有机合成绪论

1、有有 机机 合合 成成Organic Synthesis徐 莉 p Course credit ：1.5p Class hour ：24p Components of the final score ：Average Grade (50%)+final term examination (50%)p Average Grade= Attendance and Homeworkp Tel E-mail： lindafeng_ Course overviewTeaching materials and reference books1. 有机合成有机合成, 黄培强等黄培强

2、等. 高等教育出版社高等教育出版社.2. 有机合成设计，斯图尔特有机合成设计，斯图尔特.沃伦（英）沃伦（英）,丁新腾等译丁新腾等译.3. 现代有机合成化学进展，吴毓林等，化学工业出版社现代有机合成化学进展，吴毓林等，化学工业出版社.4. Duidebook to organic synthesis, 3rd Edition, Raymond L Machkie, David M Smith, R Alab Atiken, 世界图书出版世界图书出版公司公司. Course overviewOrganic chemistryOrganic analytic chemistryPhysical or

3、ganic chemistryOrganic synthetic chemistry Chapter 1 Introductionn Physical organic chemistry: Study on the mechanism of the reaction, the exploration of reaction process.n Organic synthetic chemistry: From simple,commercialized raw material synthesis complex, natural organic compound Organic synthe

4、sis stands at the heart of the Chemistry! Chapter 1 Introductionn Organic analytic chemistry: Isolation, identification and structure determination of the natural products.长春新碱，抗肿瘤药Vincristine, anti-cancer drugs 本课程主要讲授：本课程主要讲授： 现代有机合成方法学现代有机合成方法学 有机合成规划：战术、逻辑和策略有机合成规划：战术、逻辑和策略 并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成，

5、并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成，即设计、合成具有重要理论意义的指定构象即设计、合成具有重要理论意义的指定构象（conformation），构型），构型(configuration)的目标的目标分子分子 (target molecule)；设计合成具有特殊物理，；设计合成具有特殊物理，化学，生物，生理和医药功能的有机分子。化学，生物，生理和医药功能的有机分子。 Chapter 1 Introduction一、有机合成历史回顾一、有机合成历史回顾1828年年Wohler用典型的无机物合成了尿素。开始了近代有机化学用典型的无机物合成了尿素。开始了近代有机化学发展及有机合成的历史。发展及有机

6、合成的历史。 19世纪最重要的全合成是世纪最重要的全合成是 E.Fischer完成的（）葡萄糖合成完成的（）葡萄糖合成(+)- 葡萄糖E.Fischer获获1902年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 Chapter 1 Introduction1917年，年，Robinson合成了托品酮，开创了系统有机结构理论合成、合成了托品酮，开创了系统有机结构理论合成、方法反应机制与结构鉴定等的研究并第一次开设了有机合成课程。方法反应机制与结构鉴定等的研究并第一次开设了有机合成课程。三十年代齐格勒发现了定向聚合催化剂；开始了制备与应用高分三十年代齐格勒发现了定向聚合催化剂；开始了制备与应用高分子材料的时代。

7、子材料的时代。Robinson获获1947年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 Chapter 1 Introduction20世纪世纪50年代年代NMR技术开始应用于有机化合物结构测定。技术开始应用于有机化合物结构测定。600M核磁共振仪核磁共振仪 Chapter 1 Introduction奎宁的结构奎宁的结构R. B. Woodward 获获1965年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。20世纪世纪50-70年代年代Woodword合成了利血平，胆甾醇，维生素合成了利血平，胆甾醇，维生素B12和红霉素（和红霉素（18个手性中心等）将有机合成发展到前所未有的水平。个手性中心等）将有机合成发展到前所未

8、有的水平。 Chapter 1 IntroductionWoodword “There is excitement, adventure, anchallenge, and there can be great art in organic synthesis. These alone should be enough, and organic chemistry will be sadder when none of its partitioners are responsive to these stimuli.”维生素维生素B12 20世纪世纪60年代，年代，Merrifiled发展了发

9、展了固相合成固相合成技术。技术。B. Merrifield多肽固相合成技术获得多肽固相合成技术获得1984年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖 Chapter 1 Introduction固相有机合成（固相有机合成（solid-phase organic synthesis，简称，简称SPOS），就是把），就是把反应物或催化剂键合在固相高分子载体上反应物或催化剂键合在固相高分子载体上，生，生成的成的中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应，生成的，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分离，这个化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次重

10、复，可以连接多个重复单元或不同单元，过程能够多次重复，可以连接多个重复单元或不同单元，最终将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来最终将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来（产物脱（产物脱除反应）。其基本原理如下图所示：除反应）。其基本原理如下图所示：20世纪世纪70年代，有机合成进入年代，有机合成进入Corey时代时代 。 一是系统建立了逆合成分析方法一是系统建立了逆合成分析方法; 二是在全合成中设计、发展新的合成试剂与方法二是在全合成中设计、发展新的合成试剂与方法 。 (植物生长激素赤霉酸、中草药银杏属白果苦内酯和前列腺素植物生长激素赤霉酸、中草药银杏属白果苦内酯和前列腺素等）等）Corey

11、获得获得1990年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖 Chapter 1 Introduction1989年，年，Kishi合成了海葵霉素合成了海葵霉素(C129H223N3O54，分子量分子量2680，64个手性中心，个手性中心，7个个骨架内双键），骨架内双键），被称为世纪工程。被称为世纪工程。 Chapter 1 IntroductionOOOOOHNH2OHOHOHHOOHMeOHHOHOOHHOOHOHOOHOHOHOOHOHHOOHHOOHOHMeOHOHOOHOHHOOOMeMeMeOHOHOHHOOHOOHHOOHMeOHHOOHMeOHON HOHNOHOHPalytoxinStruc

12、ture :Moore, R.E.; Bartolini, G.J. J. Am. Chem. Soc. 1981 , 103, 2491 2494. Total Synthesis :Kishi, Y. Pure Appl. Chem. 1989 , 61, 313 324.Comments :Kishi, Y. Tetrahedron 2002 , 58, 62396258.l 2020世纪世纪9090年代的有机合成有三个显著特点：年代的有机合成有三个显著特点： 一、许多具有重要药用前景的新化合物相继被发现一、许多具有重要药用前景的新化合物相继被发现 ；二、是许多结构新颖、复杂的海洋天然产

13、物被分离、鉴定，成为二、是许多结构新颖、复杂的海洋天然产物被分离、鉴定，成为有机合成的新挑战有机合成的新挑战 ；三、不对称合成成为合成研究的主流。三、不对称合成成为合成研究的主流。W. S. Knowles、R. Noyori和和B. M. Sharpless因在催化因在催化不对称合成方面的杰出成就而共享不对称合成方面的杰出成就而共享2001年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 Chapter 1 IntroductionTaxol Epothione Brevetoxin B 诺贝尔化学奖得主诺贝尔化学奖得主1902年年E.Fischer合成糖和嘌呤衍生物合成糖和嘌呤衍生物1905年年A.von

14、 Baeyer研究有机染料和芳香族化合物研究有机染料和芳香族化合物1910年年O.Wallach研究脂环族化合物研究脂环族化合物1912年年V.Grignard发现用镁做有机反应的试剂发现用镁做有机反应的试剂 P.Sabatier 研究有机化合物的催化氢化反应研究有机化合物的催化氢化反应1918年年F.Haber发明合成氨法发明合成氨法1930年年H.Fischer研究血红素和叶绿素，合成血红素研究血红素和叶绿素，合成血红素1937年年 W.Haworth 研究碳水化合物和维生素研究碳水化合物和维生素C的结构的结构 P.Karrer 研究类胡萝卜素、核黄素、维生研究类胡萝卜素、核黄素、维生 素

15、素A和和B2的结构的结构1947年年R.Robinson 研究生物碱的合成研究生物碱的合成1950年年O.Diels K.Alder 发现双烯合成反应发现双烯合成反应1963年年 K.Ziegler, K.Alder研究乙烯聚合的催化剂研究乙烯聚合的催化剂1964年年 D.C.Hodgkin测定维生素测定维生素B12等大分子结构等大分子结构1965年年 R.B.Woodward 人工合成维生素人工合成维生素B12、胆固醇、叶绿素等复杂、胆固醇、叶绿素等复杂有机物有机物 Chapter 1 Introduction1969年年 D.H.R.Barton, D.H.R.Barton 研究有机化合物

16、的三维构象研究有机化合物的三维构象1973年年 E.O.Fischer 制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合物制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合物1975年年 J.W.Cornforth,V.Prelog 有机分子及其反应的立体化学有机分子及其反应的立体化学1976年年 W.N.Lipscomb 研究硼烷和碳硼烷的结构研究硼烷和碳硼烷的结构1979年年 H.C.Brown 在有机合成中利用硼和磷的化合物在有机合成中利用硼和磷的化合物G.Wittig 发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法1981年年 福井谦一福井谦一 创立前线轨道理论创立前线轨道理论

17、R.Hoffmann 提出分子轨道对称守恒原则提出分子轨道对称守恒原则1984年年B.Merifield 研究多肽的合成研究多肽的合成1987年年 C.Pedersen, J.-M.Lehn, D.Cram 合成能模拟重要生物过程的有机化合物合成能模拟重要生物过程的有机化合物1990年年E.J.Corey 提出有机合成的逆合成分析原理提出有机合成的逆合成分析原理1991年年 R.R.Ernst 发展高分辨核磁共振波谱学方法发展高分辨核磁共振波谱学方法 Chapter 1 Introductionl2006年年 罗杰罗杰科恩伯格科恩伯格 揭示了细胞转录的过程揭示了细胞转录的过程l2007年年 格

18、哈德格哈德埃特尔因埃特尔因 “固体表面化学过程固体表面化学过程”研究研究l2008年年 Osamu Shimomura, Martin Chalfie, Roger Y. Tsien 发展了绿色荧光蛋发展了绿色荧光蛋白白 （GFP）l2009年年 万卡特拉曼万卡特拉曼-莱马克里斯南，托马斯莱马克里斯南，托马斯-施泰茨，阿达施泰茨，阿达-尤纳斯尤纳斯 核糖体结构核糖体结构和功能和功能 研究研究l2010年年 Richard F. Heck、Ei-ichi Negishi、Akira Suzuki 钯催化交叉偶联钯催化交叉偶联l2011年年 Daniel Shechtman 发现准晶体发现准晶体l

19、2012年年 Robert J. Lefkowitz）和）和Brian K. Kobilka G蛋白偶联受体研究蛋白偶联受体研究 l2013年年 Martin Karplus、Michael Levitt Arieh Warshel 复杂化学体系设计了复杂化学体系设计了多尺度模型多尺度模型l1994年年 G.A.Olah 研究碳正离子化学研究碳正离子化学l1996年年 H.W.Kroto, R.F.Curl, Jr.,R.E.Smalley 发现富勒烯发现富勒烯l2000年年 艾伦艾伦黑格黑格, 白川英树白川英树, 艾伦艾伦马克迪尔米德马克迪尔米德 导电聚合物的发现导电聚合物的发现 l2001

20、年年 W. S. Knowles, B. M. Sharpless,野依良治野依良治 不对称合成不对称合成l2005年年 Y. Chauvin, R.H. Grubbs,R.R. Schrock 烯烃复分解反应烯烃复分解反应 Chapter 1 Introduction二、合成化学的基础任务二、合成化学的基础任务 Synthesis is a combination of tools (reactions and reagents) and strategy. These two aspects are mutually interdependent. The tools available

21、dictate the strategy. Conversely, as the synthetic chemist attempts to evolve an efficient strategy, major gaps in the available tools become evident. In both, selectivity is the dominating theme. (B.M.Trost 1984)合成方法论和合成策略的发展合成方法论和合成策略的发展 Chapter 1 Introduction阿托品的药理作用：是阻断阿托品的药理作用：是阻断M-胆碱变体的抗胆碱药，临床

22、用于：胆碱变体的抗胆碱药，临床用于：抢救感染中毒性休克；抢救感染中毒性休克；治疗锑剂引起的阿治疗锑剂引起的阿斯综合症斯综合症治疗有机磷农药中毒治疗有机磷农药中毒 治疗内脏绞痛治疗内脏绞痛用于眼前（扩瞳，调节功能麻痹，治角膜炎等）用于眼前（扩瞳，调节功能麻痹，治角膜炎等）麻醉前给药（防止术后肺炎等）麻醉前给药（防止术后肺炎等）Tropone(托品酮) tropine(阿托品) 实例一实例一 Chapter 1 Introduction1. 1901年，年，RWillstaher 环庚酮合成托品酮环庚酮合成托品酮，总共，总共15步，总产率为步，总产率为0.75%2. 1917年，年，RRobins

23、on用一步合成托品酮，他切断方法如用一步合成托品酮，他切断方法如下：下：由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮，由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮，后来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高了产物的产率。后来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高了产物的产率。 Chapter 1 Introduction实例一实例一RWillstaher法法RRobinson法法机理实例二实例二我们来看（我们来看（3）：）： Chapter 1 Introduction存在三个问题：存在三个问题： Chapter 1 Introduction1. H2O2, OH-/MeOH Al(OPr-i

24、)3 Oppenaner氧化氧化2. 3. The dependence of the fatal yield(%) in multistep synthesis on the average yields and members of steps. StepsAverage Yield19990701090352.82082120.0830744.20.002340671.50.00006450610.520.0000076从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和缩短步数。缩短步数。 Chapter 1 Introduction三 新世纪的有机合成化学

25、新世纪的有机合成化学 金属参与的有机合成反应金属参与的有机合成反应 Schrock 催化剂催化剂 Grubbs 催化剂催化剂1、有机合成方法学、有机合成方法学 Chapter 1 Introduction金属参与的有机合成反应金属参与的有机合成反应98% ee20:1 trans: cis,88% Chapter 1 Introduction自由基介导的合成反应自由基介导的合成反应 Chapter 1 IntroductionAdvantages of Domino/Cascade/Tandem Reactions v Formation of several bonds in one ope

26、ration without isolating the intermediates, changing the reaction conditions, or adding further reagents.v High bond forming efficiency (BFE)v Rapid construction of molecular diversity and complexityv Minimization of waste productionv Minimization of expenditure of human labor一个反应瓶内的多步反应一个反应瓶内的多步反应

27、Chapter 1 IntroductionEt3N or AcNH4+R3R2NCNCNR1R1CHOR3R2OCNCN2MW 300 W, 2 minHH一步反应形成：一步反应形成：6个个CC键，键，2个个CH键键pDomino Reaction Chapter 1 IntroductionONH2OCH3ONPMPOHArNPMPOArH+4+5 mol% 10cToluene, rtAr = 4-ClC6H4(3c), 70% yield, endo/exo = 78/22, 83%eeAr = 4-BrC6H4(3g), 68% yield, endo/exo = 76/24, 84

28、%eeAr = 3-CH3C6H4(3k), 71% yield, endo/exo = 87/13, 85%ee3ArHp多组分反应多组分反应 Multicomponent reactionAsymmetric Aza-Diels-Alder Reaction Chapter 1 Introduction 总的来说，高选择性有机合成、发展高效合成方法、总的来说，高选择性有机合成、发展高效合成方法、绿色绿色合成合成已逐步成为战略选择。已逐步成为战略选择。 为了衡量合成的效率，为了衡量合成的效率，B.M.Trost于于1991年提出了原子经济年提出了原子经济性的概念。性的概念。 分析下列两个反应

29、的原子利用率高低：分析下列两个反应的原子利用率高低： Chapter 1 Introduction原子利用率原子利用率预期产物的相对分子质量预期产物的相对分子质量生成物质的相对生成物质的相对 原子质量总和原子质量总和100%2、有机合成反应中的选择性控制、有机合成反应中的选择性控制 选择性化学选择性化学选择性 Chemoselectivity区域选择性区域选择性 Regioselectivity立体选择性立体选择性 Stereoselectivity不对称合成不对称合成 Asymmetric synthesis Chapter 1 Introduction3、多步有机合成目标分子导向与多样性导

30、向的合成、多步有机合成目标分子导向与多样性导向的合成1) 1) 复杂复杂分子全合成与目标分子导向的合成分子全合成与目标分子导向的合成 (1) 老目标，新合成老目标，新合成 (2) 新天然产物，新合成方法新天然产物，新合成方法 (3) 合成结构独特分子合成结构独特分子COOCH3 Chapter 1 Introduction2) 组合化学与多样性导向的合成组合化学与多样性导向的合成4、有机合成与学科交叉、有机合成与学科交叉 有机材料化学有机材料化学 生命有机化学生命有机化学 绿色化学绿色化学 计算机辅助有机合成计算机辅助有机合成 Chapter 1 Introduction四、有机合成文献查阅与

31、检索四、有机合成文献查阅与检索检索文摘或合成方法用检索文摘或合成方法用scifinder，web of science，功能最强大的，功能最强大的是是scifinder。SciFinder Scholar可检索数据库包括：可检索数据库包括： CAPLUSSM（2600万条参考书目记录，每天更新万条参考书目记录，每天更新3000条以上，条以上，始自始自1907年）年）CAS REGISTRYSM（8600万条物质记录，每天更新约万条物质记录，每天更新约4000条，条，每种化学物质有唯一对应的每种化学物质有唯一对应的CAS 注册号，始自注册号，始自1957年）年） CASREACT1100万条反应记录，每周更新约万条反应记录，每周更新约700-1300条，始自条，始自1974年）年） CHEMCATS1100万条商业化学物质记录，来自万条商业化学物质记录，来自800多家供应商的多家供应商的900多种目录）多种目录） CHMLIST24万种化合物的管制品信息