+TKI+化疗并不优于单纯化疗化疗并不优于单纯化疗nEGFR突变患者的治疗及耐药后的处理突变患者的治疗及耐药后的处理nALK阳性患者的治疗及耐药后的处理阳性患者的治疗及耐药后的处理n化疗进展化疗进展n非常见突变靶点的新药研发非常见突变靶点的新药研发n免疫治疗免疫治疗Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.

18、a 采用标准ALK break-apart FISH分析法确定ALK状态b 分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚裔 vs. 非亚裔，和脑转移 (存在 vs. 不存在)c 通过IRR进行评估n主要终点主要终点PFS (RECIST 1.1独立的影像学审查独立的影像学审查IRRn次要终点次要终点ORROS安全性安全性患者自述结果患者自述结果 (EORTC QLQ-C30, LC13主要入组标准 中央FISH检测aALK阳性 局部晚期，复发或转移的非鳞状NSCLC 既往无全身治疗 ECOG PS 0-2 疾病可测量 允许治疗后稳定的脑转移N=343克唑替尼 250mg BID PO持

19、续给药 (n=172)力比泰 500mg/m2 +铂Q3w 6个周期 (n=171)Rb进展后交叉入克唑替尼组Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.数据截止日期：2013年11月30日a 通过IRR进行评估b 单侧分层log-rank检测10080604020005101520253035PFS (%)克唑替尼 (n=172)中位PFS=10.9个月化疗 (n=172)中位PFS=7.0个月HR=0.45 (95%CI:0.35-0.60)Pb0.0001时间 (月)n克唑替尼的客观缓解迅速且持久克唑替尼的客观缓解迅速且持久n68%的患者仍在随访中，两组的

20、中位的患者仍在随访中，两组的中位OS并未达到并未达到 并未观察到显著的差异并未观察到显著的差异 (HR:0.82; 95%CI:0.54-1.26; P=0.180) 并未因交叉可能造成的潜在干扰效应而对分析进行校正并未因交叉可能造成的潜在干扰效应而对分析进行校正 120/171 (70%)化疗患者在疾病进展后接受克唑替尼治疗化疗患者在疾病进展后接受克唑替尼治疗a 通过IRR；b 在交叉至克唑替尼组之前；c Pearson 2检测；d 在客观缓解患者中；e Kaplan-Meier法；f Brookmeyer-Crowley法Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8

21、002.克唑替尼克唑替尼(N=172)化疗化疗b(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77) 95%CI (精确精确)67-8137-53治疗差异，治疗差异，%(95% CIc)29(20-39) Pc0.0001中位至缓解时间，中位至缓解时间，d周周(范围范围)6.1(2.7-41.4)12.1(5.1-36.7)中位缓解持续时间，中位缓解持续时间，d,e周周49.022.9 95% CIf35.1-60.018.0-25.1n由于治疗相关由于治疗相关AE而永久终止治疗：克唑替尼组而永久终止治疗：克唑替尼组5% vs. 化疗组化疗组8%bn未报告任何与治疗相关的未报告任何与治疗相

22、关的5级级AE；1例化疗组患者在交叉至克唑替尼组后发生例化疗组患者在交叉至克唑替尼组后发生5级治疗相关肺炎事件级治疗相关肺炎事件a 并未对不同治疗持续时间进行校正；b 在交叉至克唑替尼组之前；c 集群术语Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.化疗组发生率化疗组发生率更高更高克唑替尼组克唑替尼组(n=171),%化疗组化疗组(n=169),%b任何级别任何级别级级任何级别任何级别级级恶心恶心561612食欲下降食欲下降302351乏力乏力293382中性粒细胞减少中性粒细胞减少c21113015虚弱虚弱130251贫血贫血90329n研究设计：研究设计：Ki

23、m DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.主要目的：确定主要目的：确定Ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性的抗肿瘤疗效和安全性* 9例ALK+患者存在NSCLC之外的肿瘤* 均接受克唑替尼治疗，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制剂；RD:推荐剂量在在11个国家个国家20个研究中心进行的重个研究中心进行的重要要I期期全球研究全球研究扩展分期评价750mgRDALK+肿瘤患者，N=255*ALK+NSCLC肿瘤患者， N=246未接受过ALK抑制剂治疗N=83接受过ALK抑制剂治疗*N=163* 基线可测量疾病且至少具有一个基线后评估值的患者(目

24、标病灶缓解情况未知或总缓解情况未知)Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.100806040200-20-40-60-80-100接受过ALK治疗未接受过ALK治疗N=228*最长直径总和的最大百分比变化(%)Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.0020406080100369121518概率(%)时间 (月)中位值:不可估计(95%CI 8.31,不可估计)12个月时的PFS率:61.3%中位值:8.21个月(95%CI 6.70,10.12)12个月时的PFS率:39.1%中位值:6.90个月(95%CI 5

25、.39,8.41)12个月时的PFS率:28.4%接受过ALK抑制剂治疗 (N=163)未接受过ALK抑制剂治疗 (N=83)总体 (N=246)Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.疗效指标疗效指标接受过接受过ALK抑制剂治疗抑制剂治疗未接受过未接受过ALK抑制剂治疗抑制剂治疗所有患者所有患者脑转移患者数脑转移患者数9826124ORR (95%CI) (%)50.0 (39.7-60.3)69.2 (48.2-85.7)54.0 (44.9-63.0)中位中位DOR (95%CI) (月月)6.93 (4.80-8.54)NE (5.52-NE)7.

26、00 (5.45-9.69) 6个月个月DOR (95%CI) (%)53.1 (36.5-67.1)65.9 (35.4-84.5)56.3 (41.9-68.4)中位中位PFS (95%CI) (月月)6.70 (4.86-8.38)8.31 (4.63-NE)6.90 (5.39-8.38) 6个月个月PFS (95%CI) (%)52.3 (40.9-62.5)65.6 (42.7-81.2)55.1 (45.0-64.1)nEGFR突变患者的治疗及耐药后的处理突变患者的治疗及耐药后的处理nALK阳性患者的治疗及耐药后的处理阳性患者的治疗及耐药后的处理n化疗进展化疗进展n非常见突变靶点

27、的新药研发非常见突变靶点的新药研发n免疫治疗免疫治疗Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51.2%Progression-free survival (probability)1.00.80.60.40.20.0Progression-free survival (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 2722%Gem/cisPem/cisLUX-Lung 6LUX-Lung 3Gem/cis(n=122)Pem/ci

28、s(n=115)Median PFS (months)5.66.906121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.81ALK (N=70)中位PFS 7.3个月铂类/力比泰，任何线铂类/力比泰，一线ALK (N=56)中位PFS 8.5个月非铂类/力比泰或SA 力比泰，任何线 力比泰单药，二/三线ALK (N=51)中位PFS 5.5个月ALK (N=31)中位PFS 4.4个月时间 (月)时间 (月)时间 (月)时间 (月)PFSPFSP

29、FSPFSShaw AT, et al. Ann Oncol. 2013; 24(1): 59-66.Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2013; 368(25): 2385-94. 克克唑唑替尼替尼(n=172a)力比泰力比泰(n=99a)多西他赛多西他赛(n=72a)Events, n (%) 100 (58)72 (73)54 (75)Median, mo7.74.22.6HRb (95% CI)0.59 (0.43 to 0.80)0.30 (0.21 to 0.43)P0.00040.0001PFS (%)1008060402000510152025Time

30、 (months993612310 7213 310No. at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxela: 治疗人群 克唑替尼组1例患者因未接受治疗而排除，化疗组3例患者因未接受治疗而排除; b vs. 克唑替尼研究目的：评估研究目的：评估TS表达在非鳞表达在非鳞NSCLC患者中是否是力比泰患者中是否是力比泰/顺铂相对于健择顺铂相对于健择/顺铂的预测因素顺铂的预测因素 18岁，晚期非鳞岁，晚期非鳞NSCLC，根据免疫组化评估，根据免疫组化评估TSATS阴性阴性AP*6 (n=83)GP*6 (n=76)R1:1TS阳性阳性AP*6 (n=

31、77)GP*6 (n=79)R1:1比较比较比较比较比较比较 (交互检验交互检验)主要终点：主要终点：RR(治疗组与治疗组与TS表达的交互检验表达的交互检验)次要终点：次要终点：PFS或或OS(治疗组与治疗组与TS表达的交互检验表达的交互检验)安全性安全性力比泰力比泰/顺铂：顺铂：力比泰力比泰500mg/m2+顺铂顺铂70mg/m2 d1, q3w健择健择/顺铂：顺铂：健择健择1000mg/m2+顺铂顺铂70mg/m2 d1,健择健择1000mg/m2 d8 q3wA: 分析了共315例患者至少接受1次研究药物治疗(调整ITT)Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract

32、 LBA42.P=0.0008P=1.0P=0.02P=0.34研究者评估交互检验P=0.0084独立评估交互检验P=0.0077Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.中位PFS (月)95%CIPPem/CDDP in TS(-) (n=83)6.45.0-7.90.01Gem/CDDP in TS(-) (n=76)5.54.1-6.9Pem/CDDP in TS(+) (n=77)5.94.7-7.20.57Gem/CDDP in TS(+) (n=79)5.34.4-6.2交互检验 P=0.071.00.80.60.40.20.00510152

33、0时间 (月)PFS数据界值日期为2014年6月28日Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.mOS (月)95%CIPPem/CDDP in TS(-) (n=83)未达到-0.86Gem/CDDP in TS(-) (n=76)28.326.6-30.0Pem/CDDP in TS(+) (n=77)19.010.7-27.40.36Pem/CDDP in TS(+) (n=79)14.48.6-20.2交互检验 P=0.321.00.80.60.40.20.00102030时间 (月)OSAhn MJ, et al. 2014 ESMO Abstr

34、act LBA42.多变量分析显示，多变量分析显示，TS阴性表达阴性表达(HR=0.64; 95%CI:0.45-0.90)，更年轻，更年轻(HR=0.62; 95%CI:0.44-0.88)和和EGFR突变突变(HR=0.45; 95%CI:0.28-0.71)与更长的与更长的OS显著相关显著相关中位 OS (月)95%CIP胸苷酸合成酶阴性(n=159)30.326.4-未达到0.0001胸苷酸合成酶阳性(n=156)15.211.5-21.01.00.80.60.40.20.00102030时间 (月)OSAhn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.n

35、TS到底是预后因素？还是预测因素？到底是预后因素？还是预测因素？ （但至少没看出来是力比泰的预测因素）（但至少没看出来是力比泰的预测因素）nTS表达的检测：免疫组化表达的检测：免疫组化(?)还是还是RT-PCR(?)；标准化仍是；标准化仍是问题！问题！n药物基因组学标志物仍仅限于临床研究阶段，目前无数据支药物基因组学标志物仍仅限于临床研究阶段，目前无数据支持可用于临床实践进行患者的筛选持可用于临床实践进行患者的筛选Scagliotti G. 2014 ESMO Discussant LBA40, LBA41, LBA42 nEGFR突变患者的治疗及耐药后的处理突变患者的治疗及耐药后的处理nAL

36、K阳性患者的治疗及耐药后的处理阳性患者的治疗及耐药后的处理n化疗进展化疗进展n非常见突变靶点的新药研发非常见突变靶点的新药研发n免疫治疗免疫治疗单臂、开放、单臂、开放、II期研究期研究NSCLCBRAF V600E突变突变既往接受既往接受 1线治疗线治疗N=20扩大队列扩大队列*Dabrafenib 150mg bid中期无效性分析中期无效性分析Green-Dahlberg 2阶段设计阶段设计如前如前20例中例中3例缓解则例缓解则判定为无效并中止研究判定为无效并中止研究N=20第一阶段第一阶段N=20第二阶段第二阶段 主要终点：研究者评估的主要终点：研究者评估的ORR (研究成功的定义为研究成

37、功的定义为ORR 30%) 次要终点：次要终点：PFS，缓解持续时间，缓解持续时间，OS，安全性，耐受性与人群药代动力学，安全性，耐受性与人群药代动力学*根据研究方案调整根据研究方案调整07版本，入组版本，入组6例接受一线治疗患者例接受一线治疗患者*随着研究方案调整随着研究方案调整07版本队列版本队列A扩大以更好地在总共扩大以更好地在总共78例接受例接受 二线治疗患者中评估二线治疗患者中评估ORR以提高至少能获得以提高至少能获得60例中心确认的例中心确认的BRAF V600E突变事件的概率突变事件的概率Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.n前前20例患者的初步

38、疗效数据显示对于转移性例患者的初步疗效数据显示对于转移性BRAF V600E突变型突变型NSCLC患者具有良好的临床活性患者具有良好的临床活性 ORR=40% (8/20 PR)；DCR=60%nDabrafenib的安全性特征与既往该药在黑色素瘤中的研究报告一致的安全性特征与既往该药在黑色素瘤中的研究报告一致最佳确认的疗效PRSDPD吸烟史*不吸烟*吸烟，40包年*吸烟，40包年最佳疾病评估时的最大变化率 (%)a图中排除了3例患者：1例在治疗第6天时因出现新病灶而为PD，基线后位评估靶病灶；2例在基线后疾病评估前发生严重不良事件(SAE)而中止治疗Piachard D, et al. 20

39、14 ESMO LBA38.a一线患者(n=6):PR=3; SD=3bSD定义为满足SD至少12周(预设为进行第二次基线后疾病评估的时间)最佳疗效最佳疗效二线二线+所有接受治疗人群所有接受治疗人群n (%) (N=78)PR25 (32)SD19 (24)PD23 (29)未评估未评估11 (14)RR (确认的确认的CR+PR) (95%CI) (%)32 (21.9-43.6)DCR (CR+PR+SD) (95%CI) (%)56 (44.7-67.6)Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.N=25, n (%)进展12 (48)仍在进行13 (52)缓

40、解持续时间6个月14 (56), 9例仍在治疗9个月10 (40), 8例仍在治疗12个月6 (24), 4例仍在治疗中位缓解持续时间中位缓解持续时间(DOR)：11.8个月个月(95%CI:5.4, 未达到未达到)治疗持续时间 (月)既往接受针对转移性疾病的全身抗癌治疗方案的数量Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.2线缓解者线缓解者N=25，n(%)进展进展12 (48)仍在进行仍在进行13 (52)缓解持续时间缓解持续时间23 (29)6个月个月14 (56),9例仍在治疗例仍在治疗9个月个月10 (40),8例仍在治疗例仍在治疗12个月个月6 (24),

41、4例仍在治疗例仍在治疗严重不良事件严重不良事件 (SAE)所有接受治疗的患者所有接受治疗的患者n (%) (N=64)任何任何35 (42)致命致命 (5级级)：颅内出血：颅内出血1 (1) 2例患者例患者 皮肤鳞状细胞癌皮肤鳞状细胞癌10 (12) 发热发热5 (6) 基底细胞癌基底细胞癌4 (5) 射血分数减少射血分数减少2 (2) 肺炎肺炎2 (2)Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.n主要终点：主要终点：ORRn次要终点：次要终点：CBR，缓解持续时间，缓解持续时间，PFS，OS，安全性，健康状态，安全性，健康状态n探索性终点：探索性终点：PK，相关性

42、研究，相关性研究(肿瘤组织与血浆肿瘤组织与血浆)，暴露，暴露-疗效相关性疗效相关性一线或后线一线或后线IIIB/IV期期NSCLCHER2突变突变Neratinib240mg/dNeratinib240mg/d+替西罗莫司替西罗莫司8mg/w*R如如12周时周时 2例缓解例缓解则扩大至共则扩大至共39例患者例患者第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段PD时允许交叉时允许交叉*如首个周期可耐受，则替西罗莫司剂量递增到15mg IV每周*强制性进行抗腹泻的预防性治疗，方案为高剂量洛派丁胺治疗21天Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.*3例缓解中2例得到确认；

43、*包括缓解和SD12周患者 未观察到HER2突变类型与疗效的相关性 交叉入组患者：SD且仍在治疗中1例；PD4例最佳疗效最佳疗效Neratinib (N=13)Neratinib + 替西罗莫司替西罗莫司 (N=14)部分缓解部分缓解 (%)021*疾病稳定疾病稳定 (%)5479疾病进展疾病进展 (%)460起效时间起效时间 (d)39,41,43临床获益率临床获益率 (%)*3164中位随访时间中位随访时间 (m)2.23.9Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.不

44、良事件不良事件Neratinib (N=13)Neratinib + 替西罗莫司替西罗莫司(N=14)3级级 (发生率发生率10%)呕吐呕吐021%腹泻腹泻8%14%呼吸困难呼吸困难8%14%恶心恶心014%4级不良事件级不良事件呼吸困难呼吸困难8%0血尿酸增加血尿酸增加8%0心肺骤停心肺骤停8%05级不良事件级不良事件胸腔积液胸腔积液8%0脑血管意外脑血管意外8%0呼吸衰竭呼吸衰竭08%Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.所有4-5级不良反应均认为与Neratinib无关nEGFR突变患者的治疗及耐药后的处理突变患者的治疗及耐药后的处理nALK阳

45、性患者的治疗及耐药后的处理阳性患者的治疗及耐药后的处理n化疗进展化疗进展n非常见突变靶点的新药研发非常见突变靶点的新药研发n免疫治疗免疫治疗nNSCLC扩大队列研究设计扩大队列研究设计(N=307)非随机非随机(N=33)PD-L1+ 2次治疗次治疗非随机非随机(N=40)PD-L1+ 2次治疗次治疗至少至少1次含铂次含铂随机随机(N=144)PD-L1+ 1次治疗次治疗至少至少1次含铂次含铂随机随机(N=45)PD-L1+初治初治非随机非随机(N=45)PD-L1+ 1次治疗次治疗至少至少1次含铂次含铂Pembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kg

46、q3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wR(3:2)R*(1:1:1)*前11例患者随机分入2mg/kg q3w和10mg/kg q3w组，剩余34例患者随机接受10mg/kg q2w和10mg/kg q3w组*非随机队列的45例接受2mg/kg q3w的患者分析截止日期为2014年9月11日数据截止日期：2014年3月3日主要终点：ORR (RECIST v1.1独立中心评估)次要终点：免疫相关疗效标准(irRC)研究者评估Pembrolizumab （MK-3475）治

47、疗持续直至PD，不可接受的毒性或死亡Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年9月11日额外45例接受2mg/kg q3w治疗的患者中，ORRa为20%(95%CI:10%-35%)bNORR %(95%CI)总计总计26223(18-29)治疗史治疗史262 未经治疗未经治疗4547(32-62) 曾接受过治疗曾接受过治疗21718(13-24)组织学组织学258 非鳞癌非鳞癌21223(17-29) 鳞癌鳞癌4425(13-40)吸烟史吸烟史256 目前目前/曾经曾经18227(21-34) 从不从

48、不7414(7-24)NORR %(95%CI)给药方案给药方案262 2 Q3W667(22-96) 10 Q3W14122(16-30) 10 Q2W11522(15-30)PD-L1表达表达262 阳性阳性22225(19-31) 阴性阴性4013(4-27)EGRFR突变突变4112(4-26)KRAS突变突变4132(18-48)ALK重排重排633(4-78)Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.初治初治复治复治中位中位PFS (周周)271024周周PFS (%)5126初治初治复治复治中位中位OS (月月)NR8.26个月个月OS (%)8659Ga