荷兰假说与哮喘、COPD及ACOS

1、荷兰假说与哮喘、荷兰假说与哮喘、COPD及及ACOS 北京房山区中医医院北京房山区中医医院 陈伟涛陈伟涛2015.7.30COPD与哮喘u均有慢性咳嗽、咳痰、喘息。u阻塞性通气功能障碍。u哮喘患者暴露于有害物质中，特别是吸烟。 固定性气流受限 又像哮喘又像COPD的混合性炎症改变。u 长期哮喘本身可以导致固定性气流受限。COPD与哮喘u二者可同时存在，鉴别困难。uCOPD也可出现哮喘的特征，如EC增高的混合性炎症。u中老年起病，病程长的吸烟者二者鉴别更加困难。荷兰假说p 1961年 Oril 提出 慢支、肺气肿与哮喘具有相似特点，可能是同一个疾病。p 1969年，Fletcher称为“荷兰”假

2、说。o COPDCOPD的历程的历程o 荷兰假说荷兰假说o COPDCOPD表型表型o 哮喘哮喘-COPD-COPD重叠综合征（重叠综合征（ACOSACOS）COPD的历程的历程o 1959年 Ciba Guest Symposium： Chronic Non-Specific Lung Disease, NSLDo 60年代早期： Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPDo 70年代逐渐出现两个较常用的名词： Chronic Airway Limitation, CAL Chronic Airflow Limitation, CAFLo 70年代

3、末William提出： Chronic Obstructive Airway Disease, COAD Chronic Obstructive Lung Disease, COLD COPD= COAD + COLDCOPD的历程：的历程：GOLD历程历程p19981998年美国国立心肺与血液研究所、美国国立卫生研究院和世界卫生组织联年美国国立心肺与血液研究所、美国国立卫生研究院和世界卫生组织联合发起合发起GOLDGOLD，鼓励社会关注这一重大疾病。，鼓励社会关注这一重大疾病。p20012001年年GOLDGOLD首次阐述了首次阐述了COPDCOPD的诊断、处理和预防全球策略。的诊断、处理和

4、预防全球策略。p20032003年年GOLDGOLD首次更新。首次更新。p20042004年年GOLDGOLD第二次更新。第二次更新。p20052005年年GOLDGOLD第三次更新。第三次更新。p20062006年修订版发布，年修订版发布，GOLDGOLD的首次重大修订。的首次重大修订。p20112011年年1111月，在上海举行的第月，在上海举行的第1616届亚洲和太平洋呼吸年会发布届亚洲和太平洋呼吸年会发布GOLDGOLD修订要点。修订要点。p20112011年年1212月，月，GOLDGOLD修订版全文发布。修订版全文发布。p20142014年年GOLDGOLD和和GINAGINA科学

5、委员会达成共识，修订增加第科学委员会达成共识，修订增加第7 7章：章：ACOSACOSCiba会议主要内容会议主要内容p 19591959年英国年英国ThoraxThorax杂志公布杂志公布CibaCiba会议讨论内容：会议讨论内容：肺气肿与慢性支气管炎肺气肿与慢性支气管炎p 肺气肿定义：肺泡及终末细支气管因扩张或肺肺气肿定义：肺泡及终末细支气管因扩张或肺泡壁破坏而使肺体积超过正常泡壁破坏而使肺体积超过正常p 慢性支气管炎定义：支气管慢性或复发性粘液慢性支气管炎定义：支气管慢性或复发性粘液分泌分泌p 提出提出“气流阻塞气流阻塞”肺功能术语肺功能术语p 认为：哮喘与肺气肿为气道阻塞的两个不同表认

6、为：哮喘与肺气肿为气道阻塞的两个不同表现型现型o COPDCOPD的历程的历程o 荷兰假说荷兰假说o COPDCOPD表型表型o 哮喘哮喘-COPD-COPD重叠综合征（重叠综合征（ACOSACOS）荷兰假说的提出荷兰假说的提出o 19611961年在格罗宁根举行的第一届支气管炎研讨会上，年在格罗宁根举行的第一届支气管炎研讨会上，OrieOrie和和SluiterSluiter提出：哮喘、慢支和肺气肿等不同形式提出：哮喘、慢支和肺气肿等不同形式的气道阻塞疾病不应被认为是不同疾病，而是一个疾病的气道阻塞疾病不应被认为是不同疾病，而是一个疾病的不同表现。的不同表现。o OrieOrie将其命名为慢

7、性非特异肺疾病（将其命名为慢性非特异肺疾病（CNSLDCNSLD）。依据是：）。依据是：阻塞性气道疾病发病率高，且年轻与老年患者有许多相阻塞性气道疾病发病率高，且年轻与老年患者有许多相似之处。似之处。o 19691969年年6 6月，荷兰举行的第三届国际支气管炎研讨会上，月，荷兰举行的第三届国际支气管炎研讨会上，FletcherFletcher建议将其命名为建议将其命名为“荷兰假说荷兰假说”荷兰假说的主要内容荷兰假说的主要内容o 不同类型的阻塞性肺疾病（不同类型的阻塞性肺疾病（OLD)OLD)具有相互重叠具有相互重叠的临床表现，这些临床表型可使阻塞性气道疾的临床表现，这些临床表型可使阻塞性气道

8、疾病各具特征（如症状、过敏反应和气道高反应病各具特征（如症状、过敏反应和气道高反应性）性）o 一种形式的一种形式的OLDOLD（哮喘）可发展成另一种（哮喘）可发展成另一种OLDOLD（COPD)COPD)o OLDOLD发生基于过敏（炎症）和气道高反应性的内发生基于过敏（炎症）和气道高反应性的内源性（宿主）因素。遗传起决定作用。然而，源性（宿主）因素。遗传起决定作用。然而，内源性因素须可被外源因素所诱发（如：过敏内源性因素须可被外源因素所诱发（如：过敏原、感染、吸烟、空气污染、年龄和气道形原、感染、吸烟、空气污染、年龄和气道形态），相互作用而发病。态），相互作用而发病。“荷兰假说荷兰假说”与与

9、“英国假说英国假说”p 荷兰假说荷兰假说 有过敏体质（有过敏体质（diathesis)diathesis)的吸烟者更易发生严的吸烟者更易发生严重的气流阻塞。患者的气道高反应性在吸烟或重的气流阻塞。患者的气道高反应性在吸烟或其他环境污染因素之前即存在，仅当暴露于外其他环境污染因素之前即存在，仅当暴露于外界因素时，两者相互作用而导致气道阻塞性病界因素时，两者相互作用而导致气道阻塞性病变。变。p 英国假说英国假说 由于反复支气管感染或吸烟所导致的慢性气道由于反复支气管感染或吸烟所导致的慢性气道粘膜的高分泌导致了慢性气道阻塞。粘膜的高分泌导致了慢性气道阻塞。荷兰假说p 2006年，“荷兰假说”的提出者

10、Orie逝世，但他留下的话题仍在争论。p 起码两者间有部分患者在临床表现、病理生理、炎性机制，甚至治疗诸方面有明显重叠，无法进行鉴别。这一观点于2014年被GOLD和GINA科学委员会所接受。p “荷兰假说”的三项主要内容至今尚未证实。 荷兰假说的机制荷兰假说的机制o 在全球范围内，吸烟与宿主因素的相互作用被认为在全球范围内，吸烟与宿主因素的相互作用被认为是是COPDCOPD发病的主要因素。发病的主要因素。o 尽管大部分尽管大部分COPDCOPD患者吸烟，但是只有患者吸烟，但是只有10-15%10-15%的吸烟的吸烟者发展为者发展为COPDCOPD，提示，提示COPDCOPD具有遗传倾向性。具

11、有遗传倾向性。o 同样，并非所有暴露于吸烟环境的儿童都患有哮喘。同样，并非所有暴露于吸烟环境的儿童都患有哮喘。o 提示：提示：所有气道阻塞患者（无论所有气道阻塞患者（无论COPDCOPD或哮喘）都存或哮喘）都存在气道高反应性，吸烟仅通过与遗传背景相互影响在气道高反应性，吸烟仅通过与遗传背景相互影响而其作用，只有具有遗传倾向的吸烟者才患而其作用，只有具有遗传倾向的吸烟者才患COPDCOPD。荷兰假说的机制：荷兰假说的机制：慢性非特异性肺疾慢性非特异性肺疾病（病（CNSLD）o 既然哮喘、慢支和肺气肿之间没有本质区别，既然哮喘、慢支和肺气肿之间没有本质区别，OrieOrie建议应建议应用用CNSL

12、DCNSLD命名。命名。o 在第二届支气管炎研讨会上，在第二届支气管炎研讨会上，OrieOrie及其同事强调要对每个及其同事强调要对每个患者进行准确描述，不必在疾病分类上过分下工夫。患者进行准确描述，不必在疾病分类上过分下工夫。o 以下表型用于临床特征描述：以下表型用于临床特征描述： 气道高反应性及其程度气道高反应性及其程度 过敏反应及其程度过敏反应及其程度 支气管阻塞及其程度支气管阻塞及其程度 细菌性气道炎症细菌性气道炎症 痰嗜酸性细胞痰嗜酸性细胞荷兰假说的机制：荷兰假说的机制：o “荷兰假说荷兰假说”假设：哮喘、慢支和肺气肿在有许多主要特假设：哮喘、慢支和肺气肿在有许多主要特征上相似。除气

13、道高反应性（征上相似。除气道高反应性（AHR)AHR)和特异质外，还有性别、和特异质外，还有性别、年龄等内源性因素。重要的外源性因素是过敏原、病毒感年龄等内源性因素。重要的外源性因素是过敏原、病毒感染和吸烟等污染物吸入。染和吸烟等污染物吸入。o 临床上，宿主因素并非独自表达，常与其他因素相互作用临床上，宿主因素并非独自表达，常与其他因素相互作用而产生影响。比如：特异质和而产生影响。比如：特异质和AHRAHR与年龄有关。与年龄有关。o 除年龄外，宿主因素与气道的形态有关（气道结构受过敏除年龄外，宿主因素与气道的形态有关（气道结构受过敏原、吸烟、感染和污染等影响）。宿主因素不仅影响原、吸烟、感染和

14、污染等影响）。宿主因素不仅影响CNSLDCNSLD的发作，而且还影响其进展，通过症状和肺功能可以评价的发作，而且还影响其进展，通过症状和肺功能可以评价其损害严重程度。其损害严重程度。荷兰假说的机制：荷兰假说的机制：o 年龄因素：年龄是影响个人遗传背景表达的最重要因素。年龄因素：年龄是影响个人遗传背景表达的最重要因素。o 某些有显著肺气肿的老年患者气道阻塞表现为可逆性。某些有显著肺气肿的老年患者气道阻塞表现为可逆性。o 而某些哮喘患者在年轻时便有肺功能损害。而某些哮喘患者在年轻时便有肺功能损害。荷兰假说的机制：荷兰假说的机制：o 支持荷兰假说的研究发现，特异质和支持荷兰假说的研究发现，特异质和A

15、HRAHR均存在于哮喘和均存在于哮喘和COPDCOPD，当被环境因素激活后而发病。，当被环境因素激活后而发病。o 然而，依据荷兰假说的原则，目前尚未确定哮喘和然而，依据荷兰假说的原则，目前尚未确定哮喘和COPDCOPD的的共享危险因素。共享危险因素。o 气道高反应性和吸烟可能是哮喘和气道高反应性和吸烟可能是哮喘和COPDCOPD发生发展的共同危发生发展的共同危险因素。险因素。荷兰假说的机制：荷兰假说的机制：荷兰假说的机制：荷兰假说的机制：o COPDCOPD和哮喘具有某些相同的临床特征和哮喘具有某些相同的临床特征o 而近年来，有关哮喘指南甚至强调，在某些哮喘患者具有而近年来，有关哮喘指南甚至强

16、调，在某些哮喘患者具有存在固定或不可逆性气道阻塞。存在固定或不可逆性气道阻塞。荷兰假说：相同基因荷兰假说：相同基因o 假说：假说： -AHR -AHR和吸烟是哮喘和和吸烟是哮喘和COPDCOPD的发生发展的共同危险因素。的发生发展的共同危险因素。 - -哮喘和哮喘和COPDCOPD具有共同的遗传易感因素。具有共同的遗传易感因素。o 证据：证据： - -染色体染色体1p1p和和5q5q区域可能存在与被动吸烟导致哮喘的遗传区域可能存在与被动吸烟导致哮喘的遗传易感基因易感基因 -IL-13 -IL-13位于染色体位于染色体5q5q区域，是哮喘和区域，是哮喘和COPDCOPD共同的候选基因。共同的候选

17、基因。哮喘和哮喘和COPD对激素抗炎治疗的异同对激素抗炎治疗的异同o 探讨临床表型和遗传药理学因素在抗炎治疗的重要性，有探讨临床表型和遗传药理学因素在抗炎治疗的重要性，有助于理解哮喘和助于理解哮喘和COPDCOPD的发病机理。的发病机理。o LABALABA与与ICSICS联合在哮喘与联合在哮喘与COPDCOPD均显示良好效果。或许，这表均显示良好效果。或许，这表明两个疾病具有某些像是的病理生理学特征。明两个疾病具有某些像是的病理生理学特征。o COPDCOPD的历程的历程o 荷兰假说荷兰假说o COPDCOPD表型表型o 哮喘哮喘-COPD-COPD重叠综合征（重叠综合征（ACOSACOS）

18、COPD的表型的表型o 表型的概念：指某一生物体特定的外观或组表型的概念：指某一生物体特定的外观或组成部分，主要受生物的基因型和环境影响。成部分，主要受生物的基因型和环境影响。o COPDCOPD表型定义：单一疾病或多个疾病的综合表型定义：单一疾病或多个疾病的综合特征，能够阐明特征，能够阐明COPDCOPD患者之间的差异、症状、患者之间的差异、症状、急性加重、治疗反应、疾病进展速度和死亡。急性加重、治疗反应、疾病进展速度和死亡。o 提出表型的意义：将提出表型的意义：将COPDCOPD分为不同亚组，以分为不同亚组，以利于个体化治疗，改善预后。利于个体化治疗，改善预后。COPD为什么要分表型？为什

19、么要分表型？o 由于由于COPDCOPD不是一个疾病，而是依据肺功能检不是一个疾病，而是依据肺功能检查结果的相同表现而聚集在一起的一类疾病，查结果的相同表现而聚集在一起的一类疾病，严格讲，严格讲，COPDCOPD认为是一个综合征更准确认为是一个综合征更准确。即。即便是一种疾病之间也表现不同。在这一类疾便是一种疾病之间也表现不同。在这一类疾病中或一种疾病的不同个体间存在明显差异，病中或一种疾病的不同个体间存在明显差异，但这种差别不能否认它们彼此间的共同点但这种差别不能否认它们彼此间的共同点- -气流受限。气流受限。COPD的表型的表型oCOPDCOPD最早的表型提出比最早的表型提出比COPDCO

20、PD还早。还早。o19551955年年DornhorstDornhorst将慢性支气管炎和肺将慢性支气管炎和肺气肿分为气肿分为“红喘型红喘型”（pink puffer)pink puffer)和和“紫肿型紫肿型”（blue bloater)blue bloater)。COPD的表型的表型o 临床表型临床表型o 生理表型生理表型 肺功能持久不变型肺功能持久不变型 肺功能下降缓慢型肺功能下降缓慢型 肺功能下降快速型肺功能下降快速型o 影像学表型：影像学表型：肺气肿优势型和气道病变优势型肺气肿优势型和气道病变优势型o AECOPDAECOPD频发度表型：频发度表型：急性频发性型和非急性频发型急性频发

21、性型和非急性频发型o 全身炎症表型全身炎症表型o 合并症表型合并症表型o COPDCOPD的历程的历程o 荷兰假说荷兰假说o COPDCOPD表型表型o 哮喘哮喘-COPD-COPD重叠综合征（重叠综合征（ACOSACOS）哮喘-COPD重叠综合征荷兰学说与荷兰学说与COPD的现状的现状COPD可表现可逆可表现可逆性气流阻塞性气流阻塞哮喘也可发展为无法与哮喘也可发展为无法与COPD鉴别鉴别的不可逆气流阻塞的不可逆气流阻塞哮喘哮喘-COPD重叠综合征重叠综合征ACOSo 20142014年年GOLDGOLD增加了增加了ACOSACOS一章（第七章）一章（第七章）o 但是但是2014GOLD201

22、4GOLD仅为概要，未详细描述，仅为概要，未详细描述，提出由提出由GINAGINA于于20142014年年5 5月更新时发表，月更新时发表，GOLDGOLD于于20152015年更新时再做详细阐述年更新时再做详细阐述o GINA2014GINA2014版第五章为版第五章为ACOSACOSo GOLDGOLD与与GINAGINA专家达成共识，联合制定。专家达成共识，联合制定。ACOS的临床描述的临床描述o ACOSACOS（供临床应用的一种描述）（供临床应用的一种描述） ACOS ACOS的特征是持续性气流受限，同时具的特征是持续性气流受限，同时具有与哮喘有关的特征和与慢阻肺相关的有与哮喘有关的特征和与慢阻肺相关的特征。因此，特征。因此，ACOSACOS的诊断基于识别其与的诊断基于识别其与哮喘和慢阻肺共有的特征。哮喘和慢阻肺共有的特征。哮喘、哮喘、COPD和和ACOS的鉴别